竇防修

河南省商丘市第四人民醫(yī)院西藥房，河南商丘 476100

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥理與非抗感染臨床應(yīng)用

竇防修

河南省商丘市第四人民醫(yī)院西藥房，河南商丘 476100

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是當(dāng)今世界應(yīng)用最廣泛的口服抗菌藥物之一，近年來關(guān)于其在非感染性疾病中的應(yīng)用方面的報(bào)道很多，如惡性腫瘤治療、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、滲出性胸膜炎、支氣管擴(kuò)張、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胃腸動力障礙、哮喘等?，F(xiàn)從大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥理切入，對非抗感染臨床應(yīng)用進(jìn)行了較為詳細(xì)的分析和闡述。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；藥理；非抗感染應(yīng)用

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（macrolide antibiotics，MA）是常用口服的抗菌藥物，在當(dāng)今的醫(yī)學(xué)上得到了廣泛應(yīng)用。特別是近年來，針對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對于非抗感染的治療有很多相關(guān)報(bào)道，例如對冠心病、支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、滲出性胸膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胃腸動力障礙、惡性腫瘤等疾病的治療[1-3]。與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相關(guān)的非抗感染作用在醫(yī)學(xué)和藥學(xué)上都引起了重要的關(guān)注，從而進(jìn)一步拓寬了大環(huán)內(nèi)酯類的臨床應(yīng)用層面，為疑難雜癥的治療提供了新的可能與思路。

1 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的藥理概述

1.1 藥學(xué)特征

MA作為一類快速抑菌性藥物，主要機(jī)制是通過對細(xì)菌核糖體的50S亞單位發(fā)生作用，以阻斷信使核糖核酸的位移與菌體蛋白的合成。從來源與藥動學(xué)規(guī)律上劃分，MA可以分為1代、2代與3代。1代全部為天然品種藥物，大多在水中不易溶解，在胃中溶解速度緩慢，對胃酸極不穩(wěn)定，胃腸反應(yīng)較多，因而在使用時(shí)常規(guī)制成腸溶劑型。2代多為半合成品，主要是通過化學(xué)改造紅霉素大環(huán)內(nèi)酯環(huán)形成的系列衍生物，從而明顯提高生物利用度與非胃酸穩(wěn)定性，同時(shí)也將半衰期進(jìn)行有效延長，從而改善了腸道的吸收功能，實(shí)現(xiàn)毒性低不良反應(yīng)較少的目標(biāo)。但是2代MA從抗菌譜和臨床適應(yīng)證上來看，與1代基本沒有差別，同時(shí)又有較強(qiáng)誘導(dǎo)耐藥性[4-6]，因而3代MA應(yīng)運(yùn)而生，旨在從耐藥性、抗菌譜以及抗菌活性的擴(kuò)張或增強(qiáng)方面有所改善。3代MA對金黃色葡萄球菌的活性約高出10倍，同時(shí)對白喉?xiàng)U菌、耐紅霉素菌、腸球菌都有極好的活性，有效擴(kuò)展了MA藥物的抗菌譜，增強(qiáng)了抗菌活性[7-8]。

1.2 抗菌后效應(yīng)

研究表明，MA抗菌活性和藥物峰濃度呈密切相關(guān)，對劑量有明顯依賴性，而體內(nèi)藥物則不必始終控制于有效血藥濃度以上。在抗菌后效應(yīng)期中，由于細(xì)菌特征大多發(fā)生變化，在治療中便可以將給藥間隔延長，減少用量，從而減輕不良反應(yīng)和醫(yī)療費(fèi)用。

1.3 相互作用

紅霉素能使細(xì)胞色素P450酶失活，從而對茶堿、環(huán)孢素、特非那定、卡馬西平等藥物代謝產(chǎn)生干擾，使半衰期延長，濃度增加。羅紅霉素、克拉霉素對P450酶活性的影響較小，對茶堿等藥物干擾程度也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如紅霉素。阿奇霉素對P450酶沒有影響，因此上述藥物合用時(shí)不會產(chǎn)生不良的相互作用。

2 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的非抗感染作用

2.1 抗腫瘤作用

Durie于1998年應(yīng)用克拉霉素對30例骨髓瘤患者進(jìn)行治療，結(jié)果15例改善，7例病灶消退率＞75%，明顯有效；Yatsunami于1999年進(jìn)行了克拉霉素對腫瘤誘發(fā)血管的生成抑制作用研究，發(fā)現(xiàn)肺癌病灶血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長受到了顯著的抑制[9]。

2.2 循環(huán)系統(tǒng)疾病治療

循環(huán)系統(tǒng)疾病多與肺炎衣原體、幽門螺桿菌等感染相關(guān)。Gurfinkel于2000年在1項(xiàng)關(guān)于雙盲、隨機(jī)、平行、多中心的研究中，發(fā)現(xiàn)口服羅紅霉素能夠顯著改善患者心肌缺血、局部缺血與心肌梗死等癥狀；Gupta在對心血管疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，口服阿奇霉素能夠有效降低肺炎衣原體（CP）陽性患者的心絞痛、梗死、猝死發(fā)生率[10]。

2.3 促胃腸動力作用

Janssens于1995年在對新生兒的胃內(nèi)食物壅滯癥進(jìn)行治療中，發(fā)現(xiàn)紅霉素口服有顯著療效；Hasler于1995年在對老年便秘者的治療中發(fā)現(xiàn)，紅霉素有促結(jié)腸動力功效，有極好的推進(jìn)作用；Catnach于1998年在闌尾炎患者的術(shù)后康復(fù)中，應(yīng)用紅霉素滴注，顯著提高了患者恢復(fù)速度。

2.4 對呼吸系統(tǒng)的治療

自從20世紀(jì)50年代，Kaplan等學(xué)者發(fā)現(xiàn)MA的平喘作用后，F(xiàn)eldman于1996年研究發(fā)現(xiàn)，羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素對于生物活性磷脂對呼吸道上皮的損傷作用有明顯抑制效果[11]；Kho于1998年發(fā)現(xiàn)了羅紅霉素口服對于小兒支氣管擴(kuò)張的治療作用；Shoji在對支氣管哮喘研究中，發(fā)現(xiàn)口服羅紅霉素能有效改善患者臨床癥狀。

2.5 細(xì)胞保護(hù)作用

Rutman等學(xué)者通過體外實(shí)驗(yàn)證明，地紅霉素對于細(xì)菌脂多糖引發(fā)的黏膜組織破壞有明顯減輕作用，顯現(xiàn)出對細(xì)胞的良好保護(hù)作用；Fargioi于1992年報(bào)道稱，他克莫司對于肝臟保護(hù)和干細(xì)胞再生有良好的保護(hù)作用，并且對于降低血壓、三酰甘油與血膽固醇有明顯降低作用，能夠逐漸恢復(fù)減退的腎功能[12]。

2.6 其他作用

MA除上述非抗感染應(yīng)用外，在化學(xué)粘連作用、免疫抑制作用、抗纖維化作用、抑制黏液分泌作用、細(xì)胞穿透作用等方面均有良好的效果與表現(xiàn)。

3 結(jié)論

MA對于非抗感染治療的應(yīng)用廣泛，目前主要應(yīng)用在腫瘤、循環(huán)系統(tǒng)疾病治療、促胃腸動力、呼吸系統(tǒng)治療、細(xì)胞保護(hù)、化學(xué)粘連、免疫抑制、抗纖維化、抑制黏液分泌、細(xì)胞穿透等方面，此外，還應(yīng)用于許多機(jī)制方面尚不明確的疾病，例如冠心病與消化性潰瘍等。目前關(guān)于MA的藥理機(jī)制研究還很滯后，多數(shù)僅為實(shí)驗(yàn)性的探索，而對于品種、劑量、療程以及治療時(shí)機(jī)等方面，都還需要進(jìn)一步的驗(yàn)證和甄別，存在的例如正常菌叢抑制和干擾、二重感染誘發(fā)等危險(xiǎn)也不可忽視，仍需進(jìn)一步探究。

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