何泳潔(綜述)，曹碧蘭(審校)

(1．遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 皮膚科，貴州 遵義 563099;2．成都市第五人民醫(yī)院皮膚科，四川成都 611130)

皮膚疣為人乳頭瘤病毒(Human Papillomaviruses HPV)感染引起的常見皮膚病，主要包括扁平疣、尋常疣、跖疣等。常常困擾著許多兒童及青少年，據(jù)統(tǒng)計皮膚疣多發(fā)生在12到16歲青少年，且女性多于男性，發(fā)病高峰為13歲女性，14．5歲的男性［1］。主要發(fā)生在面部及手足等暴露部位，不僅引起患者疼痛，還影響美觀及社會交往，患者常主動要求治療［2］。傳統(tǒng)的治療方法主要為局部疣體的清除，包括化學(xué)剝脫劑、冷凍、激光等，近年來研究顯示免疫療法對多發(fā)性、頑固性皮膚疣具有更優(yōu)越的清除率和更低的復(fù)發(fā)率。但目前仍沒有一種較好的治療方案被證明可以治愈所有的皮膚疣，HPV疫苗的研發(fā)成為近年來研究的熱點。

1 有創(chuàng)性治療

水楊酸:水楊酸是一種角質(zhì)剝脫劑，通過緩慢的破壞病毒感染細(xì)胞起作用，而不影響角質(zhì)細(xì)胞的生成，產(chǎn)生的溫和刺激可激發(fā)免疫反應(yīng)［3］。Gibbs等［4］通過回顧性分析顯示局部應(yīng)用水楊酸是安全有效的方法，對六個隨機對照試驗分析顯示水楊酸治療皮膚疣的治愈率為75%，而對照組治愈率為48%。不良反應(yīng)為局部刺激及脫屑。另外Sterling J C等［2］指出水楊酸是治療面部扁平疣、跖疣、手部尋常疣的一線藥物。

斑蝥素:是由甲殼蟲類分泌的一種作用于上皮組織，引起表皮水皰形成的物質(zhì)。因水皰主要集中在上皮組織，使用該方法治療皮膚疣不易遺留瘢痕，在民間及傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中應(yīng)用已有很長歷史［5］。Lipke MM［6］報道顯示在尋常疣、跖疣、甲周疣的治愈率為80%;Kartal Durmazlar SP［7］報道 15 例面部扁平疣患者在16周內(nèi)全部治愈。但需更多的隨機對照實驗來證實該療法的療效。

冷凍:通過低溫誘導(dǎo)細(xì)胞溶解來破壞疣體組織。常用液氮通過棉簽、冷凍噴霧、冷凍探頭等接觸疣體處，每次30 s直至疣體周圍出現(xiàn)2～5 mm冷凍環(huán)。不良反應(yīng)為24 h內(nèi)出現(xiàn)水皰、血皰，10～14 d內(nèi)可恢復(fù)。間隔2～5周可重復(fù)治療［8］。Sjoerd C Bruggink等［9］對荷蘭480人進行問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)冷凍為治療皮膚疣的第一選擇，手部疣的治愈率為73%，跖疣為49%，其他部位為72%。該療法可作用于任何部位，治愈率較高，特別是針對單發(fā)或較局限的患者。但缺點為疼痛且常需多次治療，復(fù)發(fā)率較高。

激光及相關(guān)方法:激光術(shù)為一種重要的皮膚疣治療方法。CO2激光主要針對相對較淺的疣體，但其疼痛及愈合時間較長，易遺留瘢痕。Nd－YAG激光主要針對較深且大的疣體，Tae Young Han等［10］報道韓國369例皮膚疣患者采用Nd－YAG激光的治愈率高達96%。不良反應(yīng)為疼痛、治療后麻木、水皰等。另一研究顯示脈沖染料激光1～2次的治愈率為92%，其作用機制為阻斷疣體的血供，通過熱能破壞病毒復(fù)制，并刺激免疫反應(yīng)［11］。此類方法可應(yīng)用于兒童及孕婦。光動力療法是一種新興的技術(shù)，利用靶組織內(nèi)含有的光敏化學(xué)物質(zhì)經(jīng)光照激發(fā)產(chǎn)生的光毒作用選擇性的破壞疣病變組織的一種治療手段。5－氨基－γ－酮戊酸為最主要的光敏劑，多應(yīng)用于難治性皮膚疣，由于其作用范圍只波及表皮組織，對真皮無任何影響，因此術(shù)后無創(chuàng)口、感染及瘢痕形成，不良反應(yīng)僅為輕微灼熱感與少量滲液，一般不影響日常生活與工作［12］。但其費用及復(fù)發(fā)率較高且有較高的技術(shù)要求，僅用于難治性皮膚疣。

放射線治療:是利用放射性核素產(chǎn)生的β射線，引起病變組織生物學(xué)效應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂、衰老或死亡。馬玉波［13］等用32P敷貼和激光治療手足尋常疣，32P敷貼治療組有效率、治愈率、復(fù)發(fā)率分別是 100%、91．2%、5．9%;激光組分別是100%、55．9%、44．1%;王社教［14］等用90Sr敷貼治療225枚跖疣的治愈率達95．11%。該療法是一種簡便，安全，痛苦小，療效顯著，復(fù)發(fā)率低的治療方法。但要注意掌握合適的治療劑量及個體差異性。

微波治療:主要是通過微波治療探頭插入或緊貼疣體組織，在疣體局部產(chǎn)生一個高頻磁場，受到微波輻射的組織將微波能轉(zhuǎn)化為熱能，導(dǎo)致組織變性、凝固、壞死，從而達到徹底治愈的目的。宋學(xué)英［15］等用該方法治療跖疣，114例患者432個疣體，經(jīng)1～4次治療后第8～25天，疣體結(jié)痂、脫落。痊愈369個，顯效36個。治療后隨訪96例，其中7例復(fù)發(fā)，再次治療后痊愈。主要不良反應(yīng)為損害過深，潰瘍形成及繼發(fā)感染等。

此外皮膚疣的有創(chuàng)治療還有手術(shù)切除、硝酸銀、射頻消溶、紅外凝固等方法。

2 抗病毒藥物

西多福韋:為一種核苷類似物，具有廣譜抗DNA病毒作用，可使病毒DNA聚合酶失活，阻止DNA合成，誘導(dǎo)HPV感染的上皮細(xì)胞凋亡。1例11歲多發(fā)性尋常疣女性患兒，伴Milroy綜合癥及哮喘，經(jīng)冷凍、水楊酸、手術(shù)切除、口服甲氰咪胍、局部注射西多福韋等治療后無效或復(fù)發(fā)。應(yīng)用西多福韋靜脈輸液，6周(共輸液5次)后，疣體全部消退，并隨訪 10 月內(nèi)未見復(fù)發(fā)［16］。Hivnor C［17］等描述1例HIV陽性患者手部多發(fā)性皮膚疣予靜脈輸注西多福韋后皮疹消退。說明西多福韋對免疫缺陷的難治性皮膚疣效果較好。

此外常用的殺病毒藥物為甲醛、戊二醛、甲酸等，其不良反應(yīng)主要為接觸性皮炎和過敏反應(yīng)。

3 抗有絲分裂

博來霉素:作為一種化學(xué)制劑主要用于抗腫瘤治療，自19世紀(jì)70年代開始運用病灶內(nèi)注射博來霉素來治療皮膚疣。治療機制為其選擇性作用于鱗狀上皮細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞組織，抑制DNA和蛋白質(zhì)的合成［18］。病灶內(nèi)注射博來霉素與冷凍療法對照比較，結(jié)果博來霉素的治愈率94．9%，而對照的冷凍療法的治愈率為76.5%［19］。但有報道顯示注射后可引起雷諾綜合癥及血漿中可檢測到博來霉素，因此該方法禁用于脈管疾病患者及孕婦［20］。國內(nèi)運用平陽霉素治療甲周疣治愈率為94.44% ，且無明顯毒副作用［21］。

鬼臼樹脂溶液及鬼臼毒素:鬼臼樹脂為一種植物樹脂，可抑制細(xì)胞中期有絲分裂，而導(dǎo)致組織壞死。多用于治療肛門生殖器疣。常用濃度為10%～25%。據(jù)文獻報道治愈率為30% ～60%，復(fù)發(fā)率較高，在30% ～70%之間。且其潛在風(fēng)險大，經(jīng)皮膚大量吸收可引起系統(tǒng)毒性反應(yīng)，包括低血鉀、周圍神經(jīng)病變、免疫抑制等，因而孕婦禁用［22、23］。鬼臼毒素為含有鬼臼樹脂活性成分而不含誘變劑的混合物，常被制成0．5%溶液和0．05%凝膠，其治愈率為45%～75%，與鬼臼樹脂比較治愈率較高，潛在系統(tǒng)毒性反應(yīng)風(fēng)險低。但未證明可用于孕婦及陰道、尿道等部位，且價格偏高而未在我國廣泛應(yīng)用［23］。

4 其他

高溫:其作用機制可能是高溫的直接破壞及對滋養(yǎng)性毛細(xì)血管的損傷和刺激引起的局部及全身免疫反應(yīng)。高興華［24］等用溫?zé)嶂委焹x治療對患者皮損進行加熱，平均(40．7 ～47．5℃)，持續(xù)30 min，連續(xù)治療5 d，隨訪3月，53．8%患者痊愈。另一隨機對照試驗顯示其溫?zé)嶂委熃M有效率為53．57%，安慰劑組僅有11．54%［25］。局部溫?zé)嶂委熆梢员换颊咻^好的耐受，無瘢痕形成等不良反應(yīng)。但該方法需進一步實驗證實其療效。

防水膠帶:在工業(yè)上用于封閉管道等，而70年代有文獻報道膠帶封閉療法可用于治療尋常疣。其治療機制尚不明確，可能由于局部刺激，引起機體免疫反應(yīng)。治療方法為:以防水膠帶封閉疣體，連續(xù)6 d，間隔12 h可重復(fù)封閉治療，2～6 wk可治愈。Focht［26］等通過防水膠帶和冷凍對照的臨床試驗證實85%(22/26)的兒童可治愈，而 Wenner［27］等報道顯示成人采用該療法治愈率僅為21%(8/39)。因無明顯疼痛而特別適合兒童及青少年患者，此外對甲周疣病例也較為適合。但也需更多隨機對照實驗進一步肯定其療效。

5 免疫療法

國內(nèi)外研究證實，HPV感染與機體免疫功能有密切關(guān)系。皮膚疣的治療最初主要以非特異性的免疫調(diào)節(jié)為主，隨著人們對HPV感染疾病的不斷認(rèn)識和嘗試，越來越多的免疫療法取得了良好的效果。

干擾素(Inter feron IFN):是傳統(tǒng)的非特異性免疫調(diào)節(jié)劑，是生物細(xì)胞在感染后或在某些誘導(dǎo)劑的作用下產(chǎn)生的一類糖蛋白，分為α、β、γ干擾素，有抗病毒作用及免疫調(diào)節(jié)作用，可以局部外用、病灶內(nèi)注射、全身及聯(lián)合用藥等方式治療皮膚疣。其中局部注射最為成功，有報道顯示其治愈率為73．3%，而安慰劑組為33．3%［28］;不良反應(yīng)為流感樣綜合癥。也有報道顯示干擾素聯(lián)合局部有創(chuàng)性治療有效率高達100%且復(fù)發(fā)率明顯降低［29］。而全身用藥有不同的治愈率報道，其中IFNγ的治愈率約為15%，IFNα為18% ～71%，IFNβ為51% ～81%［30］。

咪喹莫特:是一種新型的局部免疫調(diào)節(jié)劑，能夠在用藥局部通過刺激外周免疫細(xì)胞Toll樣受體7、朗格漢斯細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子，從而產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)和間接抗病毒作用。5%咪喹莫特多用于尖銳濕疣，是美國食品和藥品管理局(FDA)推薦的兩種患者自我給藥之一(另一種是鬼臼毒素)。Hengge［31］等用5%咪喹莫特治療尋常疣，30%患者疣體完全消退，26%患者疣體減小一半。Schwab［32］報道1例面部扁平疣患者，其口服西咪替丁，外用維A酸、阿達帕林等效果均較差。應(yīng)用5%咪喹莫特3周內(nèi)疣體完全消退。說明5%咪喹莫特對非生殖器部位的皮膚疣亦有效，且在動物試驗中沒有致畸、致遺傳突變、致癌的作用，而可用于孕婦及兒童。缺點為花費較高，治療時間較長(平均9．5 周)。

病灶內(nèi)注射抗原:為一種新的免疫療法，即病灶內(nèi)注射在人群中可普遍獲得較高免疫力的流行性腮腺炎、假絲酵母菌抗原，刺激機體引起皮膚遲發(fā)過敏反應(yīng)，從而提高免疫系統(tǒng)識別和清除HPV病毒的能力。在一項病灶內(nèi)注射抗原免疫療法與冷凍的對照試驗中，首先在患者左右前臂分別注射0．1 ml流行性腮腺炎和假絲酵母菌抗原，48～72 h后觀察，如出現(xiàn)紅斑或硬結(jié)大于5 mm可判為免疫反應(yīng)陽性。115名年齡在5～72歲的患者，其中81名患者(70%)注射抗原后具有免疫反應(yīng)，將具有免疫應(yīng)答者隨機分到冷凍治療組和抗原免疫治療組。對抗原免疫治療組皮損內(nèi)注射抗原0．1～0．3 mL根據(jù)皮試情況調(diào)整劑量)，3周一次，最多注射3次。結(jié)果:冷凍治療組、流行性腮腺炎治療組和念珠菌屬病灶內(nèi)抗原注射治療組的治愈率分別為42%、49%、70%，且78%多發(fā)性皮膚疣患者在疣體注射抗原后其他遠(yuǎn)隔部位未注射抗原的疣體也隨之清除［33］。另一項研究采用該療法治療頑固性皮膚疣，抗原注射部位疣體完全清除率為47%，未注射抗原的遠(yuǎn)隔部位疣體清除率為68%［34］，最常見的不良反應(yīng)為局部瘙癢及流感樣癥狀，但一般癥狀較輕。該方法不僅安全，不留瘢痕，并且被證實復(fù)發(fā)率也較低，適用于多發(fā)性及頑固性皮膚疣。

耳穴療法:該療法通過刺激耳部穴位，循經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)機體免疫功能，促使疣體脫落。寧蘇莉［35］等用該療法治療扁平疣，總有效率為 96．67%，對照組為外用0．1%維A酸軟膏每晚外涂一次有效率為46．66%。該療法適合面部多發(fā)性扁平疣。

皮膚疣自體植入療法:是一種人工主動免疫方法，以自身疣組織作為抗原植入自身皮下，可與免疫細(xì)胞接觸，觸發(fā)特異性免疫反應(yīng)，從而清除病毒。曹碧蘭等用該療法治療扁平疣，治愈率為88．1%［36］。筆者曾報道采用自體疣植入治療92例多發(fā)性皮膚疣(包括扁平疣、尋常疣、跖疣)總治愈率為72.8%，三種皮膚疣療效間無明顯差異，且隨訪1～3年僅1例患者復(fù)發(fā)。并經(jīng)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)自體疣植入治療對年輕患者及病程短的患者效果更佳，且采用該療法大部分患者可在3月內(nèi)痊愈［37］。該療法術(shù)后不易遺留瘢痕，復(fù)發(fā)率低，是治療多發(fā)性皮膚疣的一種有效、簡單的方法。

皮膚疣治療還有很多，如維A酸類、5－氟尿嘧啶、誘導(dǎo)局部致敏藥物(二硝基氯苯、方形酸二丁醚)、免疫調(diào)節(jié)藥物烏體林斯、卡介菌多糖核酸等。此外還有很多民間療法，雖然未經(jīng)過驗證，但仍被很多患者應(yīng)用，包括楊樹葉煙、無花果樹、大蒜油及催眠暗示療法等。

綜上所述，皮膚疣的治療方法較多，但目前沒有一種能夠針對所有疣體均能簡明、快速、不復(fù)發(fā)的最佳療法，因此具體方法的選擇應(yīng)根據(jù)患者感染的特點，如發(fā)病年齡、部位、大小、數(shù)目、病程，以及醫(yī)生的經(jīng)驗、患者的經(jīng)濟能力及對美觀的要求等。另外很多報道屬于回顧性經(jīng)驗總結(jié)，缺乏嚴(yán)格的科研設(shè)計，并且沒有設(shè)立對照組或沒有選擇公認(rèn)療效較好的藥物作為對照，這樣難以說明其療效或治愈率的準(zhǔn)確性。因此還需要制定更為規(guī)范和完善的治療指南來指導(dǎo)臨床，特別是HPV疫苗的研制有望成為今后的預(yù)防和治療手段。

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