王小寧

狹義生物治療是指利用活體細(xì)胞或具有表達(dá)活性的基因進(jìn)行疾病預(yù)防、治療的技術(shù)，主要包括基因治療和體細(xì)胞治療兩大類(lèi)，均屬于大概念的生物技術(shù)藥物范疇。與抗體、細(xì)胞因子和多肽類(lèi)藥物最大的區(qū)別在于這類(lèi)藥物進(jìn)入體內(nèi)后還是“活的”，它們通過(guò)體內(nèi)表達(dá)相應(yīng)蛋白質(zhì)或誘導(dǎo)其他細(xì)胞或細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)而產(chǎn)生新的生物學(xué)效應(yīng)，從而達(dá)到治療的目的。2011 年諾貝爾獎(jiǎng)公布，其中發(fā)現(xiàn)了樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的核心免疫調(diào)節(jié)功能并發(fā)明了 DC 治療性疫苗的加拿大學(xué)者 Steinman 備受關(guān)注，因?yàn)樗米约涸O(shè)計(jì)的新型 DC 腫瘤疫苗成功誘導(dǎo)了自身抗腫瘤免疫反應(yīng)，突破了胰腺癌的生存期，使自己額外多活了近 4 年[1]。雖然在授獎(jiǎng)儀式前不久，他已抱憾去世了，但如果沒(méi)有用他自己設(shè)計(jì)的 DC 腫瘤疫苗，也許他根本就沒(méi)有機(jī)會(huì)獲得諾貝爾獎(jiǎng)這一殊榮。Steinman 的故事也透露出國(guó)際生物治療發(fā)展的現(xiàn)狀，即經(jīng)過(guò) 20 多年的發(fā)展，國(guó)際生物治療技術(shù)已經(jīng)逐步成熟，并將成為新興的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。據(jù)最近一期報(bào)告顯示，至 2015 年，僅基因治療一類(lèi)技術(shù)的全球預(yù)期收入就可以達(dá)到4.84 億美元。截止到 2011 年 6 月，全世界共批準(zhǔn)了 1714 項(xiàng)基因治療的臨床試驗(yàn)方案，其中進(jìn)入II/III 期臨床試驗(yàn)的有 300 多項(xiàng)（Clinicaltrials.gov）。而且基因治療針對(duì)的疾病譜也以腫瘤為主快速擴(kuò)大到其他各類(lèi)臨床病癥，成熟的產(chǎn)品、技術(shù)已進(jìn)入“井噴”階段[2-4]。體細(xì)胞治療技術(shù)，特別是治療性細(xì)胞疫苗技術(shù)也已進(jìn)入臨床應(yīng)用的成熟期[5-6]。截止到 2010 年 3 月，全球大約有 950 個(gè)腫瘤治療相關(guān)的免疫治療方案處于開(kāi)發(fā)中。特別是多項(xiàng)腫瘤預(yù)防性和治療性疫苗取得了重大突破，2010 年4 月 29 日，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了首個(gè)基于 DC 修飾的、治療前列腺癌的細(xì)胞疫苗 Provenge[7]。它的上市標(biāo)志著體細(xì)胞治療技術(shù)進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化階段。有點(diǎn)戲劇性的是，全球第一個(gè)上市的基因治療產(chǎn)品“今又生”是在中國(guó)批準(zhǔn)誕生的[8]；全球第一個(gè)上市的免疫隔離化細(xì)胞治療產(chǎn)品 APA-BCC 鎮(zhèn)痛微囊也是在中國(guó)批準(zhǔn)誕生的。由我國(guó)著名免疫學(xué)家曹雪濤院士主持開(kāi)展的體細(xì)胞治療性疫苗——抗原致敏的人樹(shù)突狀細(xì)胞（APDC）經(jīng)過(guò)近十年的曲折發(fā)展，已在 II 臨床驗(yàn)證中與化療序貫聯(lián)用治療晚期大腸癌取得顯著療效，即將進(jìn)入臨床 III 期實(shí)驗(yàn)。但這是我國(guó) SFDA 正式批準(zhǔn)的第一個(gè)，也是目前唯一進(jìn)入臨床驗(yàn)證的免疫細(xì)胞治療技術(shù)。這些標(biāo)志性成就一方面代表著我國(guó)生物治療技術(shù)的起步和總體水平與國(guó)際基本平齊，另一方面也凸顯我國(guó)在生物治療技術(shù)產(chǎn)業(yè)化過(guò)程中舉步維艱的狀態(tài)。到目前為止，國(guó)內(nèi)經(jīng) SFDA 批準(zhǔn)進(jìn)入臨床驗(yàn)證的基因治療和體細(xì)胞治療的項(xiàng)目仍然可以用“寥寥無(wú)幾”來(lái)形容。我國(guó)生物治療的研發(fā)起步很早，發(fā)展速度較其他生物醫(yī)藥也更快，但產(chǎn)業(yè)化的過(guò)程卻嚴(yán)重滯后。應(yīng)該說(shuō)，我國(guó)與發(fā)達(dá)國(guó)家的生物醫(yī)藥相比較，起步和水平最接近的就是生物治療領(lǐng)域，也是最有機(jī)會(huì)趕超發(fā)達(dá)國(guó)家，并形成特有優(yōu)勢(shì)和競(jìng)爭(zhēng)力的新興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。遺憾的是，由于我國(guó)在該領(lǐng)域相關(guān)技術(shù)產(chǎn)品的法規(guī)科學(xué)研究的嚴(yán)重滯后，監(jiān)管當(dāng)局與領(lǐng)域中堅(jiān)持不懈地有效溝通長(zhǎng)期缺失，致使政府對(duì)生物治療項(xiàng)目的審批監(jiān)管長(zhǎng)期處于“困惑”和呆滯狀態(tài)，導(dǎo)致我國(guó)生物治療技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的進(jìn)程與國(guó)際的距離越拉越大，僅有的一點(diǎn)優(yōu)勢(shì)很可能也會(huì)很快徹底喪失，與國(guó)際生物治療產(chǎn)業(yè)蓬勃向上發(fā)展的態(tài)勢(shì)形成了鮮明對(duì)照，是典型的“起個(gè)大早，趕個(gè)晚集”！相反，由于制度上的缺失，民間不規(guī)范的生物治療技術(shù)卻大行其道，缺乏有效的監(jiān)管，存在很多隱患和漏洞，進(jìn)口產(chǎn)品和技術(shù)侵占我國(guó)生物治療市場(chǎng)的態(tài)勢(shì)已經(jīng)拉開(kāi)。生物治療對(duì)于民眾來(lái)說(shuō)猶如“霧里看花”，只能祈盼，卻始終得不到實(shí)惠。

目前，制約我國(guó)生物治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要瓶頸問(wèn)題不只是政府監(jiān)管部門(mén)的態(tài)度問(wèn)題，而且也歸結(jié)于該領(lǐng)域自身對(duì)生物治療缺乏長(zhǎng)期有效的法規(guī)科學(xué)研究，對(duì)生物治療技術(shù)臨床應(yīng)用的規(guī)律把握不準(zhǔn)，把生物治療這類(lèi)作用機(jī)制十分復(fù)雜的治療性技術(shù)當(dāng)作一般藥品對(duì)待，從而在審批監(jiān)管的理念上和臨床應(yīng)用中都存在諸多誤區(qū)，造成政府的審批監(jiān)管職責(zé)含糊，正規(guī)研發(fā)的產(chǎn)品申報(bào)審批程序困難重重，甚乎停滯的局面。目前，領(lǐng)域中對(duì)監(jiān)管當(dāng)局的抱怨不絕于耳，很多生物治療的國(guó)家研究計(jì)劃項(xiàng)目在匯報(bào)時(shí)把課題進(jìn)程上的滯后（臨床驗(yàn)證申報(bào)階段）都“賴(lài)”到 SFDA 的“不作為”上。這種領(lǐng)域與監(jiān)管當(dāng)局的“對(duì)峙”狀態(tài)對(duì)我國(guó)生物治療技術(shù)的研究和產(chǎn)業(yè)化更是雪上加霜，進(jìn)一步拉大我們與發(fā)達(dá)國(guó)家的差距。要破解這一困境，抱怨和“對(duì)峙”肯定無(wú)濟(jì)于事，但是如何能夠化解誤區(qū)，開(kāi)辟一條正確的道路，引領(lǐng)我國(guó)生物治療產(chǎn)業(yè)健康快速地發(fā)展呢？這需要政府和領(lǐng)域間更密切的交流和探討，百家爭(zhēng)鳴，形成共識(shí)，最終制定和建立與國(guó)際接軌，符合國(guó)情的新的生物治療研究應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化的法規(guī)和技術(shù)體系。在此，我拋出一點(diǎn)兒個(gè)人膚淺的觀點(diǎn)，算是一個(gè)引子，希望同仁們能就此問(wèn)題繼續(xù)研討。

首先，生物治療與所有藥物一樣，必須遵循“安全、有效、可控”的原則，按照藥品 GLP、GCP 以及 GMP 管理模式在 SFDA 進(jìn)行申報(bào)注冊(cè)，任何試圖將其劃歸于“第三類(lèi)治療技術(shù)”等 SFDA 監(jiān)管外的企圖都是一種推諉和妥協(xié)的做法，會(huì)對(duì)我國(guó)這一產(chǎn)業(yè)造成難以修復(fù)的損害。然而，在這個(gè)前提下又必須充分考慮和理解生物治療產(chǎn)品制造和使用與傳統(tǒng)藥物，甚至與蛋白質(zhì)藥物的本質(zhì)區(qū)別。如前所述，生物治療制劑進(jìn)入體內(nèi)是活的，需要借助機(jī)體的細(xì)胞和系統(tǒng)進(jìn)一步發(fā)揮效用，與傳統(tǒng)藥物相比，這些制劑進(jìn)入機(jī)體后的生物過(guò)程非常復(fù)雜，可以說(shuō)人們對(duì)此還所知甚少。如果再將患者自身的機(jī)體背景考慮進(jìn)去，情況就更為復(fù)雜。傳統(tǒng)藥物的臨床評(píng)價(jià)期間，其劑量、使用周期都是不能變更的，所以是“直線型”的。這一點(diǎn)在生物治療技術(shù)的臨床評(píng)價(jià)中很難做到，例如，進(jìn)行腫瘤患者 NK 細(xì)胞回輸治療，由于患者之前的治療狀態(tài)不同（是否進(jìn)行過(guò)放化療或使用過(guò)白介素 2 等生物調(diào)變劑，使用的時(shí)間、劑量等），所抽取的等量血液中分離制備的細(xì)胞基數(shù)相差可以非常大，體外擴(kuò)增到預(yù)期數(shù)量的周期跨度變化也非常大。因此，其臨床評(píng)價(jià)或使用的劑量（療程）只能以細(xì)胞回輸?shù)目偭浚ㄈ?09個(gè)細(xì)胞）來(lái)校訂。因此，在法規(guī)的制定上要將生物治療，特別是取材于患者的體細(xì)胞治療技術(shù)的評(píng)價(jià)方式與傳統(tǒng)藥物的臨床評(píng)價(jià)區(qū)別開(kāi)，前者除了遵循隨機(jī)、多中心評(píng)價(jià)原則外，應(yīng)該是一種“螺旋向前的，可調(diào)整的方案性評(píng)價(jià)體系”。此外，由于種系屏障的限制，生物治療動(dòng)物評(píng)價(jià)的結(jié)果主要是為驗(yàn)證該新治療技術(shù)的原理提供依據(jù)，無(wú)法為臨床應(yīng)用提供比較準(zhǔn)確的參數(shù)。加之倫理等諸多問(wèn)題，目前生物治療臨床評(píng)價(jià)入組的患者原則上必須是現(xiàn)有放化療治療無(wú)效的患者。這樣一個(gè)受試患者群體經(jīng)常難以最大限度地顯示受試生物治療技術(shù)的治療效果和優(yōu)勢(shì)。這一點(diǎn)在腫瘤生物治療中最為突出：從免疫學(xué)的角度看，目前大多數(shù)的免疫治療技術(shù)應(yīng)該用于早期腫瘤的干預(yù)和隨后的防止復(fù)發(fā)上，對(duì)于晚期腫瘤患者，由于大多數(shù)患者體內(nèi)支撐生物治療的免疫系統(tǒng)已十分不完善，甚至崩潰，希望免疫制劑能在這種狀況下發(fā)揮很好的療效的確勉為其難。這也是限制該類(lèi)技術(shù)發(fā)展的另外一個(gè)技術(shù)與法規(guī)混合的難題。

其次，既然將生物治療納入藥品管理范疇，其生產(chǎn)制備環(huán)節(jié)也必須遵循 GMP 規(guī)范。但是與其他可批量生產(chǎn)的藥物，包括一些基因治療藥物所不同的是，很多生物治療技術(shù)直接取材于患者，然后經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室處理、修飾、擴(kuò)增、檢定后再回輸給患者。每一個(gè)患者每一批次的細(xì)胞制劑就相當(dāng)于一個(gè)批號(hào)的藥品，所以其制造、檢定的過(guò)程只能由生產(chǎn)單位控制，主管機(jī)構(gòu)進(jìn)行遠(yuǎn)程的批次檢定或抽檢都是不現(xiàn)實(shí)的。而且由于技術(shù)上的限制，生產(chǎn)單位自己對(duì)每一批制品開(kāi)展在線的全檢也幾乎是不可能的。此外，由于該類(lèi)制品是“活”的，必須在有限的時(shí)間內(nèi)用于患者，所以生產(chǎn)制備的場(chǎng)所也受到限制。因此，目前正在使用的大部分體細(xì)胞治療制品是由醫(yī)院自產(chǎn)自用的，這雖然提供了使用上的便利和效率，但絕對(duì)不是一個(gè)產(chǎn)業(yè)化的模式。因此，要推進(jìn)生物治療產(chǎn)業(yè)化，就必須盡快制定科學(xué)可行的取材于患者的生物治療制品的生產(chǎn)檢定的規(guī)范，并且探討其運(yùn)行的模式。

生物治療產(chǎn)業(yè)化還面臨著被很多人忽視了的另一大障礙或挑戰(zhàn)。這一挑戰(zhàn)體現(xiàn)在臨床醫(yī)師對(duì)生物治療技術(shù)應(yīng)用適應(yīng)證和應(yīng)用方案的正確把握上。如上所述，與其他藥物，包括抗體、細(xì)胞因子等蛋白質(zhì)藥物最大不同的是，生物治療的制劑（基因、細(xì)胞）都是“活”的，它們要通過(guò)體內(nèi)的細(xì)胞直接或相互作用后才能產(chǎn)生具有療效的生物學(xué)效應(yīng)。由于國(guó)情的諸多問(wèn)題，很多醫(yī)院和醫(yī)師會(huì)把生物治療當(dāng)作制劑類(lèi)藥物，按照病種直接給以實(shí)施，沒(méi)有考慮患者的個(gè)體化特征，基本缺乏完整的臨床綜合方案，特別是與其他治療方案的配合方案。其實(shí)，患者個(gè)體的狀態(tài)，特別是免疫狀態(tài)，以及其他配伍治療方案上的差異，對(duì)于生物治療的最后療效可以產(chǎn)生非常大的影響。臨床無(wú)個(gè)體選擇和設(shè)計(jì)的泛用，很容易將一個(gè)療效確切的生物治療技術(shù)演變?yōu)橐粋€(gè)“療效不明確”的技術(shù)。所以，即便解決了生物治療申報(bào)注冊(cè)和應(yīng)用合法性的問(wèn)題，如果在臨床應(yīng)用中不能根據(jù)患者個(gè)體的具體情況縝密設(shè)計(jì)臨床方案，一些有效的生物治療技術(shù)仍然會(huì)很快在臨床上被“做爛”。所幸的是，這類(lèi)問(wèn)題在一開(kāi)始就在國(guó)內(nèi)唯一批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的、由第二軍醫(yī)大學(xué)主持開(kāi)展的抗原致敏的人樹(shù)突狀細(xì)胞（APDC）聯(lián)合化療治療大腸癌的臨床驗(yàn)證過(guò)程中受到研究者的密切關(guān)注。他們發(fā)現(xiàn)，這一技術(shù)的臨床療效與患者腫瘤組織中侵潤(rùn)免疫細(xì)胞的種類(lèi)有密切相關(guān)性，可以作為是否采用該治療方案的依據(jù)之一，換句話說(shuō)，如果能夠在個(gè)體化指標(biāo)的指引下應(yīng)用這一技術(shù)，其療效還可以更顯著地提高。對(duì)于生物治療個(gè)體化適應(yīng)證的臨床指標(biāo)目前還十分空缺，也是全球生物治療產(chǎn)業(yè)化過(guò)程中的一個(gè)瓶頸問(wèn)題。用什么指標(biāo)和如何校訂生物治療個(gè)體化治療方案還需要開(kāi)展更多的研究。

綜上所述，要推動(dòng)我國(guó)生物治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，當(dāng)務(wù)之急就是要加大主管部門(mén)與領(lǐng)域的溝通合作，消除誤區(qū)，結(jié)合國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有法規(guī)以及生物治療自身的特點(diǎn)，重新制定我國(guó)生物治療審批注冊(cè)和監(jiān)管的法規(guī)，加快我國(guó)生物治療技術(shù)進(jìn)入臨床驗(yàn)證的速度。同時(shí)探討建立我國(guó)有利于產(chǎn)業(yè)化的生物治療制品制備和使用的體系。

建議：①生物治療技術(shù)屬于生物醫(yī)藥范疇，必須依照藥品管理的規(guī)范進(jìn)行監(jiān)管。但鑒于生物治療，特別是以患者自身組織、細(xì)胞為原材料的生物治療技術(shù)的個(gè)性化特點(diǎn)，可以參照一些國(guó)際認(rèn)證組織，如 FACT 的規(guī)范制訂體細(xì)胞治療制品生產(chǎn)、使用的規(guī)范和認(rèn)證程序。我國(guó)在該類(lèi)項(xiàng)目開(kāi)展的硬件條件達(dá)標(biāo)上不會(huì)存在障礙，重點(diǎn)是要建立可靠、可行的制品在線質(zhì)量控制和檢定的技術(shù)體系。之前，領(lǐng)域中普遍認(rèn)為這是一個(gè)難以達(dá)到的要求。但由于技術(shù)進(jìn)步，情況已發(fā)生了變化。目前一些高端的全自動(dòng)在線快速檢測(cè)細(xì)胞外源因子等重要指標(biāo)的技術(shù)已在國(guó)內(nèi)無(wú)錫博雅生物技術(shù)公司這類(lèi)起點(diǎn)較高的細(xì)胞治療公司內(nèi)常規(guī)采用，積累了很好的可借鑒的經(jīng)驗(yàn)。然而，要按照藥品生物制品生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)建立生物治療制劑的生產(chǎn)車(chē)間/實(shí)驗(yàn)室，需要很大的投入和很高的建設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，再考慮到監(jiān)管等問(wèn)題，建立獨(dú)立的“細(xì)胞治療中心”，采取企業(yè)運(yùn)作模式可能更有利于該產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。②鑒于生物治療，特別是細(xì)胞治療技術(shù)高度個(gè)體化的特性及臨床應(yīng)用的起點(diǎn)要求，要在發(fā)展生物治療技術(shù)的同時(shí)建立和完善我國(guó)生物治療臨床應(yīng)用的隊(duì)伍和臨床規(guī)范，并且開(kāi)展資質(zhì)認(rèn)證。只有通過(guò)資質(zhì)認(rèn)證的醫(yī)院科室才能夠開(kāi)展生物治療技術(shù)，以推動(dòng)這一產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展，造福于民眾。

志謝感謝第二軍醫(yī)大學(xué)萬(wàn)濤教授，四川大學(xué)魏于全教授和解放軍總醫(yī)院韓為東研究員提供相關(guān)資料，以及充滿(mǎn)睿智的建議。期間還得到“973”靶向基因治療的應(yīng)用基礎(chǔ)研究（2010CB529900）項(xiàng)目組的支持。

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