秦貽強(qiáng) 張文娟 徐 勤

1.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣西桂林 541001；2.桂林醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣西桂林 541004

糖尿病口服藥物研究進(jìn)展

秦貽強(qiáng)1張文娟2徐 勤2

1.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣西桂林 541001；2.桂林醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣西桂林 541004

糖尿病是以高血糖為主要特征的代謝性內(nèi)分泌疾病，系因胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足，或靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性減低所致。可分為胰島素依賴型和非胰島素依賴型。其中1型糖尿病為胰島素分泌絕對(duì)不足，需外源性胰島素治療，口服降糖藥無效；2型糖尿病為胰島素相對(duì)分泌不足，大多數(shù)可使用口服降血糖藥治療。本資料對(duì)目前治療糖尿病各種類型的口服藥物的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)做一概述。

糖尿病；口服藥物；作用機(jī)制；臨床應(yīng)用

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種常見病、多發(fā)病，其患病率隨人民生活水平的提高、社會(huì)老齡人口的增加而呈全球上升趨勢(shì)，據(jù)WHO預(yù)測(cè)到2025年全球糖尿病人數(shù)將達(dá)到3億。糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌疾病，由于胰島素（insulin）分泌絕對(duì)或者相對(duì)不足或靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低，引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合癥，臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)。根據(jù)發(fā)病機(jī)制的不同，可分為胰島素依賴型糖尿?。?型）和非胰島素依賴型糖尿病（2型）[1]。目前治療上有口服藥物及供注射的胰島素制劑，胰島素制劑臨床上主要用于口服藥物不能很好控制血糖的病例或重癥糖尿病患者。而口服抗糖尿病藥物具有長效、方便、無痛苦等優(yōu)點(diǎn)，受到醫(yī)生和患者的歡迎，本資料現(xiàn)對(duì)近年來各類型口服糖尿病藥物的機(jī)制研究與應(yīng)用進(jìn)展作一概述。

1 胰島素促泌劑

1.1 磺脲類藥物（sulfonylureas）[2]

磺脲類藥物分為第1代和第2代藥物，其中第一代藥物如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等因其易產(chǎn)生耐受性等原因，基本上已退出市場(chǎng)。目前臨床上主要使用第2代磺脲類藥物，其代表藥物有格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮和格列美脲等，第2代藥物的降血糖活性較第1代藥物大數(shù)10倍至上百倍。其中格列美脲適用于單藥治療及與胰島素聯(lián)合使用的唯一磺脲類藥物，有人將其列為第3代磺脲類藥物，屬長效制劑，每天1次即可，具有降糖作用迅速、持久、高效、安全、用量較小等優(yōu)點(diǎn)。格列喹酮適用于單純飲食控制不理想的2型糖尿病，尤其適用于2型糖尿病伴腎功能不全者。格列齊特和格列美脲能減小血小板粘附力，有利于預(yù)防或減輕糖尿病患者微血管并發(fā)癥。此類藥物的降糖機(jī)制主要是作用于胰島β細(xì)胞的磺脲受體，該受體能促進(jìn)ATP依賴性鉀通道關(guān)閉，抑制鉀離子內(nèi)流從而促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素。此類藥物毒性較低，其主要不良反應(yīng)是低血糖，但發(fā)生率較低，較為安全，其他不良反應(yīng)有胃腸反應(yīng)、過敏性皮炎等。

1.2 氯茴苯酸類藥物（megliginides）[3-5]

目前應(yīng)用于臨床的此類藥物包括瑞格列奈和那格列奈。其特點(diǎn)是起效快、半衰期短（僅1 h）。故此類藥物作用迅速，持續(xù)時(shí)間短、清除快，能有效的降低餐后血糖，長期應(yīng)用有保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能。主要適用于2型糖尿病患者。其作用機(jī)制是與胰島β細(xì)胞膜外依賴ATP的鉀離子通道上的36KDA蛋白特異結(jié)合，使鉀通道關(guān)閉，β細(xì)胞去極化，造成鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，促進(jìn)胰島素分泌。此類藥物常見的不良反應(yīng)為低血糖反應(yīng)，但是夜間發(fā)生較少。

1.3 二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4）抑制劑[6-7]

DPP-4抑制劑的主要藥物為磷酸西他列汀，它為首個(gè)用于治療2型糖尿病的DPP-4抑制劑。能抑制體內(nèi)二肽基肽酶Ⅳ的活性，保護(hù)腸促胰島素不被降解。它不僅能促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素，而且能增加β細(xì)胞內(nèi)胰島素的合成，可單用或聯(lián)用其他降糖藥治療成人2型糖尿病，該藥沒有什么嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2 胰島素增敏劑

2.1 雙胍類（biguanides）[8]

此類藥物主要有二甲雙胍和苯乙雙胍兩種，后者現(xiàn)已少用，原因是其乳酸中毒發(fā)生率較高。此類藥物的降糖機(jī)制是通過改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，增加組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，抑制糖原異生，促進(jìn)周圍組織分解糖，此外也抑制胰高血糖素的釋放。二甲雙胍因較少引起乳酸酸中毒，故在臨床應(yīng)用最為廣泛，其特點(diǎn)是對(duì)正常人不降低血糖，在治療的過程中同時(shí)可以有效地控制體重，所以是肥胖型2型糖尿病患者首選藥，能明顯改善糖尿病患者的糖耐量和高胰島素血癥，單藥治療不會(huì)引起低血糖，其副作用主要表現(xiàn)為消化道反應(yīng)，如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等，有心、腎功能障礙的老年患者有發(fā)生乳酸酸中毒的危險(xiǎn)。

2.2 噻唑烷二酮類（thiazolidine-diketone，TZDs）[9-11]

目前臨床上常用的噻唑烷二酮類藥物主要有羅格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（pioglitazone）兩大類。主要用于使用其他降糖藥療效不佳的2型糖尿病患者，特別是有胰島素抵抗的患者。其作用機(jī)制為：作為過氧化物酶體增殖物活化受體γ（PPARr）的高度選擇性和強(qiáng)力的激動(dòng)劑，PPARr受體被激活后，進(jìn)一步增強(qiáng)骨骼肌、脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取并降低它們對(duì)胰島素的抵抗，降低肝糖原的分解，從而達(dá)到降低血糖的作用，糾正糖及脂肪代謝異常。此類藥物的副作用主要有引起舒張壓明顯下降、體重增加、水腫，同時(shí)還有少量的肝中毒。

3 α-葡萄糖苷酶抑制劑（α-glucosidase inhibitors）[12]

臨床上應(yīng)用的α-葡萄糖苷酶抑制劑主要有阿卡波糖和伏格列波糖。此類藥物通過抑制小腸黏膜上皮細(xì)胞的α-葡萄糖苷酶（如麥芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶）而延緩碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖。其特點(diǎn)是作為2型糖尿病的第一線藥物，尤其適用于空腹血糖正常而餐后血糖明顯升高的患者，可單用，也可與磺脲類或雙胍類藥物合用，還可以與胰島素合用。常見副作用為胃腸脹氣、輕度腹瀉等胃腸道反應(yīng)，單用本藥不引起低血糖，但聯(lián)用其他藥物時(shí)少數(shù)仍可發(fā)生低血糖。

4 胰島素降解抑制劑[13-15]

胰島素降解抑制劑通過抑制胰島素降解酶活性，或者直接抑制細(xì)胞外途徑的胰島素的降解，來達(dá)到減慢胰島素降解的作用。目前研究較多的這類藥物主要是氯喹和羥基氯喹，它們能明顯改善患者的血糖、血脂以及血漿胰島素水平。

5 微量元素[16-21]

血糖與許多微量元素有密切的關(guān)系，如鋅、釩、鉻、硒等。鋅元素通過組氨酸的咪哇環(huán)與胰島素組成復(fù)合物，有類似長效胰島素的作用，又可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞中的胰島素與蛋白體鍵合和釋放。釩離子的降糖作用依賴于內(nèi)源性胰島素的存在。鉻離子可以提高2型糖尿病患者對(duì)葡萄糖的耐受力，其機(jī)制可能是鉻促進(jìn)了胰島素與其受體的硫基結(jié)合形成二硫鍵，使機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性得到提高，從而增強(qiáng)了胰島素的作用。硒可以增強(qiáng)高血糖大鼠抗氧化能力、降低脂質(zhì)過氧化，在一定程度上緩解和清除自由基。

6 中藥抗糖尿病藥物[22-26]

對(duì)于糖尿病，中醫(yī)藥理論認(rèn)為屬于消渴癥的范疇，治療上以益氣養(yǎng)陰為主，采用的是控制飲食、調(diào)節(jié)情志、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、藥物調(diào)理等綜合治療方法，以達(dá)到預(yù)防和控制糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。一些中藥活性成分和復(fù)方制劑在臨床應(yīng)用上呈現(xiàn)療效穩(wěn)定、毒性小、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，受到不少醫(yī)生和患者的歡迎。治療糖尿病及其并發(fā)癥的中藥有單味中藥和復(fù)方制劑。單位中藥具有生津止渴，恢復(fù)患者的胰島功能和受體的親和力，使血糖被充分吸收利用的作用，它們有葛根、知母、白術(shù)、地黃、枸杞、地骨皮、天花粉等。中藥復(fù)方制劑有糖脈康顆粒、參芪降糖顆粒、天麥消渴片、金芪降糖丸等。羅漢果皂苷提取物口服對(duì)四氧嘧啶糖尿病小鼠有明顯的治療作用，據(jù)研究認(rèn)為，羅漢果皂苷可以減弱胰島β細(xì)胞的損傷，改善受損傷細(xì)胞的功能，具有降血脂、恢復(fù)糖尿病小鼠肝臟抗氧化的能力。黃芪具有良好的抗自由基能力，同時(shí)具有維持胰島β細(xì)胞生理功能、抑制細(xì)胞凋亡和促增殖的生物學(xué)活性；研究認(rèn)為其所含的黃芪多糖對(duì)2型糖尿病大鼠胰島素抵抗的作用，能顯著降低高脂飲食聯(lián)合小劑量鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠血糖水平，改善大鼠的葡萄糖耐量和增加其胰島素敏感性；黃芪多糖的鉻絡(luò)合物對(duì)鏈脲佐菌素致高血糖小鼠模型的降糖作用，降糖效果較黃芪更強(qiáng)。

7 小結(jié)

目前，在糖尿病的治療方面，迄今為止還沒有發(fā)現(xiàn)能夠根治的藥物和治療手段。在治療上強(qiáng)調(diào)早期治療、長期治療和治療措施個(gè)體化的原則，其治療的目標(biāo)是使血糖達(dá)到正?；蚪咏Ｋ?，糾正代謝紊亂，防止或延緩各種并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展[27-30]。隨著人們對(duì)糖尿病研究的深入，將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多更有效、更安全的藥物進(jìn)入臨床，進(jìn)一步改善糖尿病患者的生活質(zhì)量。

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