張鶴宋勇

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)，又稱癌性胸膜炎，系惡性腫瘤的胸膜轉移或胸膜起源的惡性腫瘤所致的胸腔積液，是晚期癌癥常見并發(fā)癥，其中以肺癌(lung cancer)多見。患者一旦出現(xiàn)MPE就意味著病變已失去手術治療的可能性，且MPE增長迅速，嚴重影響患者的呼吸循環(huán)功能及生活質量，并造成患者生存期十分有限。因此對MPE進行有效的治療，對于患者生活質量的改善，生存期的延長均具有重要意義。然而現(xiàn)有的MPE治療手段有限，且療效及安全性不佳。因此尋找安全、有效的MPE治療方法是目前亟待解決的問題之一［1-3］。有證據(jù)表明分泌性磷蛋白-1(secreted phosphoprotein-1，SPP-1)在肺癌所致的MPE中起著重要的作用，因此有效阻斷SPP1參與MPE的病理過程可能成為未來MPE治療的靶點?，F(xiàn)就近年來有關SPP1在肺癌所致MPE中的作用做一綜述。

一、SPP1簡介

SPP1又稱骨橋蛋白(osteopontin，OPN)，是一種富含精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸序列(RGD結構域)的分泌性磷酸化糖蛋白，相對分子量約為325×103，該蛋白最初作為細胞外基質蛋白，是由Herring從骨基質中分離出的［4-5］。它不但在骨組織的礦化與重建、動脈硬化、抗感染、免疫調節(jié)、缺血－再灌注損傷中發(fā)揮重要作用，而且與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉移等過程緊密相關。人類SPP1基因定位于染色體4q13，由7個外顯子和6個內含子構成，人體內破骨細胞、巨噬細胞、T細胞、上皮細胞、內皮細胞以及血管平滑肌細胞等多種細胞均可分泌該蛋白［6］。越來越多的證據(jù)支持SPP1的表達同腫瘤的發(fā)生和轉移密切相關，如在胃癌、食管癌、神經(jīng)膠質瘤、乳腺癌等多種瘤組織中均可檢測到SPP1的高表達［6-9］。因此這種具有分泌特性的蛋白產(chǎn)物有望成為血清學候選標志物及藥物作用靶點。

二、SPP1在肺癌所致MPE中的作用

MPE是肺癌晚期常見的重要病理改變，在我國每年約672萬新發(fā)生的胸腔積液患者中，其中約75%為肺癌所致。雖然MPE的流行病學日臻完善，但治療手段仍有限，闡明其發(fā)病機制實為拯救該類患者唯一捷徑。資料顯示SPP1與多種腫瘤的發(fā)生、轉移緊密相關，并廣泛參與MPE的多種病理過程，其具體作用如下:

1．SPP1抑制細胞凋亡:在癌變的小鼠模型轉錄調控途徑研究中發(fā)現(xiàn)，伴有SPP1參與的表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)信號通路激活，可導致腫瘤細胞生長［10］。在對芳烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AHR)研究中亦證實SPP1的表達上調可明顯增強肺癌細胞的生長和遷移［11］。進一步研究發(fā)現(xiàn)在實驗性MPE小鼠模型中，腫瘤來源的SPP1能抑制腫瘤細胞的凋亡，進而促進腫瘤的發(fā)生;而機體自身來源的SPP1無此功能［12］。最近發(fā)現(xiàn)通過慢病毒介導的shRNA削弱SPP1可誘導人類肺癌細胞的自噬，再次印證了該蛋白可通過抑制腫瘤細胞凋亡促進腫瘤生長與進展［13］。另有研究發(fā)現(xiàn)SPP1對細胞存活的影響與NF-kB的核轉位有關［14］。

2．SPP1增加血管滲透性:Cui等［15］研究發(fā)現(xiàn)間皮細胞與內皮細胞可通過SPP1誘導血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達，進而增加胸膜腔血管滲透性，并提高MPE相關腫瘤來源的蛋白質活性。而在進一步的小鼠真皮層滲透試驗中已證實，SPP1誘導的血管滲漏不被靶向VEGF的抑制劑所阻斷，其滲漏面積較單一注射SPP1或VEGF抑制劑均增大，這說SPP1同時具有非VEGF依賴性的促血管滲透作用［12］。

3．SPP1參與腫瘤相關性炎癥:腫瘤相關性炎癥是腫瘤發(fā)生與發(fā)展過程中不可缺失的組分［16］。許多研究均證實巨噬細胞是該類型炎癥之關鍵，其具有致癌性［17-18］。SPP1可促進巨噬細胞向腫瘤累及的胸膜處遷移或抑制其凋亡，從而發(fā)生實驗性小鼠MPE中巨噬細胞聚集現(xiàn)象，同時SPP1含量與MPE中多種炎癥介質水平相關，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白介素6(interleukin-6，IL-6)、基質金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase，MMP-2)等［12］。

4．SPP1促進腫瘤胸腔內播散:細胞外基質(extracellular matrix，ECM)的侵襲為腫瘤細胞轉移創(chuàng)造了必要條件，SPP1廣泛參與了ECM的侵襲［19］。研究發(fā)現(xiàn)在體外試驗中SPP1能促進非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)細胞對ECM的侵襲，此作用可被SPP1抗體阻斷［20］。MPE研究中分別給予野生型小鼠(SPP1+/+)、SPP1基因缺陷型小鼠(SPP1-/-)胸腔內注射穩(wěn)定轉染有抗SPP1-shRNA的LLC細胞。2周后檢測發(fā)現(xiàn)，無論空白對照組或隨機試驗組，小鼠胸腔內典型腫瘤數(shù)目均較試驗組明顯增多，且接受同一試驗條件處置后野生型小鼠胸腔內腫瘤數(shù)目較基因缺陷型小鼠明顯增多［12］。該試驗表明SPP1可促進腫瘤胸膜內轉移。

綜上所述，SPP1無論何種來源(自身來源或腫瘤來源)均可促進MPE發(fā)生、發(fā)展。結合希臘研究者在實驗性肺腺癌MPE小鼠模型中的研究發(fā)現(xiàn)，我們將SPP1在MPE形成中的作用總結如下［12］:①腫瘤來源和機體自身來源的SPP1以協(xié)同作用方式促進胸腔積液量增加及胸腔內腫瘤播散;②SPP1具有直接、非VEGF依賴性血管高滲透性作用;③機體自身來源的SPP1可促進巨噬細胞遷移至腫瘤累及胸膜處，并促進腫瘤血管形成;腫瘤來源的SPP1在體內試驗中可減少腫瘤細胞凋亡;④兩種不同來源的SPP1對MPE中TNF、MMP-2、IL-6等炎癥介質影響各異;⑤SPP1可激活肺腺癌細胞中NF-kB信號通路?？傊?，SPP1廣泛參與MPE中多種病理過程，為肺癌所致MPE的重要因素。有效阻斷SPP1參與的病理過程可能成為未來治療MPE的關鍵。輝瑞公司最近的臨床前期研究已證實，SPP1的單克隆抗體-AOM1作為單一藥物或聯(lián)合卡鉑均能顯著抑制荷瘤小鼠肺部腫瘤的生長，這進一步支持了SPP1在腫瘤的轉移和發(fā)展中的關鍵作用［21］。相信在不久的將來，隨著對SPP1的深入研究，MPE的治療手段將得到極大改善。

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