高文斌 韓傳軍 張曉晨劉思思 韓佩妍

厄洛替尼(erlotinib)是一種高效、高特異性、可逆的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal grouth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR TKI)，對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌與非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者具有較好的療效，與順鉑聯(lián)合使用具有疊加作用［1-2］。厄洛替尼相關(guān)性皮疹是本藥常見的不良反應(yīng)，直接干擾了患者的正常治療，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量甚至可導(dǎo)致治療中斷［3-5］。本研究在復(fù)習(xí)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，總結(jié)、評(píng)估治療肺癌患者厄洛替尼相關(guān)皮疹反應(yīng)的方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

收集2008年2月至2010年12月于我科住院治療的肺腺癌患者20例，男12例，女8例，年齡49～78歲，中位年齡61歲。全部患者均經(jīng)組織病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為肺腺癌。臨床分期:Ⅲa期4例，Ⅲb8例，Ⅳ期8例。全部患者治療前均采用過至少一個(gè)以上的化療方案進(jìn)行2～10個(gè)周期的化療。采用過局部放射治療的患者6例。

二、治療方法

全部患者口服厄洛替尼150 mg/d，觀察患者口服用藥后出現(xiàn)皮疹等相關(guān)性不良反應(yīng)的時(shí)間和程度。制定嚴(yán)格的觀察、監(jiān)護(hù)制度，并對(duì)患者皮疹進(jìn)行有針對(duì)性的指導(dǎo)對(duì)癥治療與護(hù)理。對(duì)于發(fā)生3級(jí)以上皮疹反應(yīng)的患者進(jìn)行抗癌藥物劑量調(diào)節(jié)。

三、厄洛替尼相關(guān)性皮疹分級(jí)及表現(xiàn)

根據(jù)國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將皮疹分為4個(gè)級(jí)別，3個(gè)程度。分級(jí)和分度之間的關(guān)系:輕度:1級(jí);中度:2級(jí);重度:3級(jí)和4級(jí)。其中，1級(jí)主要表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)斑點(diǎn)、丘疹樣病損或者紅斑，但患者無主觀癥狀;2級(jí)為斑點(diǎn)、丘疹樣病損或者紅斑，患者伴有瘙癢或者其他相關(guān)癥狀;2A級(jí)具有癥狀，但是可以耐受;2B級(jí)有癥狀，并影響日常生活，可能會(huì)需要醫(yī)生的干預(yù)或者治療;3級(jí)為嚴(yán)重的、廣泛性的紅皮病，斑點(diǎn)、丘疹以及水泡樣皮損;4級(jí)為廣泛性脫屑、潰瘍狀或者大皰樣皮炎。

結(jié) 果

一、厄洛替尼相關(guān)性皮疹發(fā)生情況

20例患者中，皮疹出現(xiàn)時(shí)間為給藥后的第7～14天，中位時(shí)間為第8天，用藥15 d內(nèi)在皮脂溢出部位出現(xiàn)特征表現(xiàn)，在3～4周可以達(dá)到高峰。皮疹分級(jí)程度:1級(jí):4例;2A級(jí):12例;2B級(jí)4例;無3～4級(jí)反應(yīng)發(fā)生。

二、厄洛替尼相關(guān)性皮疹的治療情況

20例患者中皮疹1級(jí)和2A級(jí)共計(jì)16例患者，僅單純進(jìn)行觀察，加強(qiáng)皮疹護(hù)理，未給予特殊藥物治療;2B級(jí)4例患者均給予1%氫化可的松軟膏外涂5～14 d，癥狀明顯緩解，同時(shí)加用紅霉素軟膏患者有2例，未給予四環(huán)素口服;本組患者中無抗癌藥物減量、停藥情況。

討 論

一、厄洛替尼引發(fā)的皮疹以及其它不良反應(yīng)

厄洛替尼相關(guān)性皮疹又稱為EGFR TKI相關(guān)性皮疹或者厄洛替尼原發(fā)性皮疹。其皮疹主要表現(xiàn)為痤瘡樣的濾泡疹、小膿皰或者丘疹，常伴有瘙癢、皮膚干燥以及紅斑。小膿皰或者丘疹，主要發(fā)生于具有皮脂腺分布的顏面部、頭部以及軀干上部的皮膚。厄洛替尼所致患者的不良反應(yīng)以及藥物特有相關(guān)性不良反應(yīng)，包括皮疹(67% ～88%)、腹瀉(35% ～56%)、皮膚干燥(29% ～35%)、瘙癢(20% ～35%)、惡心(17% ～29%)和乏力(14% ～28%)等［2-4，6］。前期研究表明，其不良反應(yīng)以輕到中度為主，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率不足10%，極少有患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停藥，未見有藥物相關(guān)性死亡的報(bào)告［2-3］。皮膚不良反應(yīng)主要包括皮膚干燥、瘙癢、指甲、甲周改變(多數(shù)為甲溝炎)、毛發(fā)生長(zhǎng)異常(脫發(fā)、睫毛粗長(zhǎng)或者面部多毛)、毛細(xì)管擴(kuò)張(小血管膨脹、擴(kuò)張以及色素沉著)以及皮疹(粉刺或痤瘡樣丘疹膿皰型病變)的發(fā)生。用藥最大劑量約為200 mg/d時(shí)，皮疹是該藥物的劑量限制性毒性反應(yīng)。在最大耐受劑量150 mg/d時(shí)，即可以維持穩(wěn)定、有效的血藥濃度，且皮疹的發(fā)生率約為75%左右，通常以輕、中度為主，患者耐受性滿意［7］。3～4級(jí)皮疹反應(yīng)發(fā)生率小于10%，＜1%的患者出現(xiàn)4級(jí)皮疹，約有6%的患者會(huì)因?yàn)槠ふ疃鴾p少藥物使用劑量，約有7%患者因?yàn)槠ふ疃Ｋ幊^7 d。

包括Ⅱ期臨床研究在內(nèi)的大量臨床研究表明，皮疹的發(fā)生可能具有預(yù)測(cè)治療是否有效的作用，尤其對(duì)于發(fā)生中～重度皮疹患者更加顯著。因此皮疹被認(rèn)為是重要的提示預(yù)后的指標(biāo)之一［2-4］。但是，治療中無皮疹的發(fā)生也并不意味著厄洛替尼治療就一定無效，因此，這些結(jié)果尚需要更多的前瞻性、多中心、大樣本研究來證實(shí)。

厄洛替尼在治療過程中出現(xiàn)皮疹反應(yīng)的機(jī)制尚不十分清楚，其發(fā)生可能與皮膚中HER1(EGFR)受到抑制相關(guān)。皮膚組織檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼藥物劑量的增加可導(dǎo)致血漿藥物濃度的增加，而且與p27表達(dá)增加相關(guān)［8］。p27是一種細(xì)胞周期抑制劑，當(dāng)HER1(EGFR)受到抑制時(shí)，p27的表達(dá)水平上調(diào)。厄洛替尼治療過程中主要抑制了皮膚基底角質(zhì)化細(xì)胞中的EGFR磷酸化，并減少絲裂原活化蛋白激酶的表達(dá)，從而導(dǎo)致角質(zhì)化細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制、提前分化以及異常遷移。此外，厄洛替尼尚具有誘導(dǎo)炎性細(xì)胞化學(xué)誘導(dǎo)物釋放的作用，誘導(dǎo)白細(xì)胞聚集，進(jìn)而釋放蛋白酶類導(dǎo)致角質(zhì)化細(xì)胞凋亡。凋亡細(xì)胞在真皮層下蓄積，可進(jìn)一步導(dǎo)致皮膚的損傷［9-11］。

二、厄洛替尼相關(guān)性皮疹的治療

原發(fā)性皮疹的治療主要體現(xiàn)在伴有特殊反應(yīng)的患者，包括:①早期以1% ～2．5%氫化可的松軟膏外用于輕度、中度皮疹患者，伴有感染者則聯(lián)合使用10%氯、林可霉素凝膠或者紅霉素軟膏，口服四環(huán)素類抗生素，重度患者在中度治療方案的基礎(chǔ)上系統(tǒng)性使用皮質(zhì)激素，如使用甲強(qiáng)龍沖擊劑量或者考慮厄洛替尼減量或停藥;②針對(duì)疼痛性皮疹的治療，常規(guī)性止痛效果不明顯時(shí)，需要考慮調(diào)整厄洛替尼的使用劑量;③視黃醛或者其他的治療粉刺的藥物一般不推薦使用，這些藥物造成的皮膚局部干燥會(huì)加劇皮疹反應(yīng)而適得其反;④全身免疫調(diào)節(jié)劑因其對(duì)腫瘤的作用尚未明確，建議慎用。

感染是原發(fā)性皮疹的主要并發(fā)癥，其會(huì)導(dǎo)致治療延緩、停滯，甚至可能危及患者的生命［12］。繼發(fā)性感染病灶多數(shù)發(fā)生于原有皮疹部位。治療措施包括局部使用克林霉素等抗生素軟膏，短療程抗生素口服，也可以使用抗炎效果較弱的四環(huán)素類抗生素。經(jīng)培養(yǎng)證實(shí)具有金黃色葡萄球菌感染或者膿皰病者可以局部使用莫匹羅星或者頭孢呋辛靜脈應(yīng)用。對(duì)于可能耐藥或久治不愈的感染病灶，需及早對(duì)膿液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)，及時(shí)調(diào)整抗生素的使用。此外，莫匹羅星還具有較好的預(yù)防繼發(fā)性感染的作用。

1 Herbst RS，Langer CJ．Epidermal growth factor receptors as a target for cancer treatment:the emerging role of IMC-C225 in the treatment of lung，and head and neck cancers［J］．Semin Oncol，2002，29(Suppl 4):27-36．

2 Perez-Soier R．Rash as a surrogate marker for efficacy of epidermal growth factor receptor inhibitors in lung cancer［J］．Clin Lung Cancer，2006，8(Suppl):S7-S14．

3 Paz-ares L，Sanchez JM，Garcia-Velasco A，et al．A prospecitive phaseⅡtrial of erlotinib in advanced non-small cell lung cell(NSCLC)patients(p)with mutation in the tyrosine kinase(TK)domain of the epidermal growth factor receptor(EGFR) ［J］．J．Clin Oncol，2006，24(18s):369-375．

4 Perez-Soier R，Chachoua A，Hammond LA，et al．Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with nonsmall-cell lung cancer［J］．J Clin Oncol，2004，22(16):3238-3247．

5 Herbst RS，Prager D，Hermann R，et al．TRIBUTE:a phaseⅢ trial of erlotinib hydrochloride(OSI-774)combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non small cell lung cancer［J］．J Clin Oncol，2005，23(25):5892-5899．

6 Soulieres D，Senzer NN，Vokes EE，et al．Multicenter phaseⅡ study of erlotinib．a(chǎn)n oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinas inhibitor，in patients with recurrent or metastatic squamous cell cancer of the head and neck［J］．J Clin Oncol，2004，22(1):77-85．

7 Hidalgo M，Bloedow D．Pharmacokinetics and pharmacodynamics:maximizing the clinical potential of erlotinib(Tarceva)［J］．Semin Oncol，2003，30(3 Suppl 7):25-33．

8 Malik SN，Siu LL，Rowinsky EK，et al．Pharmacodynamic evaluation of the epidermal growth factor receptor inhibitor OSI-774 in human epidermis of cancer patients［J］．Clin Cancer Res，2003，9(7):2478-2486．

9 Lacouture ME．Mechainisms of cutancous toxicities to EGFR inhibitors［J］．Nat Rev Cancer，2006，6(10):803-812．

10 Woodworth CD，Micheal E，Marker D，et al．Inhibition of the epidermal growth factor receptor increases expression of genes that stimulate inflammation，apoptosis，and cell attachment［J］．Mol Cancer Ther，2005，4(4):650-658．

11 高文斌，王 剛，王若雨．厄洛替尼相關(guān)性皮疹及其臨床診治［J］．國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2009，36(5):391-393．

12 Aminah Jatoi，Phuong L，Nguyen．Do patients die from rashes from epidermal growth factor receptor inhibitors a systematic review to help counsel patients about holding therapy［J］．J Oncologist，2008，13(11):1201-1204．