許松云單守勤馮玉奎董洪強(qiáng)姜濤于慶潭

(1.濟(jì)南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院影像科，266071；2.青島401醫(yī)院影像科，266071)

阿爾茨海默病的影像學(xué)診斷現(xiàn)狀進(jìn)展

許松云1單守勤1馮玉奎1董洪強(qiáng)1姜濤2于慶潭1

(1.濟(jì)南軍區(qū)青島第二療養(yǎng)院影像科，266071；2.青島401醫(yī)院影像科，266071)

阿爾茨海默病(AD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其高發(fā)病率和較差預(yù)后為老齡化社會(huì)帶來很大的負(fù)擔(dān)。由于早期臨床干預(yù)可以改善其預(yù)后，故早期診斷就顯得尤為重要，本文就該病早期診斷的神經(jīng)影像學(xué)進(jìn)展予以綜述。

阿爾茨海默??；磁共振成像；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；體層攝影術(shù)

隨著人們壽命的延長，老年人群癡呆的患病率迅速上升，在60歲以上的人群中年齡每增加4～5歲癡呆患病率增加1倍，80歲以上年齡組逾1/3者患有癡呆。阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是所有年齡組癡呆性疾病中的最常見類型。目前我國約有400萬癡呆患者，其中主要是AD病人；在美國，每年死于AD的人數(shù)超過10萬，成為繼心臟病、腫瘤和卒中之后的第四位死亡原因[1-2]。

AD的特征性病理改變包括：神經(jīng)斑(neuritic plaque)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)和基底前腦膽堿能神經(jīng)元(basal forebrain cholinergic neurons)丟失。AD確診需要腦組織活檢或尸檢，廣泛應(yīng)用的2個(gè)病理標(biāo)準(zhǔn)是Khachaturian標(biāo)準(zhǔn)和CERAD標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)表現(xiàn)作出的診斷[3]。除一系列生化標(biāo)記外，近年來神經(jīng)影像學(xué)在AD的診斷和鑒別診斷中的作用也越來越顯著。檢查方法主要包括兩方面，即AD的結(jié)構(gòu)影像學(xué)及功能影像學(xué)檢查。

1 AD的結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢查

1.1 常規(guī)CT和MRI檢查方法 AD患者在CT和MRI上主要表現(xiàn)為腦萎縮，按照其累及部位的不同可分為灰質(zhì)和白質(zhì)萎縮，前者表現(xiàn)為腦溝和腦裂增寬、加深；后者主要是腦室擴(kuò)大。由于對(duì)AD診斷的敏感性和特異性較低，僅用于粗略評(píng)價(jià)大腦的萎縮程度并初步排除某些可引起癡呆的其他疾病，如正常顱壓性腦積水和顱內(nèi)腫瘤等[4]。

1.2 CT和MRI的定量檢查方法 包括線性和體積測(cè)量?jī)煞N。AD患者腦損害最早局限于內(nèi)嗅皮質(zhì)(entorhinal cortex)，然后擴(kuò)展到海馬和新皮質(zhì)，因此測(cè)量早期患者的內(nèi)嗅皮質(zhì)可能有益。線性測(cè)量?jī)?nèi)嗅皮質(zhì)厚度提示AD患者內(nèi)嗅皮質(zhì)受累最早，萎縮最重[5]。因此，其對(duì)鑒別AD患者與正常老年人有一定價(jià)值。海馬萎縮的線性測(cè)量也能鑒別AD患者和健康對(duì)照者，其中以顳角寬度這一指標(biāo)敏感性較高。盡管線性測(cè)量具有簡(jiǎn)單、易行、快速的優(yōu)點(diǎn)，但體積測(cè)量方法更為準(zhǔn)確。目前，應(yīng)用最為廣泛的測(cè)量法是半自動(dòng)軌跡界限法(semiautomated tracing threshing method)，用于測(cè)量最早受損腦區(qū)——內(nèi)顳葉結(jié)構(gòu)，有助于疾病的早期診斷。研究顯示[6]，輕度認(rèn)知功能障礙患者內(nèi)顳葉結(jié)構(gòu)的萎縮預(yù)示著將進(jìn)展為AD。內(nèi)嗅皮質(zhì)體積的減小是AD患者敏感性的預(yù)測(cè)指標(biāo)，其準(zhǔn)確性達(dá)84%左右。最近一項(xiàng)研究顯示，正常人進(jìn)展為輕度認(rèn)知功能障礙或AD，其海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)及整個(gè)大腦每年的萎縮率比生理退化者嚴(yán)重；輕度認(rèn)知功能障礙轉(zhuǎn)化為AD者，其腦萎縮程度比輕度認(rèn)知功能障礙穩(wěn)定者嚴(yán)重；AD進(jìn)展迅速者腦萎縮程度比進(jìn)展緩慢者嚴(yán)重[7]。另一項(xiàng)測(cè)量腦萎縮的方法基于體元的形態(tài)測(cè)量(voxel-based morphometry，VBM)法顯示，輕度認(rèn)知功能障礙患者內(nèi)顳葉灰質(zhì)減少是其特征，而更廣泛的皮質(zhì)灰質(zhì)減少可能是AD的特點(diǎn)。

由于解剖性測(cè)量結(jié)果受個(gè)體差異、年齡、病程以及疾病嚴(yán)重程度等多種因素的影響，因此使其對(duì)AD的診斷受到一定程度的限制，應(yīng)結(jié)合臨床和腦功能影像學(xué)綜合分析，作出判斷。

2 AD的功能影像學(xué)檢查

腦的功能影像學(xué)檢查能夠幫助我們觀察到AD患者主要的病理學(xué)特征——神經(jīng)元丟失、神經(jīng)原纖維纏結(jié)沉積、膽堿能耗竭、老年斑等，有利于理解AD的病理生理學(xué)機(jī)制。由于大腦局部病變?cè)缙诔Ｊ茄骷按x活動(dòng)的改變，后期才是結(jié)構(gòu)的變化，所以要早期發(fā)現(xiàn)大腦局部的變化，功能影像學(xué)技術(shù)在辨認(rèn)疾病早期的病理變化上較傳統(tǒng)CT和MRI有一定的優(yōu)勢(shì)[8]。功能影像學(xué)技術(shù)包括單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像技術(shù)(SPECT)和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像技術(shù)(PET)以及功能性磁共振成像(fMRI)、磁共振波譜成像(MRS)等。

2.1 SPECT檢測(cè)技術(shù) SPECT可通過檢測(cè)腦組織對(duì)親脂性的示蹤劑如99mTC-六甲基丙烯氨 (HMPAO)或N-異丙基-P-碘苯丙氨的攝取情況來評(píng)價(jià)相對(duì)腦血流灌注量，進(jìn)而反映腦功能情況。

SPECT研究顯示[9]，最終演變?yōu)锳D的輕度認(rèn)知功能障礙患者后扣帶回皮質(zhì)低灌注，該部位的低灌注預(yù)示著進(jìn)展為AD的危險(xiǎn)性很大。和正常組織相比，AD患者顳頂葉的灌注減低，基底節(jié)、丘腦、腦干和小腦基本不受影響，這是AD的特征性表現(xiàn)，在疾病早期可發(fā)現(xiàn)此變化，且灌注異常和認(rèn)知障礙相平行。

2.2 PET檢測(cè) PET是一種借助掃描放射性示蹤劑在人體內(nèi)活動(dòng)，獲取細(xì)胞活動(dòng)或代謝信息，并用以成像的核醫(yī)學(xué)檢查方法，也是目前應(yīng)用最廣泛的分子影像學(xué)技術(shù)。是根據(jù)神經(jīng)元活動(dòng)與葡萄糖代謝和腦血流密切相關(guān)的特性，通過靜脈注射放射性核素如18氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)評(píng)估大腦的葡萄糖代謝和腦血流灌注。根據(jù)探測(cè)的γ射線形成腦的PET影像[10]。

PET在AD的神經(jīng)影像學(xué)方面主要有兩種運(yùn)用：用于測(cè)定靜息狀態(tài)下腦代謝以及激活狀態(tài)下腦代謝。靜息狀態(tài)下，PET觀察顯示輕度認(rèn)知功能障礙患者低代謝區(qū)僅局限在內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬部位，內(nèi)嗅皮質(zhì)低代謝能有效地將輕度認(rèn)知功能障礙患者從正常人中區(qū)分出來，內(nèi)嗅皮質(zhì)代謝率較低的正常人發(fā)展為輕度認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)性增加。而AD患者則表現(xiàn)為新皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)及后扣帶回部位的腦血流減少、葡萄糖代謝降低，左、右可不對(duì)稱。兩側(cè)枕葉、中央前、后回、皮質(zhì)下基底節(jié)區(qū)、丘腦、小腦等部位葡萄糖代謝影響相對(duì)較小。代謝降低出現(xiàn)在頂葉、顳葉皮質(zhì)，然后擴(kuò)展到額葉前區(qū)。典型的過程首先影響頂葉上部，然后向前、向后擴(kuò)展，影響頂葉前部、顳葉上部及額葉前區(qū)。這些低代謝區(qū)與認(rèn)知缺損相關(guān)[11-12]。

PET測(cè)定大腦的葡萄糖代謝率主要反映神經(jīng)突觸活性。AD患者葡萄糖代謝缺陷的嚴(yán)重程度與尸檢發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)元脫失及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生的程度密切相關(guān)，與認(rèn)知障礙的程度相平行。

和SPECT相比，PET反映的代謝缺陷更準(zhǔn)確，能敏感地發(fā)現(xiàn)更早期的AD患者。在患者沒有明顯認(rèn)知障礙、行為改變前，只是主訴記憶力下降時(shí)，PET檢查就能發(fā)現(xiàn)這些患者的顳頂葉及扣帶回區(qū)域葡萄糖代謝率降低，以扣帶回最為顯著[13]。

用認(rèn)知激活試驗(yàn)研究PET的代謝改變，分析代謝與認(rèn)知功能的關(guān)系，可有助于發(fā)現(xiàn)AD患者局部腦組織代謝降低與行為、語言、視覺空間功能障礙的相關(guān)性。

有研究顯示[2]，在認(rèn)知激活試驗(yàn)執(zhí)行相同任務(wù)時(shí)，早期AD患者同與年齡匹配的正常對(duì)照組相比，被激活腦區(qū)范圍加大，局部腦血流增加。推測(cè)患者系通過代償機(jī)制來彌補(bǔ)受累區(qū)域的功能。

最近，新的PET示蹤劑18F-FDDNP作為分子影像探針，具有高度脂溶性，能透過血腦屏障，聚積于大腦皮質(zhì)的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)沉積區(qū)域，主要是結(jié)合到Aβ1-40上，通過PET顯像，其診斷準(zhǔn)確率達(dá)70%～90%，在認(rèn)知功能下降的臨床征象出現(xiàn)前，18F-FDDNP-PET就能對(duì)AD患者進(jìn)行早期診斷。并能動(dòng)態(tài)觀察疾病的變化和藥物干預(yù)后的療效[14]。

由于PET的檢查費(fèi)用高、過程繁瑣且有放射性，使其臨床應(yīng)用受到一定限制，不過其診斷價(jià)值越來越被廣泛認(rèn)可。

2.3 磁共振波譜(MRS)檢測(cè) 外加磁場(chǎng)對(duì)電子的作用會(huì)引起原子核位置的微小變化，即“化學(xué)位移”。后者可使原來具有固定的共振原子核所產(chǎn)生的頻率發(fā)生少許變化，以波譜形式表現(xiàn)出來，即MRS，將MRI提供的窨信息及MRS提供的化學(xué)信息綜合即得到磁共振波譜成像[15]。MRS是利用磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用，無創(chuàng)性地測(cè)量活體腦組織中的某些化學(xué)物質(zhì)，提供相關(guān)代謝信息的功能性成像技術(shù)。目前通過1H-MRS或31P-MRS技術(shù)對(duì)活體特定區(qū)域腦組織的代謝和生化進(jìn)行研究，常用觀察指標(biāo)有N-乙酰天冬氨酸(NAA)、膽堿(Cho)、肌醇(inositol)、肌酸(Cr)、磷酸肌酸(PCr)、谷氨酰酸(Gln)、谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)等。N-乙酰天冬氨酸主要位于神經(jīng)元的線粒體內(nèi)，被認(rèn)為是神經(jīng)元和神經(jīng)軸突的內(nèi)源性標(biāo)志物；膽堿與細(xì)胞膜磷脂代謝有關(guān)，反映腦組織內(nèi)總的膽堿含量；肌醇是磷脂酰肌醇和二磷酸磷脂酰肌醇的前體物，是腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物；總肌酸包括肌酸和磷酸肌酸，含量比較穩(wěn)定，被用作為對(duì)照物[16]。

聯(lián)合應(yīng)用MRI測(cè)量海馬容積和MRS測(cè)定代謝物可能進(jìn)一步提高對(duì)AD的早期診斷率，但MRS由于技術(shù)的原因，目前在AD的鑒別診斷方面特異度仍較低，僅作為輔助研究工具。

2.4 fMRI檢查 應(yīng)用MR成像技術(shù)檢測(cè)大腦在接受各種刺激和任務(wù)時(shí)，腦功能區(qū)的活動(dòng)引起的腦灌注變化，用于皮質(zhì)活動(dòng)的功能定位，對(duì)局部區(qū)域腦的活動(dòng)進(jìn)行評(píng)價(jià)[17]。目前fMRI技術(shù)以磁對(duì)比劑或以血氧水平依賴(blood-oxygenation-level-dependent，BOLD)對(duì)比增強(qiáng)成像的敏感效應(yīng)為基礎(chǔ)。由于fMRI具有較好的時(shí)間空間分辨力、無創(chuàng)性和可重復(fù)性的特點(diǎn)，且沒有放射性，可與認(rèn)知功能檢查同時(shí)進(jìn)行，是評(píng)價(jià)記憶障礙患者的一個(gè)極具潛力的方法。

2.5 灌注成像檢查(MR perfusion imaging，MRP) MR灌注成像是利用靜脈團(tuán)注射磁性對(duì)比劑來測(cè)量相對(duì)腦血流量(rCBF)、相對(duì)腦血容量(rCBV)和平均通過時(shí)間(MTT)等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，用于觀察腦的微循環(huán)灌注量[18]。常用的對(duì)比劑可分為內(nèi)源性(如動(dòng)脈水)和外源性(如Gd-DTPA)兩種。磁共振灌注成像和SPECT、PE的檢查結(jié)果有可比性，但是MR灌注成像具有檢查時(shí)間較短，無需注入放射性核素，可以重復(fù)檢查等優(yōu)點(diǎn)。近期新開發(fā)的動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于臨床，該技術(shù)保留了對(duì)比劑增強(qiáng)灌注成像的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)不需要對(duì)比劑，實(shí)現(xiàn)真正無創(chuàng)性檢查，而且與SPECT、PET結(jié)果較為一致：AD組右側(cè)頂下小葉、雙側(cè)扣帶回后部及雙側(cè)額中回出現(xiàn)低灌注，與正常對(duì)照組比較，MCI組的右側(cè)頂下小葉低灌注。

2.6 磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像 (diffusion-weighted imaging，DWI) 是通過測(cè)量水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的情況來反映組織細(xì)胞水平的變化。用表觀擴(kuò)散系數(shù) (apparent diffusion coefficient，ADC)描述組織擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的改變。

有研究顯示[19]，AD患者在海馬、顳葉、扣帶回和頂葉白質(zhì)的ADC高于正常對(duì)照組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與軸索變性、髓鞘脫失，減少了對(duì)水分子擴(kuò)散的束縛有關(guān)。但DWI測(cè)量海馬區(qū)ADC值的敏感性不高，使其應(yīng)用受限。最近，有報(bào)道報(bào)告DWI技術(shù)能幫助預(yù)測(cè)輕度認(rèn)知功能障礙患者向AD進(jìn)展的狀況。

新近在DWI技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展的擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術(shù)可以跟蹤腦白質(zhì)纖維束的變化，發(fā)現(xiàn)AD患者整個(gè)腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)除了運(yùn)動(dòng)束相對(duì)不受累外，其他部位均遭受破壞，但作為診斷工具，對(duì)早期AD的診斷價(jià)值不大。

3 結(jié)論

今天，在全世界任何角落，AD都不會(huì)被認(rèn)為是一種單純的神經(jīng)科疾病，其帶來的社會(huì)問題和潛在影響值得社會(huì)矚目。隨著醫(yī)學(xué)影像革命浪潮的到來，影像學(xué)對(duì)這種病變的準(zhǔn)確診斷和早期發(fā)現(xiàn)已經(jīng)具有不可替代的地位。隨著影像學(xué)有關(guān)新技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，并結(jié)合臨床表現(xiàn)、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試及生物學(xué)指標(biāo)，必將提高AD診斷的準(zhǔn)確率及早期檢出率，為指導(dǎo)治療提供幫助。

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