常小峰， 連惠波， 汪 維， 燕 翔， 張古田，郭宏騫

前列腺癌(PCa)是泌尿外科常見惡性腫瘤，國人近年的發(fā)病率有增加趨勢。中晚期前列腺癌以內分泌治療為主。但大多數(shù)患者經過14～30個月治療后將逐漸發(fā)展為激素難治性前列腺癌(hormone refractory prostate cancer，HRPC)［1］。對于激素難治性前列腺癌的治療目前尚缺乏有效的方法，倘若不采取積極的治療措施，大部分患者的生存期將不超過1年［2］。南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院自2007年2月至2010年12月，采用直腸超聲引導下經會陰冷凍(TRUSCSA)治療HRPC 18例，取得較滿意的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料 本組18例，年齡68～83歲，平均75歲。病史3～8年。均行前列腺系統(tǒng)穿刺，病理結果證實為前列腺腺癌。Gleason評分2～4分4例，5～7分12例，8～9分2例。前列腺體積為35.3～67.5 mL，平均 47.6mL，對于前列腺體積大于40mL的患者，冷凍術前行新輔助抗雄激素治療至少1個月，以縮小前列腺體積。所有患者均進行了去勢治療，手術去勢6例，藥物去勢12例。平均行內分泌治療的時間為28個月。在行經會陰冷凍治療前，18例患者 PSA 水平為 11.4～184.1 ng/mL，平均49.3 ng/mL。臨床分期Ⅲ期3例，Ⅳ期15例。全身骨掃描提示有骨轉移10例，合并骨痛8例，排尿困難5例，血尿3例。18例患者均有勃起功能障礙(ED)。18例均符合 HRPC診斷標準［2］，即同時具備以下條件:(1)血清睪酮達去勢水平(＜50 ng/dl、1.7 nmol/L);(2)間隔2周連續(xù)3次PSA升高，較基礎值升高50%以上;(3)抗雄激素撤退治療4周以上;(4)二線內分泌治療期間PSA進展。

1.2 手術方法 采用以色列Cryo-HITTM低溫冷凍手術系統(tǒng)(廣州雅敦微創(chuàng)科技有限公司)。蛛網膜下腔或硬膜外麻醉，患者取截石位，插入尿道加溫器。將直腸超聲探頭置入直腸，安裝模板到步進器上。治療前測試所有探針。將12～14根17 G IceS-eed冷凍探針(氬氦刀)分別經皮穿刺插入前列腺內，用第1支針調整模板與超聲上的模板位置。然后放置2～3根溫度探針，其中1支插入前列腺組織，1支插入直腸壁前或Denonvillier筋膜，根據(jù)需要再插入1支溫度探針至神經血管束。將探針經會陰插入前列腺瘤體內預定部位后，接通高壓氬氣，探針遠端急速膨脹，迅速形成冰球，5～15 min后接通高壓氦氣升溫至0℃ ～5℃，當前列腺復溫(超聲圖上無冰球)后重復，第2次冷凍－復溫完成后拔出探針。術中44℃恒溫生理鹽水經三腔導尿管膀胱灌注，持續(xù)至術后2～3 h，以防止低溫冷凍對尿道、直腸及膀胱頸部黏膜及肌層的損傷。術中采用超聲實時監(jiān)測冰球融合及擴展動態(tài)，持續(xù)監(jiān)測冰球距膀胱、直腸黏膜距離，以使冰球完全覆蓋前列腺并避免凍傷周圍臟器。術后尿管保留至少2周。

1.3 療效評估 術后每月檢測1次血PSA，每3個月復查1次前列腺MRI、全身骨掃描?？陀^反應評價［3］:(1)完全反應(CR)為PSA降至正常水平(＜4.0 ng/mL)，前列腺MRI示原發(fā)病灶消失，全身骨掃描示轉移病灶消失;(2)部分反應(PR)為PSA下降＞50%，原發(fā)病灶縮小，轉移病灶縮小或數(shù)目減少;(3)病情穩(wěn)定(SD)為PSA下降≤50%，原發(fā)病灶、轉移病灶均無明顯變化，無新增病灶;(4)病情惡化(PD)為連續(xù)3次檢查PSA升高，原發(fā)病灶、轉移病灶數(shù)目增加或體積增大，或出現(xiàn)新的病灶。主觀反應根據(jù)骨痛、排尿異常和血尿等癥狀的變化評定。分析其即刻和遲發(fā)并發(fā)癥。

2 結果

本組平均手術時間98 min，術中無明顯出血。術后平均住院5天。隨訪10～38個月，平均21個月。獲得CR 4例、PR 8例、SD 3例、PD 3例，總有效率(CR+PR)66.7%，PSA無進展生存率83.3%(15/18)。術前合并骨痛的8例中，骨痛消失4例，明顯緩解2例，無變化或加劇2例;合并排尿困難的5例中，明顯緩解3例;合并血尿的3例術后血尿均消失。隨訪期間無死亡病例。13例在拔除尿管后表現(xiàn)出較好的控尿能力，另5例在經過3～7天的短暫尿失禁后恢復自控排尿。術后2例出現(xiàn)尿道壞死組織，其中1例為拔出導尿管后，壞死組織在1周內間斷排出，未做特殊處理;另1例因導尿失敗行尿道鏡檢查，取出壞死組織后治愈。術后有1例出現(xiàn)會陰部不適，經對癥治療后好轉。

3 討論

隨著影像技術和外科手術設備的進步，研究者逐漸把興趣轉向微創(chuàng)治療。在過去數(shù)十年中，冷凍技術在泌尿外科領域中的應用逐漸增加，尤其是在前列腺惡性腫瘤治療方面。低溫冷凍治療的原理是首先使細胞間質內冰晶形成，細胞內外電解質和滲透壓的改變造成細胞脫水、細胞膜損傷，進而導致細胞內冰晶形成，細胞變性壞死。冷凍期間微動脈和微靜脈內膜及基底膜腫脹斷裂，復溫后局部微循環(huán)內廣泛血栓形成，進一步加重組織缺氧，促進組織壞死。

Cohen等［4］采用冷凍消融技術治療370例局限性前列腺癌患者，并對結果進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)10年活檢陰性率為76.96%;低危組、中危組和高危組的10年無生化進展生存率分別為80.56%、74.16%和45.54%;2%的患者出現(xiàn)尿失禁，0.5%發(fā)生尿道－直腸瘺。長期隨訪的結果顯示冷凍治療前列腺癌可以與外科手術相媲美，并具有廣泛的臨床應用前景。Donnelly等［5］將 244 例 T1～3N0M0期的前列腺癌患者納入研究，PSA＜20 ng/mL，前列腺體積小于60 cm3，患者在接受3～6個月的新輔助內分泌治療后，分別接受冷凍治療和外照射治療。結果顯示，冷凍組患者在36個月中活檢陽性率顯著低于放療組(7.7%vs.28.9%)，顯示冷凍組的腫瘤局部控制率優(yōu)于放療組。因此，研究者認為，雖然在36個月時患者的疾病進展率差異很小，但隨著隨訪時間延長，冷凍治療優(yōu)于放療。

HRPC的治療是臨床治療前列腺癌工作中的難點，目前對于HRPC仍無標準的治療方法，一般主張以化療、放療等為主的綜合性治療。近年來相繼出現(xiàn)了較多可供選擇的治療方法，尤其是前列腺局部的微創(chuàng)治療，為HRPC的治療開啟了新的思路。王琤等［6］采用在直腸 B超引導下經會陰穿刺前列腺125I放射粒子植入治療HRPC 22例(其中3例合并骨轉移)，手術順利，平均植入125I放射粒子42粒，平均手術時間60 min，術后平均住院時間5天，隨訪8～28個月，術后短期IPSS評分上升，但3個月后開始好轉，前列腺縮小。完全反應16例，部分反應3例，病情穩(wěn)定3例，PSA無進展生存率100%，未發(fā)生嚴重并發(fā)癥。張祥生等［7］對8例HRPC在B超引導下將微波針穿刺至前列腺腫瘤中進行微波消融10～20 min，2周后再行125I放射粒子與5-FU緩釋植入劑間隔植入前列腺，治療后腫瘤體積由(67±13)mL降至(40 ±15)mL，PSA 由(61.5±16.7)mg/L降至(6.7±3.7)mg/L，最大尿流率由(8±2)mL/s增至(14±3)mL/s。表明微波消融聯(lián)合125I及5-FU粒子植入是治療HRPC的有效方法。本組18例HRPC患者采用直腸超聲引導下的經會陰冷凍治療，總有效率(CR+PR)達66.7%，PSA無進展生存率為83.3%(15/18)，與上述微創(chuàng)治療方法的療效相當。

在早期，冷凍治療的并發(fā)癥較多，限制了臨床的廣泛應用，但隨著技術的提高，目前冷凍治療并發(fā)癥的發(fā)生率已有較大幅度的下降。許多不良反應只是暫時性的，不會帶來嚴重損害。其主要并發(fā)癥包括ED、尿失禁、尿道壞死組織和尿道直腸瘺等。我們之前的研究［8］顯示，冷凍治療與其他治療方式相比，ED的發(fā)生率較高，比較適合沒有性功能要求的患者。本組有5例術后出現(xiàn)暫時性尿失禁，我們認為術中使用尿道加溫器以及術后通過恒溫生理鹽水膀胱灌注，保護尿道，保持尿道與任何1個探針之間的距離≥0.5 cm，可有效防止尿道括約肌損傷，減少永久性尿失禁的發(fā)生率。本組有2例術后出現(xiàn)尿道壞死組織，我們認為術中采用溫水膀胱灌注，術后應用抗生素，并保持尿道通暢，可有效減少尿道壞死組織的發(fā)生。尿道直腸瘺過去一直是冷凍治療最主要的并發(fā)癥，尤其易發(fā)生在補救性冷凍手術后，我們認為利用超聲影像技術來判斷冰球的大小和指導冷凍針正確的放置，并且利用溫度探針監(jiān)測直腸壁溫度變化，可有效降低直腸損傷的可能。

總之，在直腸超聲引導下經會陰冷凍治療HRPC是一種安全、近期療效肯定的微創(chuàng)治療方法。隨著我國前列腺癌發(fā)病率的升高和患者對生活質量要求的不斷提高，這項技術在我國將具有廣泛的應用前景。但是，與其他前列腺癌治療方法不同的是，迄今尚缺少冷凍治療對前列腺癌無轉移生存率、癌特異生存率和總生存率影響的長期隨訪數(shù)據(jù)。因此，直腸超聲引導下經會陰冷凍對HRPC的治療效果還需要更多病例、更長時間隨訪的臨床研究加以評估。

［1］邱志磊，牛海濤，孫光.2005年歐洲泌尿外科會議前列腺癌診斷治療指南［J］.國際泌尿系統(tǒng)雜志，2006，26(5):583-586.

［2］Oh WK，Kantoff PW.Management of hormone refractory prostate cancer:current standards and future prospects［J］.J Urol，1998，160(4):1220-1229.

［3］黃毅，馬潞林，王俊杰，等.125I放射粒子植入治療激素難治性前列腺癌［J］.中華泌尿外科雜志，2004，25(10):701-703.

［4］Cohen JK，Miller RJ Jr，Ahmed S，et al.Ten-year biochemical disease control for patients with prostate cancer treated with cryosurgery as primary therapy［J］.Urology，2008，71(3):515-518.

［5］Donnelly BJ，Saliken JC，Brasher PM，et al.A randomized trial of external beam radiotherapy versus cryoablation in patients with localized prostate cancer［J］.Cancer，2010，116(2):323-330.

［6］王琤，俞洪元，余力.(125)I放射粒子永久性植入治療激素難治性前列腺癌［J］.實用腫瘤雜志，2010，25(5):575-577.

［7］張祥生，葉章群.微波消融聯(lián)合125Ⅰ及5-Fu粒子植入治療激素難治性前列腺癌［J］.臨床泌尿外科雜志，2008，23(4):301-302，306.

［8］郭宏騫，連惠波，甘衛(wèi)東，等.超聲引導下經會陰冷凍治療局限性前列腺癌［J］.中華泌尿外科雜志，2009，30(12):827-830.