廉永昕 張嘉莉 李兢

(空軍大連航空醫(yī)學(xué)鑒定訓(xùn)練中心，116013)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)作為糖尿病(diabetes mellitus，DM)的主要慢性并發(fā)癥之一，在糖尿病人群中的發(fā)生率約為20%～40%[1]。近年隨著糖尿病患者的快速增長(zhǎng)，DN的發(fā)病率逐年上升，已成為終末期腎病的主要原因[2]。目前認(rèn)為DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳因素、糖代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)改變、炎癥機(jī)制、細(xì)胞因子及氧化應(yīng)激等多種因素環(huán)節(jié)[3]。本文就目前最新研究結(jié)果對(duì)DN的發(fā)病機(jī)制綜述如下。

1 遺傳因素

糖尿病是一種具有明顯遺傳傾向的多基因疾病。糖尿病導(dǎo)致DN發(fā)生所需的時(shí)間并不是與血糖、血壓等控制情況成正比關(guān)系，基因型是決定糖尿病易感性及DN嚴(yán)重程度的重要因素[4]。研究表明，在父母或兄妹中患DN的T1DM和T2DM患者中，其發(fā)生DN的可能性顯著增加。在尋找皮馬印第安人糖尿病微血管并發(fā)癥的易感基因的研究中，3、7、9和20號(hào)染色體上的四個(gè)位點(diǎn)已被確定，染色體7q21.3、10p15.3、14q23.1和18q22.3已分別被確定為DN的易感基因區(qū)[5]?，F(xiàn)已證明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因、血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)基因、亞甲基四氫葉酸還原酶基因、醛糖還原酶(AR)基因及胱硫醚β合成酶基因的多態(tài)性都與DN關(guān)系密切。另外，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-1基因、血管緊張素原(AGT)基因、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)基因、白細(xì)胞介素-6(IL-6)基因及載脂蛋白E基因的多態(tài)性均與DN的發(fā)生、蛋白尿及腎病的進(jìn)展有不同程度的相關(guān)性[6]。

2 糖代謝紊亂

2.1 晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs) 慢性持續(xù)高血糖狀態(tài)下，葡萄糖與組織蛋白或游離氨基酸結(jié)合發(fā)生非酶糖基化反應(yīng)，并最終形成不可逆的AGEs。AGEs可使腎小球基底膜(GBM)結(jié)構(gòu)改變，濾過(guò)膜電荷減少，ECM增生，導(dǎo)致血管通透性增加[7-8]。此外，AGEs與系膜細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球上皮細(xì)胞等細(xì)胞膜上的AGE受體結(jié)合，激活多種細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，如絲裂原蛋白激酶通路(MAPK)及核因子(NF)-κB信號(hào)通路、Ras通路、Rac/Cdc42通路等，釋放多種細(xì)胞因子、黏附分子和炎性介質(zhì)，如血小板衍化生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1、內(nèi)皮素、白細(xì)胞介素1和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，促進(jìn)DN的發(fā)生、發(fā)展[9]。研究發(fā)現(xiàn)，使用AT1R阻滯劑，可以下調(diào)RAGE，改善AGEs的形成和積聚[10]。

2.2 多元醇通路活化 醛糖還原酶(AR)是多元醇代謝通路的限速酶。長(zhǎng)期高血糖可激活A(yù)R，催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇在組織內(nèi)堆積，引起靶細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高，細(xì)胞水腫，同時(shí)使細(xì)胞內(nèi)肌醇和谷胱甘肽水平下降，NADH/NAD+比值增高，Na-K-ATP酶活性下降，組織細(xì)胞缺氧，引起靶組織結(jié)構(gòu)和功能的損壞，從而促使DN的發(fā)生與發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境及醛糖還原酶的過(guò)度表達(dá)可使纖維連接蛋白的表達(dá)增多，而醛糖還原酶抑制劑可使纖維連接蛋白的表達(dá)不再增加[11]，提示抑制醛糖還原酶可能有助于阻止DN患者的細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。

2.3 蛋白激酶C(PKC)激活 PKC激活是糖尿病時(shí)血管損傷的共同通路。高血糖狀態(tài)下，組織細(xì)胞內(nèi)二脂酰甘油(DAG)增多，可直接激活PKC；另外多元醇通路活躍使NADH/NAD+比值增高，也有利于DAG形成而激活PKC。PKC激活后抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性使細(xì)胞內(nèi)NO水平降低，并抑制NO介導(dǎo)的環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)生成，導(dǎo)致血管舒縮功能障礙；PKC可上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及細(xì)胞黏附因子的表達(dá)，增加血管通透性，加速腎小球損傷[12]。

3 血流動(dòng)力學(xué)因素

糖尿病腎臟早期損害表現(xiàn)為腎小球的自我調(diào)節(jié)能力下降，尤其是入球小動(dòng)脈的彈性下降，導(dǎo)致腎臟的高濾過(guò)、高灌注和腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高壓。研究表明[13]，RAS系統(tǒng)與PKC的激活以及一些激素和細(xì)胞因子例如前列腺素、一氧化氮、內(nèi)皮素1、TGF-β1等共同參與系膜毛細(xì)血管滲漏，系膜細(xì)胞基質(zhì)增多，腎小球基底膜增厚和足細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致腎小球的硬化。其中，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)在DN的發(fā)病進(jìn)展中起關(guān)鍵性作用。研究發(fā)現(xiàn)[14]，DN早期即呈現(xiàn)腎組織AngⅡ和AT1R過(guò)度表達(dá)，使腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)行性衰減。在生理情況下，腎小球基底膜足細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)酶的活性使血管緊張素Ⅰ-7、血管緊張素Ⅰ-9生成和AngⅡ降解，AngⅠ-7能拮抗AngⅡ的促炎作用，從而維持腎小球內(nèi)RAS系統(tǒng)平衡。持續(xù)高血糖和腎小球高壓所致的機(jī)械應(yīng)力，可損傷足細(xì)胞足突的蛋白錨定系統(tǒng)，從而導(dǎo)致RAS系統(tǒng)失衡，AngⅡ的產(chǎn)生過(guò)多可引起腎小球高濾過(guò)、球內(nèi)高壓，同時(shí)與AT1R結(jié)合，抑制系膜細(xì)胞降解基質(zhì)及腎病蛋白的表達(dá)，促進(jìn)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)腎小球硬化的發(fā)展。

4 炎癥機(jī)制

近年來(lái)的研究均證實(shí)炎癥與DN關(guān)系密切，二者相互發(fā)展。多種炎癥分子包括趨化因子、黏附分子以及前炎癥因子等發(fā)揮著不同的作用機(jī)制[15]。研究表明[16]，腎小球內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)程度與腎小球硬化指數(shù)呈正相關(guān)。各種炎性因子如TGF-β1、IL-1等的釋放增多，可促進(jìn)炎性巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，導(dǎo)致腎小球基底膜產(chǎn)生增多和降解減少，加速腎小球的硬化。其中，TGF-β在DN患者的腎小球硬化、間質(zhì)纖維化的發(fā)展和細(xì)胞外基質(zhì)增加起著關(guān)鍵作用，而糖尿病患者腎小球系膜細(xì)胞和近端腎小管細(xì)胞的TGF-β的表達(dá)和活性都增加。

5 細(xì)胞因子

大量細(xì)胞因子的激活可能也是DN的重要發(fā)病機(jī)制之一?？赡芘cDN有關(guān)的細(xì)胞因子包括TGF-β、VEGF、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)、TNF-α等。它們相互影響、相互制約，構(gòu)成了DN發(fā)病過(guò)程中復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，在DN的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。研究表明，CTGF在DN的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用[17]。CTGF是一種新發(fā)現(xiàn)的多功能細(xì)胞因子，在其上游因子TGF-β的誘導(dǎo)下，促進(jìn)細(xì)胞增生分化和ECM沉積。在高糖、機(jī)械張力、AGEs下，CTGF在腎臟細(xì)胞表達(dá)明顯增加。覃單平等研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮具有誘導(dǎo)CTGF的基因表達(dá)和蛋白合成作用，應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑能下調(diào)CTGF的表達(dá)，從而延緩糖尿病腎病的進(jìn)展[18]。

6 氧化應(yīng)激

近年的多項(xiàng)研究證實(shí)，氧化應(yīng)激在DN的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。正常生理?xiàng)l件下，氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧簇ROS能迅速被機(jī)體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)如SOD、GSH、VitC等清除，維持機(jī)體氧化-還原的平衡穩(wěn)態(tài)。但在高糖狀態(tài)及DN時(shí)產(chǎn)生的ROS則大大超過(guò)機(jī)體的清除能力[19]。過(guò)多的ROS可損傷腎小球基底膜足細(xì)胞，使基底膜上負(fù)性電荷喪失，破壞腎小球?yàn)V過(guò)屏障完整性，從而導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生；還能通過(guò)抑制三磷酸甘油脫氫酶的活性，激活多種通路如PKC通路、多元醇通路、己糖胺通路等，導(dǎo)致AGEs形成及糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生。此外，ROS尚能促進(jìn)過(guò)氧化亞硝酸鹽合成增多，使硝化酪氨酸生成增加，造成DNA損傷，促使糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[20]。

綜上所述，DN是一種多因素作用的疾病，由于糖代謝障礙，腎臟血流動(dòng)力學(xué)障礙，加上多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子及炎性介質(zhì)的共同作用，最終導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能改變是DN發(fā)生的基本機(jī)制。盡管目前尚不能完全弄清楚DN的發(fā)病機(jī)制，但對(duì)其進(jìn)一步深入研究將對(duì)DN有更新的認(rèn)識(shí)，為有效控制DN的發(fā)病及進(jìn)展，無(wú)疑有著深遠(yuǎn)而重大的意義。

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