池肇春

中國(guó)海洋大學(xué)青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)科 (山東青島，266011)

回眸2011年，在慢性丙型肝炎 (CHC)治療方面取得了巨大進(jìn)展。2011年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì) (EASL)首部《HCV感染診治指南》通過(guò)《肝臟病學(xué)雜志》在線發(fā)表;美國(guó)肝臟病研究學(xué)會(huì) (AASLD)更新了丙型肝炎指南，具體提出了基因1型慢性HCV(丙肝病毒)感染治療方案，為提高持續(xù)病毒應(yīng)答(SVR)率和HCV清除率帶來(lái)新的希望。隨著基因?qū)W研究的深入，已肯定宿主基因IL28BP編碼干擾素γ，其多態(tài)性是丙型肝炎治療后預(yù)測(cè)患者獲得SVR的強(qiáng)有力因子。隨著非核苷類抗HCV藥物的開(kāi)發(fā)和臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)的實(shí)施，一批直接抗病毒 (directacting antiviral，DAA)藥物的問(wèn)世，給HCV感染的治療帶來(lái)了曙光，無(wú)干擾素治療方案有望成為現(xiàn)實(shí)。

1 抗HCV小分子化合物治療新進(jìn)展

全世界有1.7～2.0億人感染 HCV，目前標(biāo)準(zhǔn)的治療為Peg-IFN(聚乙二醇干擾素)α/RBV(利巴韋林)聯(lián)用48周，結(jié)果HCV基因1型患者SVR(治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月或12個(gè)月以上療效維持不變，無(wú)復(fù)發(fā))低于50%(在北美、歐洲和我國(guó)基因1型是最常見(jiàn)的感染類型)。采用Peg-IFNα/RBC和DAA三聯(lián)治療，SVR從低于50%，提高到70%以上，并有效地縮短了治療持續(xù)時(shí)間［1，2］。

DAA藥物是指可特異性、靶向作用于HCV感染的藥物，又稱HCV特異性靶向抗病毒治療 (specifically targeted antivival therapy)，近年來(lái)DAA藥物研究取得迅速進(jìn)展，掀開(kāi)了丙型肝炎治療新篇章。DAA藥物的聯(lián)合應(yīng)用可提高療效，減少藥物的不良反應(yīng)，并深度抑制病毒變異，預(yù)防緊急耐藥發(fā)生，成為新的治療趨勢(shì)。DAA作用于HCV復(fù)制周期，根據(jù)其作用機(jī)制可分為NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A蛋白酶抑制劑、核苷與非核苷類NS5B聚合酶抑制劑與內(nèi)部結(jié)合位點(diǎn)(internal ribosome entry sito，IRES)抑制劑等。

1.1 NS3/4A(non-structural protein 3/4A)蛋白酶抑制劑 在HCV復(fù)制周期中，需要宿主與細(xì)胞的蛋白酶將HCV RNA基因翻譯產(chǎn)物 (一種蛋白前體)進(jìn)行酶切處理才能形成其結(jié)構(gòu)蛋白與功能蛋白。NS3/4A蛋白酶就是酶切處理多蛋白前體的酶之一。另外NS3/4A蛋白酶還可抑制內(nèi)源性干擾素產(chǎn)物而誘導(dǎo)宿主免疫逃逸。因此，NS3/4A蛋白酶抑制劑可抑制病毒復(fù)制并修復(fù)宿主針對(duì)抗HCV的天然免疫應(yīng)答。蛋白酶抑制劑主要用于標(biāo)準(zhǔn)方案治療復(fù)發(fā)危險(xiǎn)高者、無(wú)效應(yīng)答者和需要縮短療程的患者。

目前NS3/4A蛋白酶抑制劑包括:Telaprevir(特拉潑維，TVR)、Boceprevir(博賽潑維，BOC)、DMC43530、R7227/ITMN-191、MK7009和MK3281、BI201335和 BI207127、Narlaprevir(納拉潑維)、BMS-650032與PHX1766等。TVR和BOC已完成III期臨床試驗(yàn)，并于2011年5月在美國(guó)和歐洲相繼獲準(zhǔn)上市。

1.1.1 TVR TVR是研究最多的NS3/4A蛋白酶抑制劑，用于治療CHC HCV基因1型患者，也用于成年代償期肝病，包括肝硬化。在CHC HCV基因1型患者Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，三聯(lián)治療比標(biāo)準(zhǔn)治療SVR率提高20%～30%。在初次治療患者或?qū)σ郧爸委煙o(wú)應(yīng)答患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)用三聯(lián)治療后，患者SVR改善，推薦將TVR用于初治患者和先前對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)應(yīng)答的患者。TVR抑制P450(CYP)同功酶3A4，藥物引起或抑制CYP3A4，可影響TVR的濃度，治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、乏力和皮膚干燥［3］。

德國(guó)學(xué)者Forestier等報(bào)告:TVR三聯(lián)治療時(shí)有幾種病毒和宿主因子可導(dǎo)致治療失敗，這些因子包括年齡、男性、民族、基因型、IL28B基因型、脂肪性變、肥胖和胰島素抵抗。三聯(lián)治療能使先前經(jīng)治患者的SVR率獲得顯著提高。REALIZE的TVRⅢ期臨床試驗(yàn)提示:先前接受其他治療后復(fù)發(fā)患者，其SVR率可以達(dá)到83%～88%;部分應(yīng)答患者可以達(dá)到54%～58%;先前無(wú)反應(yīng)患者為29% ～33%［4］。Lawitz等用TVR 750mg，q8h+Peg-IFNα-2a 180μg/周 +RBV 1000 mg/d，治療28天，所有12例患者均不能測(cè)出HCV RNA。Kumada等［5］報(bào)告了 TVR 與 Peg-IFN/RBV 治療HCV基因1型感染新患者多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果:將126例患者分為兩組，A組63例單用TVR治療12周，與Peg-IFN和RBV聯(lián)用24周;B組63例，用Peg-IFN+RBV 48周。結(jié)果A組比B組HCV RNA消失快，治療4周時(shí)未檢出HCV RNA，快速病毒應(yīng)答(RVR)A組比B組高 (84%對(duì)4.8%)(P＜0.0001)。3級(jí)和4級(jí)皮膚病，包括史蒂文斯-約翰遜綜合征 (Stevens-Johnson syndrome)、藥物疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀，如3度貧血 (Hb＜80g/L)A組比B組多見(jiàn)，然而SVR A組比B組高 (73.0%對(duì)49.2%)，RBV總量較小。TVR主要用于HCV基因1型患者，2型患者單藥治療后兩周HCV RNA水平降低，但對(duì)3型患者治療效果有限［6］。

1.1.2 BOC BOC是HCV絲氨酸蛋白酶NS3抑制劑，新近分別被美國(guó)食品與藥品管理局、歐洲醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)、加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)用于治療慢性HCV基因1型感染。它在試管內(nèi)有強(qiáng)大的抗病毒活性，對(duì)抗HCV基因型1a和1b感染。主要代謝途徑是乙二醛還原酶途徑和較少的CYP3A4代謝途徑。治療劑量800mg，3次/d，口服［7］。2011年的報(bào)告顯示，標(biāo)準(zhǔn)治療 (standard of care，SOC)HCV基因1型感染患者SVR為40% ～50%，SOC或BOC治療后SVR提高至70%以上。Manns等［8］報(bào)告1097例CHC基因1型患者初始治療Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，隨機(jī)分為3個(gè)組，所有患者先接受4周的誘導(dǎo)期治療 (用Peg-IFNα-2b和RBV)。此后，363例為隨機(jī)對(duì)照組再接受44周的Peg-IFN/RBV治療;分出368例為應(yīng)答指導(dǎo)治療組 (response-guided treatment regimes，RGT)，這一組的特點(diǎn)是根據(jù)患者在治療過(guò)程中的應(yīng)答情況判斷預(yù)后并調(diào)整治療方案，給予個(gè)體化治療，即先接受24周三聯(lián)治療，8周、24周時(shí)不能檢出有HCV RNA者，進(jìn)一步接受20周的Peg-IFN/RBV治療;其余366例為第3組。RGT后三聯(lián)治療48周。結(jié)果BOC三聯(lián)治療后SVR增加到63%～66%，而Peg-IFN/RBV治療組為38%。非黑人比黑人獲得較高的SVR。在誘導(dǎo)期可預(yù)測(cè)SVR。研究發(fā)現(xiàn)用BOC RGT和固定的持續(xù)治療隨機(jī)患者之間的副作用不同，貧血是最重要的副作用。結(jié)果認(rèn)為BOC與Peg-IFN/RBV的三聯(lián)治療比單純的SOC更有效，而RGT并不能降低SVR率。

Sarrazine等報(bào)告對(duì)HCV基因1型感染初始患者采用三聯(lián)治療可增加SVR率，從標(biāo)準(zhǔn)治療的38%～44%，增高至63%～75% ，將試驗(yàn)治療患者與單用Peg-IFN或RBV相比，SVR從17%～22%，增加至59% ～66%，且療程縮短至24～48周［9］。BOC也用于標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)反應(yīng)或復(fù)發(fā)患者的治療，一般很少出現(xiàn)藥物相互干擾，使用安全。主要不良反應(yīng)包括乏力、頭痛和貧血，三聯(lián)治療后味覺(jué)異常和貧血的發(fā)生率增加［10］。

RVR對(duì)獲得SVR有很高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值，早期病毒學(xué)應(yīng)答 (EVR)也是SVR強(qiáng)有力的陽(yáng)性預(yù)測(cè)指標(biāo)。若獲得RVR，或可縮短標(biāo)準(zhǔn)治療的療程而不明顯降低SVR。

1.2 HCV NS5A/NS5B蛋白酶抑制劑

1.2.1 HCV NS5A蛋白酶抑制劑 HCV NS5A蛋白上存在干擾素敏感決定區(qū)，研究表明NS5A對(duì)HCV復(fù)制有調(diào)節(jié)作用。BMS-790052是第一個(gè)在研的NS5A蛋白第一結(jié)構(gòu)域的抑制劑。單一劑量研究結(jié)果表明，BMS-790052可迅速降低HCV RNA載量，目前該藥已進(jìn)入Ⅱ期臨床階段，適用于先前用Peg-IFN和RBV治療12周后無(wú)反應(yīng) (HCV RNA減少＜2log10)的患者。如能聯(lián)合DAA藥物可改善抗病毒效果。有報(bào)告患者用兩種DAA藥物治療24周，用NS5A復(fù)制復(fù)合抑制劑BMS-790052(60mg，1次/d)和NS3蛋白酶抑制劑 BMS-650032(開(kāi)始600mg，2次/d，進(jìn)而減少至200mg，2次/d)，終點(diǎn)療效 (治療12周)是部分患者有SVR，9例完成24周治療病例，1例兩周后HCV RNA消失，治療8周和治療結(jié)束時(shí)9例不能測(cè)出 HCV，獲得SVR，治療結(jié)束2周后仍不能檢出HCV RNA，無(wú)病毒反彈。腹瀉和頭痛一般是輕微的，也是最常見(jiàn)的副反應(yīng)。結(jié)果表明單用 BMS-790052和BMS-650032可以使先前對(duì)Peg-IFN/RBV無(wú)反應(yīng)的CHC基因1型患者獲得較高的SVR率［11，12］。

1.2.2 HCV NS5B蛋白酶抑制劑 NS5B聚合酶是RNA依賴的DNA聚合酶，其抑制劑包括核苷類和非核苷類聚合酶抑制劑。非核苷類蛋白酶抑制劑在HCV不同基因中活性不同，且基因耐藥屏障較低。Filibuvir(PF-00868554)是HCV非核苷類非結(jié)構(gòu)5B(NS5B)RNA依存性DNA聚合酶抑制劑，為了對(duì)抗HCV變異，感染個(gè)體可接受Filibuvir 3～10天單一治療。NS5B系列通過(guò)無(wú)性生殖系進(jìn)入轉(zhuǎn)位復(fù)制系統(tǒng)，M423I/T/V氨基酸突變介導(dǎo)對(duì)抗表型，M423突變患者用NS5B蛋白酶抑制劑時(shí)，病毒復(fù)制能力降低［13］。

11月21日，跨安納托利亞天然氣管道和跨亞得里亞海管道在土耳其和希臘邊境的馬里查河實(shí)現(xiàn)對(duì)接。據(jù)了解，這兩個(gè)項(xiàng)目都是“南部天然氣走廊”計(jì)劃的重要組成部分。前者是“南部天然氣走廊”計(jì)劃中最長(zhǎng)的部分，全長(zhǎng)1850公里，2015年動(dòng)工，今年6月開(kāi)始供氣。后者目前正在建設(shè)中，擬從希臘通過(guò)阿爾巴尼亞和亞得里亞海抵達(dá)意大利。預(yù)計(jì)2020年向歐洲國(guó)家供氣。

2 HCV不同基因型的抗病毒治療與影響抗病毒治療的因素

2.1 HCV不同基因型的抗病毒治療 HCV由于有不同的基因型，因此對(duì)抗病毒治療藥物的應(yīng)答率差異顯著。蛋白酶抑制劑 (protease inhibitor，PI)對(duì)抗HCV變異。Shindo等［14］報(bào)告HCV NS3有先天耐藥。HCV基因1型感染患者，于未使用Peg-IFN/RBV治療前檢測(cè)HCV結(jié)構(gòu)域非結(jié)構(gòu)3(NS3)有先天耐藥。261例HCV基因1b感染患者在未使用Peg-IFN/RBV治療前檢測(cè)HCV NS3氨基酸序列，同時(shí)研究患者特征，如治療應(yīng)答，包括SVR，完成治療后對(duì)35例無(wú)SVR患者也測(cè)定HCV NS3系列。結(jié)果261例患者中35例 (13.4%)發(fā)現(xiàn) I153V+T54S/D168E兩種突變，SVR48%，野生型組40%。有兩例無(wú)SVR患者，Peg-IFN/RBV治療后出現(xiàn)I153V和E168突變。結(jié)論指出，PI耐藥伴NS3突變存在于少數(shù)未治療的HCV基因1b感染患者，這些突變?cè)赑Is(標(biāo)準(zhǔn)治療)上的影響還不明了，但臨床上應(yīng)避免進(jìn)一步發(fā)生PI耐藥。有學(xué)者認(rèn)為天然人 IFNβ/γ與 RBV聯(lián)合治療CHC基因1b型患者和高病毒載量患者是一個(gè)安全有效的選擇［15］。Takita等報(bào)告 122例CHC基因 1型和高病毒載量與治療的相關(guān)性，63/122(51.6%)患者rs8099917基因型T/T獲得高 SVR率［16］。

一般而言，HCV基因1型患者SVR較低，難以如HCV基因2型患者那樣:SVR可高達(dá)86.4%;RVR高達(dá)91.4%;EVR者高達(dá)83.3%，因此認(rèn)為基因型和EVR是預(yù)測(cè)抗病毒療效的獨(dú)立因子［17］。隨著三聯(lián)治療 (DAA+Peg-IFN/RBV)的開(kāi)發(fā)，初治患者的SVR率有顯著提高［4］。

Sarin等［18］報(bào)告了HCV 3型患者現(xiàn)代和將來(lái)的治療?；?型是一個(gè)常見(jiàn)的HCV感染類型，用標(biāo)準(zhǔn)治療24周SVR＞70%，對(duì)于有脂肪性變、纖維化Ⅱ期或Ⅱ期以上、高BMI(體重指數(shù))和高病毒載量患者，達(dá)不到RVR時(shí)將考慮48周治療。DAA對(duì)基因3型患者初治、無(wú)應(yīng)答和復(fù)發(fā)患者的作用尚需大量的臨床試驗(yàn)加以肯定。

2.2 影響抗病毒治療作用的因素 新近開(kāi)展的全基因關(guān)聯(lián)研究 (genome-wide association study，GWAS)證明宿主基因 IL28B和ITPA(inosine triphosphatase，次黃苷三磷酸酶)在HCV感染上有重要作用。對(duì)Peg-IFN/RBV的治療應(yīng)答與胰島素對(duì)抗、肝脂肪變性和肝纖維化有關(guān)［19］。HCV RNA ＞800000 IU/ml的患者，其SVR少于病毒載量低的患者。肝纖維化程度輕 (F2)者，療效優(yōu)于肝纖維化程度較重 (F3～4)者。血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血和高膽紅素血癥的患者應(yīng)用三聯(lián)方案治療時(shí)，可能出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)或致使療效較差。

Takita等［16］報(bào)告，抗病毒治療療效 (SVRs)與BMI、白蛋白、總膽固醇、Peg-IFN和 RBV劑量、rs8099917基因型相關(guān)，其中Peg-IFN/RBV劑量和rs8099917基因型最為重要。Sarin等［18］也指出脂肪變性時(shí)常伴有HCV 3型基因型感染，纖維化Ⅱ期或大于Ⅱ期、高BMI、高病毒載量時(shí)，抗病毒療效減低，在已往治療中由于病毒和宿主因子導(dǎo)致治療失敗的影響因子包括年齡＞50歲、男性、民族、基因型、IL28B基因、脂肪性變、肥胖和胰島素對(duì)抗。我國(guó)人口中IL28B基因型主要為C/C基因片段 (85%以上)，HCV基因1型感染者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療的SVR率＞70%。

3 IL28B多態(tài)性與HCV

編碼3型干擾素 (IFNγ)的 IL28B基因型與HCV感染病毒自發(fā)清除和通過(guò)治療誘導(dǎo)病毒清除相關(guān)?，F(xiàn)已證實(shí)IL28B基因多態(tài)性與HCV抗病毒治療后SVR的獲得以及自發(fā)清除的關(guān)系非常密切，其中一個(gè)起重要作用的是單核苷酸多態(tài)性 (SNP)rs12979860。

一項(xiàng)研究顯示，IL28B多態(tài)性與SVR的相關(guān)性及種族有關(guān)。在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的白人患者中，rs12979860 C/C基因片段者的SVR率為69%，而C/T者為33%，T/T者為27%;在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的黑人中rs12979860 C/C者的SVR率為48%，而C/T者為15%，T/T者為13%。在三聯(lián)療法中IL28B基因型也與SVR的獲得有關(guān)。在SPRINT-2研究中白人患者rs12979860 C/C的SVR為80%，而C/T患者為71%，T/T患者為50%。ADVNACE研究中白人患者rs12979860 C/C的SVR率為90%，而C/T為71%，T/T患者為73%。因此在治療前應(yīng)該考慮對(duì)患者進(jìn)行基因型的檢測(cè)，以了解患者在治療后獲得病毒學(xué)應(yīng)答的可能性。Cavalcante等［20］報(bào)告了 222例 rs12979860和 rs8099917基因型CHC患者用標(biāo)準(zhǔn)治療的效果。結(jié)果IL28B rs12979860 C/C獲得 SVR，而 C/T和 T/T治療失敗;IL28B rs8099917 T/T獲得SVR，而G/G和G/T無(wú)應(yīng)答/復(fù)發(fā)(NR/R)。提示IL28B rs12979860和rs8099917多態(tài)性可預(yù)測(cè)HCV基因1、2、3型治療應(yīng)答。治療應(yīng)答有種族差異。在亞洲人群也有相似的結(jié)果。遂提出IL28B rs8099917基因型、病毒載量、纖維化和年齡或許影響治療的應(yīng)答［21］。

Kawaoka等［22］報(bào)告了 IL28B多態(tài)性對(duì)于預(yù)測(cè)CHC HCV 2a和2b基因型患者采用Peg-IFN/RBV治療的價(jià)值，作者回顧性研究719例患者 (基因2a 530例，2b 189例)，160例用標(biāo)準(zhǔn)加聯(lián)合治療，559例用Peg-IFN單藥治療。評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)內(nèi)容包括HCV RNA、組織學(xué)發(fā)現(xiàn)、IL28B基因型 (rs8099917、rs12979860和rs12980275)、治療方法和先前治療史。結(jié)果HCV RNA病毒載量、治療方法和rs8099917基因型是關(guān)乎HCV 2b型治療作用的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而干擾素單藥治療、病毒載量和rs8099917是HCV 2a基因型患者治療作用的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在治療的第2周rs8099917帶來(lái)急劇的病毒載量降低。

Sarrizin等［23］研究 IL28B宿主基因多態(tài)性(rs8099917，rs12980275和rs12979860)在HCV 2/3型患者的重要性。結(jié)果是rs12979860 C/C基因型、低年齡、HCV基因2型伴有高SVR，與rs8099917，rs12980275無(wú)關(guān)，而且rs12979860 C/C基因型伴有RVR。所有三型IL28B基因型在HCV基因型1、2、3感染患者發(fā)現(xiàn)均有高病毒載量基線。rs12979860 C/C基因型在不同HCV基因型發(fā)生率不同，基因1型為33.9%，基因3型為38.9%，基因2型為51.9%。HCV基因 2/3型感染患者伴有高 SVR率，rs12979860發(fā)生率在HCV 1型比基因2/3型患者低，大多數(shù)IL28B基因型伴有HCV RNA濃集。

IL28B多態(tài)性和HCV核心氨基酸70是標(biāo)準(zhǔn)治療導(dǎo)致SVR的獨(dú)立因子。GWAS新近肯定，為了預(yù)測(cè)治療應(yīng)答和自發(fā)清除HCV，宿主基因變異是關(guān)鍵。SNP在19號(hào)染色體上的IL28B基因部位，編碼IFN-λ-3，HCV基因1型感染患者對(duì)Peg-IFN/RBV治療應(yīng)答強(qiáng)烈，一個(gè)好的應(yīng)答變化伴有治愈率增加2倍，IL28B也與HCV的自發(fā)清除有密切關(guān)系，將來(lái)可根據(jù) IL28B 基 因 型 提 出 個(gè) 體 化 治 療 方 案［24］。Akkarathamrongsin等［25］從血清標(biāo)本提取基因 DNA，對(duì)rs8103142和rs11881222片段進(jìn)行擴(kuò)增，用全基因關(guān)聯(lián)研究，這個(gè)試驗(yàn)敏感性高，可用于測(cè)定 SNP基因型，也可用于預(yù)測(cè)患者對(duì)IFN基礎(chǔ)治療的應(yīng)答。

值得注意的是CHC患者IL28B的變異可影響 γ-GT(γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)水平和肝臟炎癥程度。Abe等［26］報(bào)告364例CHC患者，研究IL28B多態(tài)性在病毒生化和組織發(fā)生上的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)野生型HCV核心氨基酸70和91的比率顯著增加，γ-GT水平顯著降低，同時(shí)發(fā)現(xiàn)肝的炎癥活動(dòng)性和纖維化也比較嚴(yán)重。多變量分析指出，IL28B等位基因多態(tài)性、性別、酒精消費(fèi)量和肝纖維化是伴有γ-GT升高的獨(dú)立因子 。這些結(jié)果提示，在慢性 HCV感染患者，IL28B引起不同的細(xì)胞因子，因而出現(xiàn)不同的生化和炎癥反應(yīng)，且導(dǎo)致肝病的進(jìn)展。

急性HCV感染時(shí)為了HCV的自發(fā)清除，血清IP-10(蛋白-10)水平增高，對(duì)IL28B多態(tài)性預(yù)測(cè)有相關(guān)性。IL28B SNP和由血清IFNγ引起的IP-10可預(yù)測(cè)CHC患者抗病毒治療效果。且發(fā)現(xiàn)與IL28B SNPs rs12979860和rs8099917相關(guān) 。Beinhardt等［27］對(duì)120例急性丙型肝炎 (AHC)患者進(jìn)行研究，IL28B SNPs rs12979860和 rs8099917用瞬時(shí)-PCR(RTPCR)法測(cè)定，血清IP-10用酶聯(lián)免疫法測(cè)定，結(jié)果59例 (49.2%)患者 HCV自發(fā)清除，IL28B rs12979860 C/C基因型在AHC患者中比對(duì)照組更為常見(jiàn) (62.5%對(duì)30.6%，P＜0.001)。因此認(rèn)為，血清IP-10和IL28B SNPs水平增高引起自發(fā)性HCV清除，且需要及早抗病毒治療。

Bochud等［28］分析IL28B多態(tài)性與組織學(xué)的相關(guān)性，隨訪2335例高加索人慢性HCV感染特征，包括炎癥壞死活動(dòng) (n=1098)、纖維化(n=1527)、進(jìn)行性纖維化(n=1312)，IL28B不能預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌發(fā)生。CHC宿主基因IL28B變異對(duì)IFN應(yīng)答不好。特別是非1型基因型感染的患者可預(yù)測(cè)其低纖維化進(jìn)展。

4 慢性HCV基因1型感染的治療

根據(jù)文獻(xiàn)［29］的報(bào)道，有如下進(jìn)展。

4.1 初治患者的治療

4.1.1 推薦BOC或TVR聯(lián)合Peg-IFNα和RBV的三聯(lián)治療。在為期4周的Peg-IFNα和RBV的導(dǎo)入期治療后，推薦 BOC 800mg，3次/d，間隔7～9小時(shí)，餐中服用，其三聯(lián)治療24～44周。TVR推薦劑量為750mg，3次/d，間隔7～9小時(shí)，餐中服用，TVR聯(lián)合Peg-IFNα和RBV三聯(lián)治療12周，之后給予Peg-IFNα和RBV治療12～36周。

4.1.2 對(duì)于無(wú)肝硬化的患者，經(jīng)4周導(dǎo)入期治療后，給予BOC聯(lián)合 Peg-IFNα和 RBV的三聯(lián)治療，如HCV RNA在第8周和24周檢測(cè)不到，則可給予28周 (4周導(dǎo)入期和24周三聯(lián)治療)的短療程治療。對(duì)于BOC三聯(lián)治療至12周HCV RNA＞100 IU或24周仍可檢出HCV RNA，應(yīng)停止治療。對(duì)于無(wú)肝硬化患者給予 TVR聯(lián)合Peg-IFNα和RBV三聯(lián)治療，如HCV RNA在第4周及12周檢測(cè)不到，即可給予24周短療程治療。對(duì)于TVR聯(lián)合Peg-IFNα和RBV治療的第4周或12周時(shí)HCV RNA＞1000IU/ml和24周時(shí)仍然檢測(cè)到HCV RNA者，應(yīng)該停止治療。

4.1.3 對(duì)于肝硬化患者，給予BOC或TVR聯(lián)合Peg-IFNα和RBV三聯(lián)治療48周為1個(gè)療程。

4.2 經(jīng)治患者的治療

4.2.1 對(duì)于經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的 IFNα或 Peg-IFNα和/或RBV的治療，但出現(xiàn)復(fù)發(fā)或出現(xiàn)部分應(yīng)答的患者，推薦給予BOC或TVR聯(lián)合Peg-IFNα和RBV的三聯(lián)治療。

4.2.2 對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療 (IFNα或 Peg-IFNα和/或RBV)無(wú)應(yīng)答的患者，推薦給予TVR聯(lián)合Peg-IFNα和RBV的聯(lián)合治療。

4.2.3 基于BOC或TVR三聯(lián)治療的RGT策略，可用于復(fù)發(fā)患者的治療，也可用于部分應(yīng)答患者的治療，但不推薦用于無(wú)應(yīng)答患者。

4.2.4 對(duì)于接受BOC聯(lián)合Peg-IFNα和RBV的經(jīng)治患者，如第12周HCV RNA＞100IU/ml，應(yīng)該停止所有治療，因?yàn)榛颊呖赡軜I(yè)已發(fā)生病毒耐藥 。對(duì)于接受TVR聯(lián)合Peg-IFNα和RBV治療的經(jīng)治患者，如果第4周或第12周HCV RNA＞1000 IU/ml，應(yīng)停止所有治療，因?yàn)榭赡芤旬a(chǎn)生病毒耐藥。

5 丙型肝炎的無(wú)干擾素治療有望成為現(xiàn)實(shí)

2011年11月舉行的AASLD年會(huì)上，研究者報(bào)告了正在進(jìn)行的相關(guān)臨床Ⅱb期試驗(yàn)結(jié)果。研究共納入362例基因1型CHC患者并隨機(jī)分為5組，分別給予不同劑量BI201335和BI207127，聯(lián)合或不聯(lián)合RBV，治療方案持續(xù)16～40周不等。結(jié)果顯示無(wú)干擾素的治療方案，即BI201335(NS3/4A)蛋白酶抑制劑、NS5B聚合酶抑制劑BI207127和RBV聯(lián)合治療，在治療4周時(shí)可獲得很高的SVR率。未用RBV試驗(yàn)組12周的病毒學(xué)應(yīng)答低于其他組。會(huì)議認(rèn)為無(wú)干擾素治療CHC時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。

6 結(jié)語(yǔ)

全世界HCV感染流行率平均為3% ～5%，約1.7～2.0億人感染 HCV，每年新感染者300萬(wàn)～400萬(wàn)。中國(guó)自然人群丙型肝炎抗體流行率為3.2%，約有4000萬(wàn)感染者，感染HCV 10～20年后肝硬化的發(fā)生率為10%～20%，一旦發(fā)展為肝硬化，每年肝癌發(fā)生率為1% ～7%［31］。10多年來(lái) Peg-IFNα/RBV一直是丙型肝炎患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。值得注意的是30%～60%丙型肝炎患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療有禁忌癥。DAA的問(wèn)世，提高了CHC患者的SVR率，縮短了療程，提高了治愈率。隨著DAA制劑的增加和研究的進(jìn)展，無(wú)干擾素治療CHC已不再遙遠(yuǎn)，有望在5年內(nèi)實(shí)現(xiàn)。目前DAA藥物在我國(guó)尚未上市前，治療CHC仍用標(biāo)準(zhǔn)方案。

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