劉 茹 孫建光 王偉芹

1.山東中醫(yī)藥大學2005級中醫(yī)學七年制班 (山東濟南，250011) 2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院肝病內科

慢性乙型病毒性肝炎 (CHB)是慢性乙型肝炎病毒(HBV)持續(xù)感染引起的肝臟炎癥壞死性疾?。?］。據(jù)2006年全國乙型肝炎血清流行病學調查表明，CHB現(xiàn)癥患者約有2000萬例，每年死于與乙型肝炎相關肝病者約30萬例［2］?，F(xiàn)代醫(yī)學對CHB尚沒有特異性治療，目前，發(fā)揮中醫(yī)中藥特長，仍是公認在當前治療中最有希望取得某些突破的方法。中醫(yī)學臨床的核心是辨證論治，而確定證型又是中醫(yī)辨證論治的前提。但目前臨床在證型劃分上共有十幾種乃至幾十種，較為混亂，這種過多的分型缺乏統(tǒng)一的量化和客觀公認標準，給大規(guī)模的臨床研究和實施循證醫(yī)學帶來許多困難。因此探索CHB中醫(yī)證型與客觀檢測指標間的關系，不僅是中醫(yī)現(xiàn)代化的要求，也成了中西醫(yī)結合的熱點。近年來廣大中西醫(yī)學者在這方面進行了大量的探索，并取得了一些成果。筆者查閱了近十年的國內CHB免疫學的實驗室檢測和中醫(yī)辨證關系的研究資料，分述如下。

1 中醫(yī)辨證分型研究仍然缺乏統(tǒng)一的、權威的標準

查閱近十年公開發(fā)表的涉及CHB證型的論文及書籍，對CHB有辨證分型論治者，有辨病與辨證結合論治者，各有所長，說法不一，沒有統(tǒng)一的規(guī)范。目前臨床醫(yī)家有以臟腑分型論治者，其主要證型很多且很不一致。王永炎［3，4］院士認為，證候屬于多維多階的復雜系統(tǒng)，應當通過降維升階的方式，盡可能地找到能夠包含對證候診斷具有特異性的癥狀指征的證候要素。毛德西等［5］通過對近10年來關于CHB的30篇臨床資料的分析，發(fā)現(xiàn)在4028例中，證候分型竟有34種之多，可謂是證候復雜多變，類型兼夾不一，但其中以濕熱、脾虛、肝郁、血瘀、陰虛等5種證候最為多見。于春光等［6］通過對文獻規(guī)范研究認為CHB最常見證候依次為肝郁脾虛、肝腎陰虛、濕熱 (蘊結)、脾腎陽虛、瘀血阻絡、肝膽濕熱、氣滯血瘀、肝氣郁結、肝郁血瘀、血瘀證、脾腎兩虛。證候要素有:病位方面為肝、膽、脾、腎、胃、中焦、絡;病性方面為陰虛、陽虛、氣虛、血虛、濕、熱、氣郁、血瘀、毒、寒、水、痰。蘇安［7］認為乙型肝炎病機重點在濕、毒、郁、虛、瘀，以濕毒蘊遏為基本，分為濕毒蘊遏;濕毒瘀滯，肝郁脾虛;血瘀濕毒，氣血虧虛;濕毒偏盛，氣虛肝郁;肝腎陰虛;濕毒稽留，脾腎陽虛六型。趙曉威［8］認為CHB患者在病情發(fā)展過程的不同階段，中醫(yī)辨證有所不同，在初感濕熱疫毒之時，濕熱中阻，而后肝氣郁結，久而犯脾，致肝郁脾虛，氣機郁滯，使瘀血阻絡，脾虛運化失常，氣血生化無源，到后期則精血虧耗，肝腎陰虛，陰虛則陽無以生，終致脾腎陽虛。

總之，近年來關于CHB的證型問題，眾多醫(yī)者進行了大量的研究，取得了一定成果，但對于CHB的中醫(yī)分型仍未形成共識，中醫(yī)辨證標準仍存在異議，中醫(yī)對CHB的辨證仍然停留在以醫(yī)生主觀經驗為主的思維層面上，缺乏統(tǒng)一可參照的標準，因此將中醫(yī)宏觀辨證與微觀檢驗相結合是中西醫(yī)結合的一種可行的思路。如何將中醫(yī)的四診與現(xiàn)代醫(yī)學檢測和分析手段結合起來進行辨證，這是發(fā)展中醫(yī)辨證的重要內容。

2 中醫(yī)辨證分型與客觀指標關系的研究可為中醫(yī)辨證客觀化提供依據(jù)

2.1 CHB辨證分型與肝功能之間的關系 ALT(丙氨酸轉氨酶)和AST(天門冬氨酸轉氨酶)是主要反映肝細胞炎癥損害的酶類，其升高的水平反映肝細胞膜及肝細胞線粒體損傷的程度，而ALT/AST比值有助于判斷肝細胞病變程度和肝病鑒別診斷［9］，TBil(總膽紅素)、DBil(直接膽紅素)異常主要見于肝細胞損傷時其對膽紅素的攝取、結合及排泄功能降低。施衛(wèi)兵［10］將183例CHB患者分為5種證型，研究分析發(fā)現(xiàn)濕熱中阻和肝郁脾虛型患者的ALT、AST、TBA(總膽酸)、Alb(白蛋白)、A/G(白球蛋白比值)等結果明顯高于其他3型，TBil、DBil值異常主要見于濕熱中阻型，明顯高于其他4型，麻曉慧、劉金霞等［11］對209例患者量化分析后發(fā)現(xiàn)CHB證候與肝功能的各項指標沒有高度特異性的相關，但不同證候確實存在差別。也認為濕熱中阻型與肝功能各項指標的相關性都比較高，瘀血阻絡型除與凝血酶原時間 (PT)、血漿Alb和TBil，還與GGT(γ-谷氨酰轉肽酶)、AST有相關性。而肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證則主要與TBil、PT和血漿Alb相關，說明此3個證候更多是反映全身總體狀況。蔣開平等［12］研究表明慢性肝病肝郁脾虛型各項指標基本正常;濕熱中阻型表現(xiàn)為ALT顯著升高，血清Alb值正常，γ球蛋白值輕度降低;肝腎陰虛則見ALT亦明顯升高，血清Alb降低，γ球蛋白升高，A/G值降低;瘀血阻絡可見ALT輕度升高，血清白蛋白值明顯降低，γ球蛋白值顯著增高，A/G值明顯降低。王振常等［13］進一步研究發(fā)現(xiàn)CHB患者血脂、血清載脂蛋白A(Apo-A)和載脂蛋白B(Apo-B)的水平均明顯低于正常對照組;CHB重度患者Apo-A顯著低于CHB輕度，血清Apo-A和Apo-B下降幅度最大的是肝腎陰虛型，其次是瘀血阻絡型和脾腎陽虛型;Apo-A/Apo-B比值在CHB中、重度及肝腎陰虛型患者均明顯異常。唐智敏等［14］研究了肝病血瘀證與血清球蛋白的關系，結果顯示，血瘀證組患者血清球蛋白及γ球蛋白顯著高于非血瘀證組。對病毒性肝炎患者進行血清學檢測，顯示臨床表現(xiàn)濕熱程度越重，血清ALT值就愈高，兩者呈正相關［15］。綜上所述，可認為CHB辨證分型和肝功能有明顯的相關性，比較一致的觀點是濕熱型患者的轉氨酶、膽紅素升高與其他證型比較差異有顯著性意義，說明濕熱型患者存在明顯的肝細胞損害和膽紅素代謝障礙，而血清蛋白的含量側面說明了CHB病程中人體內正氣的變化。肝功能指標可作為CHB辨證分型的客觀指標之一。

2.2 CHB辨證分型與血清病毒學指標之間的關系 朱初良等［16］發(fā)現(xiàn)CHB患者肝膽濕熱和肝郁脾虛患者病毒標志物有兩種表型，即HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)、HBV DNA(+)或 HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)、HBV DNA(+)，提示病毒復制高度活躍，而脾腎陽虛患者病毒標志物以HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)為主，提示病毒處于低復制狀態(tài)。謝磊［17］通過研究證明HBV DNA在CHB不同證型中病毒復制狀態(tài)不同，高復制主要集中在肝膽濕熱型，中復制主要集中在濕邪困脾型和肝郁脾虛型，低復制主要集中在脾腎陽虛型和肝郁血瘀型。陳培瓊等［18］研究發(fā)現(xiàn)，當HBV DNA＜104copies/ml時，濕熱中阻型的頻數(shù)明顯高于其他證型 (P＜0.05);而當104≤HBV DNA＜107copies/ml時則相反。邢練軍等［19］則認為:肝郁脾虛型患者以HBsAg(+)、HBeAb(+)為主，病毒處于低復制階段，而肝膽濕熱型患者則有兩種表型，即 HBsAg(+)，HBeAg(+)，HBcAb(+)，HBV DNA(+)或 HBsAg(+)，HBeAb(+)，HBcAb(+)，HBV DNA(+)，提示病毒復制高度活躍。蔣金仙［20］分析了142例CHB患者中醫(yī)辨證分型與HBV復制程度、蛋白代謝功能、肝功能及免疫功能的關系，結果顯示，濕熱型患者HBeAg及HBV DNA陽性率高，HBV復制顯著，但蛋白代謝正常;而肝腎陰虛型及氣滯血瘀型HBeAg及HBV DNA陽性率較濕熱型更為顯著，且伴隨嚴重的蛋白代謝障礙;肝郁脾虛型則為病毒復制最不顯著者，因此認為，CHB辨證分型中，濕熱型多為初期，肝郁脾虛型多為中期，肝腎陰虛及氣滯血瘀型多為后期。文獻報道，通過對205例CHB患者的統(tǒng)計分析，觀察到實證患者HBeAg、脫氧核糖核酸多聚酶 (DNA-P)和HBV DNA的檢出率明顯高出虛證患者，并有顯著性差異［21］。說明本病實證患者其HBV復制較虛證患者活躍。而施衛(wèi)兵［10］的研究卻認為肝膽濕熱型HBV DNA值及HBeAg陽性率明顯低于肝郁脾虛型。李曉良等［22］研究亦發(fā)現(xiàn)，HBeAg陽性和HBsAg，HBeAg、抗-HBc同時陽性的患者，虛證組顯著多于實證組，說明虛證患者HBV復制活躍。且另有一些資料認為中醫(yī)辨證分型與HBV抗原抗體系統(tǒng)的關系沒有統(tǒng)計學意義［23，24］?？傊嗅t(yī)分型與病毒學指標的關系尚無統(tǒng)一認識，仍需進一步研究。

2.3 CHB辨證分型與免疫學指標之間的關系 “正邪進退”說是中醫(yī)解釋疾病發(fā)生發(fā)展的理論精髓。在CHB病程進展中，邪氣以HBV為主，包括各種促進病情進展的不良因素(如不良情志刺激、不良生活方式等等)，正氣泛指包括免疫機能在內的抗病及修復能力。許多研究表明［25，26］，中醫(yī)各證型在CHB輕、中、重度中的分布具有顯著差異，它與疾病所處的不同階段有關，隨著病程進展而證型發(fā)生轉化，這些證型轉換與機體的免疫功能狀態(tài)密切相關。T淋巴細胞由不同亞群組成，是機體抗腫瘤、抗感染免疫反應中起主導作用的免疫活性細胞，是細胞免疫系統(tǒng)的主要組成成分［27］。國內外大量文獻已證實［26，28，29］，宿主特異性細胞免疫調控的紊亂是引起乙型肝炎慢性化的主要原因，CHB患者普遍存在外周血T淋巴細胞亞群分布的差異 (CD4+、CD4+/CD8+細胞比值明顯降低，CD8+顯著升高)及 NK細胞活性的下降。因此，CHB患者T細胞亞群和NK細胞的活性可基本反映機體的細胞免疫功能。楊宏志等［30］將76例CHB患者分為實證、虛實夾雜、虛證3組，檢測T淋巴細胞亞群，結果各組患者CD4+水平明顯降低，CD4+/CD8+存在明顯差異，CD4+/CD8+比值虛證組＞虛實夾雜組＞實證組，認為CHB患者存在著免疫調節(jié)紊亂，CD4+/CD8+可作為虛實變化的參考指標，CD8+可能是虛證的參考指標。李健芳等［31］將60例CHB患者分為3組檢測T細胞亞群，3組患者CD4+、CD4+/CD8+均顯著下降，CD8+升高，以正虛為主者最顯著，邪實正虛并重者次之，邪實者更次之。王見義等［32］臨床收集515例CHB病例進一步分析發(fā)現(xiàn)CD4+水平在濕熱中阻型中最高，與肝腎陰虛、脾腎陽虛型相比差異有顯著性意義 (P＜0.05);CD8+水平在脾腎陽虛型中最高，與濕熱中阻、瘀血阻絡型相比差異有顯著性意義 (P＜0.05);血IgM、IgG水平在濕熱中阻型中最高，與脾腎陽虛型相比差異有顯著性意義 (P＜0.05)。謝學軍［33］研究卻發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛型和濕熱中阻型患者外周NK細胞活躍較正常人低，說明CHB本虛的部分實質。羅國鈞等［34］發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白在CHB各型中都有所增高，但以濕熱中阻和肝腎陰虛型為顯著?？傊梢哉J為CHB患者的中醫(yī)辨證分型與機體免疫功能之間存在相關性，相關免疫指標對辨證分型有參考價值。

2.4 CHB辨證分型與肝臟病理改變之間的關系 有關中醫(yī)證型與肝臟組織病理改變的關系，比較一致的結論是二者有很大的相關性。對CHB患者進行肝臟活檢的目的是為了準確地評估肝組織炎性活動度和纖維化程度［35，36］。張如棉［37］認為中醫(yī)證型與病理炎癥分級 (G)、纖維化分期 (S)以及炎癥、纖維化半定量計分均有明顯相關性 (P＜0.01)，其中肝郁脾虛型炎癥纖維化程度均最輕 (P＜0.01)，瘀血阻絡型炎癥纖維化程度均最重 (P＜0.01)。李筠［38］總結CHB 279例病理診斷與中醫(yī)證型的關系，發(fā)現(xiàn)CHB隨著病理改變的加重，病變部位及主導證型漸由氣分至血分，以血熱血瘀為主證特點。肖和杰等［39］研究發(fā)現(xiàn)，肝郁脾虛型患者肝內Ⅳ型膠原含量最低，肝內纖維化程度輕，瘀血阻絡型肝內Ⅳ型膠原含量最多，肝內纖維化程度最重，其余3型介于兩者之間，認為CHB以肝郁脾虛為主，隨著肝損害加重，瘀血阻絡型逐漸增加。張國良等［40］研究發(fā)現(xiàn)肝組織炎癥上，肝郁脾虛型主要為G1、G2，濕熱中阻型主要為G2，肝腎陰虛型和脾腎陽虛型主要為G3，瘀血阻絡型主要為G4;肝組織纖維化分期上，肝郁脾虛型和濕熱中阻型主要為S1和S2，肝腎陰虛型、脾腎陽虛型主要為S3，瘀血阻絡型主要為S3和S4;肝組織病理程度上，瘀血證以G3～G4、S3～S4為主，非瘀血證以G1～G2、S1～S2為主。認為，CHB的肝組織病理改變與中醫(yī)證型有一定相關性，其中瘀血證型與肝組織病理關系最為密切。隨著肝組織病理損害的加重，中醫(yī)證型由實至虛，由氣及血，瘀血阻絡是其最終的病理轉歸。

2.5 CHB辨證分型與其他客觀指標之間的關系 謝磊［17］通過研究發(fā)現(xiàn)活化部分凝血活酶時間 (APTT)在CHB不同證型以肝郁血瘀型延長最明顯，肝郁血瘀型、脾腎陽虛型與正常組比較差異有顯著性意義，肝膽濕熱型、濕邪困脾型、肝郁脾虛型與肝郁血瘀型比較差異有顯著性意義。纖維蛋白原(FIB)在CHB不同證型之間以脾腎陽虛型下降最明顯，脾腎陽虛型與正常組相比，差異有顯著性意義，肝膽濕熱型、濕邪困脾型、肝郁脾虛型與脾腎陽虛型相比有統(tǒng)計學意義。血漿凝血酶時間 (TT)在CHB不同證型之間以脾腎陽虛型延長最明顯，脾腎陽虛型、肝郁血瘀型與正常組相比較差異有顯著性意義。王振常等［13］通過對381例患者的研究發(fā)現(xiàn)，AST、ALT、GGT、NO(一氧化氮)、MDA(丙二醛)在濕熱中阻、瘀血阻絡、肝腎陰虛型中較其他證型顯著升高，Glo(球蛋白)、LPO(過氧化脂)、Apo-A/Apo-B在瘀血阻絡、肝腎陰虛型中高于其他證型，而Alb、A/G比值較低，TBA、CHE(膽堿脂酶)、Apo-A/Apo-B在瘀血阻絡、肝腎陰虛、脾腎陽虛型中明顯低。因此認為生化及氧化損傷指標可為CHB中醫(yī)辨證的客觀化提供依據(jù)。汪靜等［41］發(fā)現(xiàn)CHB中醫(yī)各證型NO水平以濕熱中阻型最高、肝腎陰虛型次之，肝郁脾虛型再次之，各組與正常對照組比較，差異均有顯著性意義，濕熱中阻型組及肝腎陰虛型組分別與肝郁脾虛型組比較，差異亦具有顯著性意義，但濕熱中阻型組與肝腎陰虛型組NO水平比較，差異并無顯著性意義。

3 小結與展望

綜上所述，近些年來，國內眾多學者運用現(xiàn)代科技手段，對CHB進行了證型分布與多項客觀指標關系的研究，以便尋找出中醫(yī)各證型的特異性辨證指標，來實現(xiàn)CHB中醫(yī)辨證分型的客觀化。綜觀文獻研究，可以發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)診斷學的發(fā)展應該吸收現(xiàn)代檢驗醫(yī)學的成就，而現(xiàn)代檢測技術的發(fā)展也使對CHB微觀辨證成為可能。微觀辨證與宏觀辨證相結合可以作為中西醫(yī)結合的有效途徑，醫(yī)生的視覺、嗅覺、觸覺等能力是有限的，借助于現(xiàn)代科學檢測方法可使這些能力得到延伸，從局部或微觀去搜集癥狀，確定證候，即微觀辨證。因此，探討本病中醫(yī)辨證分型與客觀指標關系的研究規(guī)律，對進一步提高療效以及促進臨床診斷標準研究的規(guī)范化，具有十分重要的臨床意義。但與此同時，這些努力雖然為進一步深入研究積累了大量的資料，但迄今為止，對臨床真正具有指導意義的研究成果尚不多見，證型的特異性指標也尚未發(fā)現(xiàn)。因此，將實驗室客觀指標納入到中醫(yī)證型中來，必須進行更大規(guī)模流行病學調查，循證醫(yī)學驗證，積極應用數(shù)學、動物模型及現(xiàn)代高科技手段以期建立乙型病毒性肝炎中醫(yī)辨證客觀化的新的診療模式。此外還需要流行病學、中醫(yī)基礎理論、衛(wèi)生統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學等多學科的相互滲透和通力協(xié)作，有助于CHB中醫(yī)辨證客觀化研究取得突破性進展。相信只要堅持實事求是、與時俱進的科學態(tài)度和進取精神，不斷努力探索，CHB中醫(yī)證型的客觀指標一定會日益完善，在CHB的中西醫(yī)結合診治方面找到辨病與辨證、宏觀辨證與微觀辨證的最佳結合點。

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