姚佳燕，鐘碧慧，龔曉蓉，晁 康，陳旻湖

中山大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東廣州 510080

原發(fā)性硬化性膽管炎28例臨床特征及療效回顧分析

姚佳燕，鐘碧慧，龔曉蓉，晁 康，陳旻湖

中山大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東廣州 510080

目的分析原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)的臨床特征及診治經(jīng)驗，以提高對該病的認識。方法對我院2000年1月-2010年12月收治確診的28例PSC患者的臨床特征、生化、免疫學、組織學及治療等資料進行回顧性分析。結果28例PSC患者中男21例(75%)，女性7(25%)，中位診斷年齡52歲(4～69歲);臨床表現(xiàn)主要為黃疸(89.3%，25/28)、納差(32.1%，9/28)、皮膚瘙癢(25.0%，7/28)、肝區(qū)疼痛(25.0%，7/28);實驗室檢查表現(xiàn)為總膽紅素水平升高(89.3%，25/28);均以結合膽紅素升高為主，肝酶升高(89.3%，25/28)，包括谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、堿性磷酸酶及γ-谷氨酰轉肽酶，但均以輕度升高為主;20例(90.9%，20/22)患者經(jīng)膽管造影檢查得到確診，主要表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管變細、粗細不均和/或走行僵直，其中經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)確診11例(100%，11/11)、經(jīng)磁共振胰膽管造影(MRCP)確診6例(85.7%，6/7)、經(jīng)皮肝穿刺膽管造影(PTC)確診2例(66.7%，2/3)，經(jīng)T管造影確診1例(100%，1/1);其余8例(100%，8/8)患者經(jīng)肝穿刺活檢病理組織學檢查確診，主要表現(xiàn)為匯管區(qū)膽管周圍炎癥及纖維組織增生;25例患者經(jīng)藥物治療后，13例(52%，13/25)生化指標有不同程度好轉，3例經(jīng)手術治療的患者1例(33.3%，1/3)好轉。結論PSC發(fā)病機制未明，好發(fā)于男性，黃疸為主要癥狀，主要表現(xiàn)為肝酶和膽紅素輕度升高，確診應首選膽道造影檢查，目前尚無特效治療藥物。

原發(fā)性硬化性膽管炎;診斷;治療

原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)是一種以肝內(nèi)外膽管慢性進行性炎癥和纖維化，并導致膽管多灶性狹窄為特征的膽汁淤積性自身免疫性肝病。PSC的流行病學報道主要來自西方國家，患病率為3.36～4.70/10萬，年發(fā)病率為0.41～1.30/10 萬，男性多見，男女比例為(1.5 ～2.0):1.0，患者確診時的中位年齡約40歲，大部分患者最終進展至肝硬化甚至肝功能衰竭，10年存活率約65%［1-4］。PSC發(fā)病機制似不明，可能與自身免疫、細菌感染、遺傳等有關［5］?，F(xiàn)對我院近10年確診為PSC的患者進行回顧性分析，了解其臨床特征及療效，以期提高對該病的診治水平。

1 資料與方法

1.1 研究對象 28例PSC病例均為中山大學附屬第一醫(yī)院2000年1月-2010年12月確診為PSC的住院患者，符合2010年美國肝病學會(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)的PSC 診斷指南［6］:① 存在血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)及 γ-谷 氨 酰 轉 移 酶 (gamma glutamyl transpeptidase，GGT)等反映膽汁淤積的生化指標升高;②膽道造影顯示典型的多灶性膽管狹窄和節(jié)段性膽管擴張;③ 排除繼發(fā)性硬化性膽管炎;④ 對于臨床、生化符合PSC但膽管造影正常的患者，肝穿刺活檢病理組織學表現(xiàn)為膽管炎癥和纖維化，典型者可表現(xiàn)為膽管向心性纖維化即“洋蔥皮樣改變”;同時符合以上①②③者可診斷為PSC，同時符合以上③④者可診斷為小膽管PSC。

1.2 研究指標 ① 一般資料:患者的性別、年齡等;②臨床表現(xiàn)，發(fā)病至確診的時間;③ 實驗室檢查:谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspertate aminotransferase，AST)、ALP、GGT、總膽紅素(total bilirubin，TBiL)、結合膽紅素(conjugative bilirubin，CBIL)、IgG(immunoglobulin G)等生化指標;④膽道造影:包括內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)、磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)、經(jīng)皮肝穿刺膽管造影(percutaneous transhepatic cholangiography，PTC)及T管造影;⑤ 肝組織病理學檢查;⑥治療及轉歸，出院時好轉的標準:乏力、納差、肝區(qū)疼痛等癥狀消失，黃疸消失或減緩，ALT及AST降至100 U/L以下，TB降至入院時一半以下。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計，定性資料以例數(shù)、百分率表示;正態(tài)分布定量資料以均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布定量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示。

2 結果

2.1 一般指標 本研究共有PSC患者28例，男21例，女7例，男女比例為3∶1;就診時中位年齡52歲(4～69歲);就診時中位病程2月(0.1～240個月)。中位住院天數(shù)19.5 d(7～90 d)。其中2例患者就診時已進展至肝硬化失代償期，3例合并其他自身免疫性疾病(2例合并甲亢、1例合并潰瘍性結腸炎)。

2.2 癥狀與體征 黃疸(89.3%，25/28)為最常見癥狀，其次為納差(32.1%，9/28)、皮膚瘙癢(25.0%，7/28)、肝區(qū)疼痛(25.0%，7/28)、消瘦(21.4%，6/28)，其他癥狀或體征有疲勞(14.3%，4/28)、肝大(7.1%，2/28)、腹脹(7.1%，2/28)等。

2.3 實驗室檢查 25例(89.3%)患者有總膽紅素(total bilirubin，TBIL)水平升高，均以結合膽紅素(conjugative bilirubin，TBIL)升高為主。依據(jù)肝臟生化試驗的分析與監(jiān)測共識意見(草案)的標準:輕度升高:ALT、AST、GGT及ALP介于正常上限的1～5倍，TB17.1 ～ 171 μmol/L;中度升高:ALT、AST、GGT 及ALP介于正常上限的5～10倍，TB 171～342 μmol/L;重度升高:ALT、AST、GGT及ALP在正常上限10倍以上，TB 342 μmol/L 以上［7］;CB 無輕中重分度。25例(89.3%，25/28)患者有肝酶升高，包括 ALT、AST、GGT及ALP，但均以輕度升高為主，即不超過正常值上限 5倍(見表 1)。7例患者行 IgG檢查，2例(28.6%)患者IgG升高，但不超過正常上限的2倍。

表1 實驗室檢查Tab 1 Laboratory tests

2.4 影像學檢查 PSC的診斷有賴膽管造影，包括ERCP、MRCP、PTC和T管造影，表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管變細、粗細不均和/或走行僵直。本組病例中22例患者行膽管造影檢查，20例(90.9%，20/22)患者得到確診，其中經(jīng)ERCP確診11例(100%，11/11)、經(jīng)MRCP確診6 例(85.7%，6/7)、經(jīng) PTC 確診2 例(66.7%，2/3)，經(jīng)T管造影確診1例(100%，1/1)。

2.5 病理組織學檢查 PSC的診斷主要依賴膽管造影，但在膽管造影正?；蚱渌驅е禄颊邿o法行膽管造影時，肝活檢病理檢查可幫助診斷。組病例共10例患者接受了肝活檢病理檢查，經(jīng)病理確診8例，其中2例患者因膽管造影正常常規(guī)行病理檢查，其余6例患者因其他原因未行膽道造影而直接行病理檢查(2例入院時已有外院病理證據(jù)，2例B超和CT考慮肝門部膽管癌而由術后病理證實，2例B超和CT示肝內(nèi)膽管擴張考慮PSC而行病理檢查證實)，8例患者均發(fā)現(xiàn)匯管區(qū)膽管周圍炎癥及纖維組織增生，但僅1例呈“洋蔥皮樣改變”。另有2例患者同時行膽道造影(1例經(jīng)T管造影確診、1例經(jīng)MRCP確診)及病例組織學檢查，但病理未見膽管周圍纖維化。

2.6 治療 本組患者的治療包括藥物及手術治療(手術前均以一般護肝藥物治療)。單獨接受藥物治療的患者共25例，所用藥物包括熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)、潑尼松、多烯磷脂酸膽堿、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等，其中13例(52%，13/25)治療后肝臟生化指標有不同程度好轉，即ALT及AST降至100 U/L以下，總膽紅素降至入院時一半以下，具體為:①9例以小劑量UDCA(10～16 mg/kg·d)治療，6例好轉;②2例以潑尼松(30～45 mg/d，病情緩解后每周減量5 mg/d，直至10 mg/d維持治療，療程2～6月)治療，1例好轉;③9例以小劑量UDCA+潑尼松(劑量及療程同①②)治療，4例好轉;④5例以多烯磷脂酸膽堿、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等護肝退黃治療，2例好轉。接受手術治療的患者共3例，1例行乳頭肌切開術者自動出院后失訪、1例行肝外膽管切除術者好轉出院、1例行肝移植者死于術后感染。

3 討論

PSC是一種以肝內(nèi)和肝外膽管的炎癥和纖維化為特征的慢性膽汁淤積性自身免疫性肝病。本組資料顯示，PSC好發(fā)于男性，28例患者中男女比例為3∶1，高于歐美國家報道的(1.5 ～2.0)∶1.0，提示可能中國男性發(fā)病率較高，但也可能由于本組病例數(shù)少導致性別偏倚。本組患者確診年齡呈偏態(tài)分布，確診中位年齡為52.0歲，國外報道PSC的確診中位年齡約為40歲［1-4］，可能由于國內(nèi)醫(yī)療條件限制，導致患者往往在病情已發(fā)展至較晚期時才就診，也可能由于遺傳差異，或樣本量較少引起的偏倚。

PSC起病隱匿，早期可無明顯癥狀，診斷缺乏特異性試驗，早期診斷存在一定困難，目前主要依賴典型的淤膽表現(xiàn)和膽道造影來確診。PSC患者就診時主要表現(xiàn)為黃疸、納差、皮膚瘙癢、肝區(qū)疼痛、消瘦、疲勞、肝大、腹脹等。PSC的生化異常以膽汁淤積為主，ALP升高是最常見的生化異常，但亦有部分患者不升高，所以ALP正常不能排除PSC。大多數(shù)患者在診斷時血清膽紅素正常，隨著病情的進展，尤其是膽管嚴重狹窄或合并膽管癌，膽紅素可進行性升高。本組患者 ALP、GGT、TB、CB明顯升高。約60%的患者IgG水平輕-中度升高，且可檢測到多種自身抗體，但目前大多抗體的滴度較低，對PSC診斷幫助不大，只是抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)陽性有益于PSC合并炎癥性腸病的診斷［6］，本研究中，7例患者行IgG檢查，僅2例(28.6%)患者IgG升高，1例合并潰瘍性結腸炎，但未查ANCA。據(jù)報道，約2/3的PSC患者可合并炎癥性腸病，以潰瘍性結腸炎多見［4］。本研究中只有1例患者合并潰瘍性結腸炎，2例合并甲亢，提示可能由于遺傳差異，或樣本量較少引起的偏倚。

PSC典型的膽管造影表現(xiàn)為膽管呈串珠樣或枯樹枝樣改變，部分也可成剪枝樣改變。病變常同時累及肝內(nèi)外膽管，少部分(＜25%)僅累及肝內(nèi)膽管，極少數(shù)(＜5%)僅累及肝外膽管［8］。本研究中串珠樣典型病變少見，主要表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管變細、粗細不均和/或走行僵直。膽道造影檢查包括ERCP、MRCP、PTC及T管造影等，其中ERCP目前仍然是診斷PSC的金標準。ERCP的敏感性和特異性均較好，并可進行病理取樣活檢、膽道刷片、膽汁檢查及治療，但因為屬于侵入性檢查，且操作相關的并發(fā)癥發(fā)生率較高［9］。與ERCP相比，MRCP診斷PSC的準確性達90%以上，更能發(fā)現(xiàn)肝臟周邊高度狹窄遠端擴張的膽管。MRCP的造影劑是從肝內(nèi)流向肝外，對診斷梗阻上方的膽道擴張優(yōu)于ERCP，而ERCP的造影劑是從肝外向肝內(nèi)，對確定梗阻狹窄段的長度優(yōu)于MRCP。MRCP屬無創(chuàng)性檢查，可用于 PSC的隨訪［8］。

PSC典型的組織學改變?yōu)槟懝苎装Y和纖維化，典型者可表現(xiàn)為膽管向心性纖維化即“洋蔥皮樣改變”，但其僅見于10%的PSC患者，故肝活檢對PSC診斷價值不大。對具有典型膽道造影表現(xiàn)的PSC患者不需行肝活檢［6］。本組8例患者行病理組織學檢查的中，均可見匯管區(qū)膽管周圍炎癥及纖維組織增生，但僅1例可見典型的小膽管周圍同心圓樣纖維增生。由于PSC的發(fā)病機制及病情進展因素不明，目前尚無特效治療方法，一些用于其它膽源性肝病的藥物被用于PSC的治療，但療效欠佳［10］。已有研究證實小劑量UDCA(10～15 mg/kg)對PSC的生化指標及組織學有一定的改善［11-13］，一項納入了105例PSC患者的隨機雙盲研究顯示，小劑量UDCA(13～15 mg/kg)對肝生化有所改善，但對臨床癥狀及預后與安慰劑組相比無明顯差別［13］。另一項納入了219例PSC患者歷時5年的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，中劑量UDCA(17～23 mg/kg)對PSC預后有改善趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義［14］。關于大劑量 UDCA(28～30 mg/kg)對PSC療效的研究方面，一項共納入了150例PSC患者的研究，由于死亡、肝移植及嚴重不良事件的風險增加而中止［15］。UDCA能否延緩PSC病程進展仍不清楚，而大劑量的UDCA可能有害［16］。目前還沒有證據(jù)證實糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑可以控制疾病活動及改善預后［10］。PSC內(nèi)鏡治療的目的是解除膽道梗阻，包括乳頭肌切開術、膽管引流、探條或氣囊擴張聯(lián)合或不聯(lián)合支架植入術。研究認為，內(nèi)鏡治療可以緩解癥狀、改善生化指標和延長生存期［17-18］。內(nèi)鏡下治療可能出現(xiàn)并發(fā)癥，如急性胰腺炎、化膿性膽管炎、膽道穿孔或出血，但大多病情輕微。局灶性膽管閉塞或并發(fā)膽管癌時，可行外科手術切除狹窄膽管及膽道重建，手術方法包括膽腸吻合旁路術、肝外膽管狹窄切除術和Roux-Y肝管-空腸吻合術。一項回顧性研究顯示，非肝硬化期PSC患者行肝外膽管切除術，可減少圍手術期發(fā)病率、再入院率及膽管癌發(fā)生率，10年生存率＞60%［19］。肝移植是晚期PSC的唯一治愈方法，5年生存率可達85%［20］，且尸體肝移植與活體肝移植的存活率無明顯差異［21］。肝移植的并發(fā)癥包括感染、膽漏、膽管狹窄、肝動脈栓塞、急性和慢性排異和PSC復發(fā)(20% ～27%)［7，22-23］。本研究中只有 1 例進行了肝移植，死于術后感染。對于PSC患者，不推薦對某一具體患者使用預后模型預測其臨床轉歸，因為目前對于最佳模型尚無統(tǒng)一意見［8］。

總之，原發(fā)性硬化性膽管炎多見于男性，黃疸為患者主要表現(xiàn)，實驗室檢查表現(xiàn)為ALT、AST、ALP、GGT、TB、CB輕度升高，確診首選膽道造影檢查，膽道造影檢查無陽性發(fā)現(xiàn)時可行肝活檢病理組織學檢查協(xié)助診斷;PSC目前尚無特效的藥物治療，內(nèi)鏡及外科手術解除膽道梗阻具有一定療效，肝移植可能是其唯一治愈方法。

［1］ Toy E，Balasubramanian S，Selmi C，et al.The prevalence，incidence and naturalhistory of primary sclerosing cholangitis in an Ethnically Diverse Population［J］.BMC Gastroenterol，2011，11:83.

［2］ Boberg KM，Aadland E，Jahnsen J，et al.Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis，primary sclerosing cholangitis，and autoimmune hepatitis in a Norwegian population ［J］.Scand J Gastroenterol，1998，33(1):99-103.

［3］ Bambha K，Kim WR，Talwalkar J，et al.Incidence，clinical spectrum，and outcomes of primary sclerosing cholangitis in a United States community［J］.Gastroenterology，2003，125(5):1364-1369.

［4］ Molodecky NA，Kareemi H，Parab R，et al.Incidence of primary sclerosing cholangitis:a systematic review and meta-analysis［J］.Hepatology，2011，53(5):1590-1599.

［5］ Karlsen TH，Schrumpf E，Boberg KM.Primary sclerosing cholangitis［J］.Best Pract Res Clin Gastroenterol，2010，24(5):655-666.

［6］ Chapman R，F(xiàn)every J，Kalloo A，et al.Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis［J］.Hepatology，2010，51(2):660-678.

［7］ Chinese Society of Hepatology，Chinese Medical Association，Digestive Disease Bromch of Chinese Medical Association.Analy Sis of Live biochemical tests and monitoring consensus(draft)［R］.Chinese medical association ninth national conference on degestive diseases，2009:38-45.

中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會消化病學分會.肝臟生化試驗的分析與監(jiān)測共識意見(草案)［R］.中華醫(yī)學會第九次全國消化系統(tǒng)疾病學術會議，2009:38-45.

［8］ Fan JG.Progress in diagnosis and treatment of noninfectious liver diseases［M］.Beijing:China Audio-Video Association，2011:106-115.

范建高.非感染性肝病診療新進展［M］.北京:中華醫(yī)學電子音像出版社，2011:106-115.

［9］ Gotthardt D，Stiehl A.Endoscopic retrograde cholangiopancreatography in diagnosis and treatment of primary sclerosing cholangitis［J］.Clin Liver Dis，2010，14(2):349-358.

［10］Cullen SN，Chapman RW.The medical management of primary sclerosing cholangitis［J］.Semin Liver Dis，2006，26(1):52-61.

［11］O’Brien CB，Senior JR，Arora-Mirchandani R，et al.Ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis:a 30-month pilot study［J］.Hepatology，1991，14(5):838-847.

［12］Stiehl A.Ursodeoxycholic acid therapy in treatment of primary sclerosing cholangitis［J］.Scand J Gastroenterol Suppl，1994，204:59-61.

［13］Lindor KD.Ursodiol for primary sclerosing cholangitis.Mayo Primary Sclerosing Cholangitis-Ursodeoxycholic Acid Study Group ［J］.N Engl J Med，1997，336(10):691-695.

［14］Olsson R，Boberg KM，de Muckadell OS，et al.High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis:a 5-year multicenter，randomized，controlled study［J］.Gastroenterology，2005，129(5):1464-1472.

［15］Lindor KD，Kowdley KV，Luketic VA，et al.High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis［J］.Hepatology，2009，50(3):808-814.

［16］Gotthardt DN，Rudolph G，KL?ters-plachky P，et al.Endoscopic dilation of dominant stenoses in primary sclerosing cholangitis:outcome after long-term treatment［J］.Gastrointest Endosc，2010，71(3):527-534.

［17］Michaels A，Levy C.Endoscopic and surgical management of primary sclerosing cholangitis［J］.Medscape J Med，2008，10(10):242.

［18］Pawlik TM，Olbrecht VA，Pitt HA，et al.Primary sclerosing cholangitis:role of extrahepatic biliary resection［J］.J Am Coll Surg，2008，206(5):822-830.

［19］Brandsaeter B，F(xiàn)riman S，Broomé U，et al.Outcome following liver transplantation for primary sclerosing cholangitis in the Nordic countries［J］.Scand J Gastroenterol，2003，38(11):1176-1183.

［20］Kashyap R，Mantry P，Sharma R，et al.Comparative analysis of outcomes in living and deceased donor liver transplants for primary sclerosing cholangitis［J］.J Gastrointest Surg，2009，13(8):1480-1486.

［21］Campsen J，Zimmerman MA，Trotter JF，et al.Clinically recurrent primary sclerosing cholangitis following liver transplantation:a time course［J］.Liver Transpl，2008，14(2):181-185.

［22］Alabraba E，Nightingale P，Gunson B，et al.A revaluation of the risk factors for the recurrence of primary sclerosing cholangitis in liver allografts［J］.Liver Transpl，2009，15(3):330-340.

［23］Egawa H，Ueda Y，Ichida T，et al.Risk factors for recurrence of primary sclerosing cholangitis after living donor liver transplantation in Japanese registry［J］.Am J Transplant，2011，11(3):518-527.

Retrospective analysis of clinical characteristics and curative effect of 28 patients with primary sclerosing cholangitis

YAO Jiayan，ZHONG Bihui，GONG Xiaorong，CHAO Kang，CHEN Minhu
Department of Gastroenterology，the First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University，Guangzhou 510080，China

ObjectiveTo summarize the clinical characteristics and experience in the diagnosis and treatment of primary sclerosing cholangitis(PSC).MethodsClinical data of 28 patients with PSC including clinical manifestations，PSC including clinical manifestations，laboratory tests，cholangiographies，pathological findings and the response to therapy were analyzed retrospectively from Jan.2000 to Dec.2010.Results21 patients were males(75%)，and 7 patients were females(25%).The median age at diagnosis was 52 years old(4～69 years old).The most common symptoms were jaundice(89.3%，25/28)，followed by anorexia(32.1%，9/28)，pruritus(25.0%，7/28)，hepatagia(25.0%，7/28).Liver enzyrne were elevated(89，3%，25/28)，including alanine aminotransferase(ALT)，aspertate aminotransferase(AST)，alkaline phosphatase(ALP)，gamma glutamyl transpeptidase(GGT)and total bilirubin(TBIL;89.3%，25/28)，were obviously elevated in most patients.In all of the 28 patients，20 were diagnosed by imagings，including endoscopic retrograde cholangiopancreatography(ERCP)，magnetic resonance cholangiopancreatography(MRCP)，percutaneous transhepatic cholangiography(PTC)，T-tube cholangiography，and the rest were diagnosed by liver biopsy.13 patients out of 25 patients who

pharmacotherapy and 1 out of 3 who undergone surgery had biochemical improvements.ConclusionPSC is subjective to occur in men.Jaundice is the most common presentation and the biochemical tests such as ALT，AST，ALP，GGT and TBil are mildly elevated.Cholangiographies are the first chose to confirm the diagnosis of PSC，and there is no specific pharmaceutical for PSC.

Primary sclerosing cholangitis;Diagnosis;Therapy

R575

A

1006-5709(2012)11-1069-04

2012-05-02

10.3969/j.issn.1006-5709.2012.11.023

廣東省科技計劃項目(基金編號2010B031600047);國家自然面上項目(基金編號81170392)

鐘碧慧，博士，教授，主任醫(yī)師，碩士生導師，研究方向:消化系統(tǒng)疾病。E-mail:sophiazhong@hotmail.com