賈永艷，田效志，李 民，黃海英，祝俠麗，李九席，賈 永，陳 波

(河南中醫(yī)學(xué)院，河南鄭州 450008)

復(fù)方丹芎滴丸成型工藝研究*

賈永艷，田效志，李 民，黃海英，祝俠麗，李九席，賈 永，陳 波

(河南中醫(yī)學(xué)院，河南鄭州 450008)

目的：研究復(fù)方丹芎滴丸制備過程的試驗(yàn)。方法：以丸重變異系數(shù)、溶散時(shí)限、外觀質(zhì)量為考察指標(biāo)，藥物與基質(zhì)質(zhì)量比、滴制速度、滴距、藥液溫度為考察因素，采用L9(34)正交試驗(yàn)，對復(fù)方丹芎滴丸的制備工藝進(jìn)行優(yōu)選。結(jié)果：滴丸最佳成型工藝為藥物 －PEG 4000(1∶2)，滴制溫度為85℃，滴制距離5 cm，滴制速度20 d/min。結(jié)論：工藝簡明可行，滴丸成型性好，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

復(fù)方丹芎;滴丸劑;正交試驗(yàn)法;制備工藝

復(fù)方丹芎滴丸由丹參、葛根、川芎等5味中藥組成，方中藥物采用超臨界萃取、大孔樹脂純化等新技術(shù)進(jìn)行提取、純化，制成滴丸，具有活血通脈的功效，主要用于動脈粥樣硬化、腦血栓、腦缺血、冠心病、心絞痛等缺血性心腦血管疾病的治療。滴丸劑具有吸收快，起效迅速，生物利用度高，服用方便，制備工藝簡單，質(zhì)量易于控制等特點(diǎn)。滴丸的質(zhì)量與基質(zhì)、冷凝劑的選擇、藥物與基質(zhì)配比、滴制溫度、滴距等因素有關(guān)，本研究對復(fù)方丹芎滴丸的成型工藝進(jìn)行了研究，確定了最佳工藝參數(shù)。

1 藥品、試劑與儀器

丹參、川芎、葛根提取純物，均為自制。PEG4000，上海合成洗滌劑二廠產(chǎn)品，批號080711;二甲基硅油，常州市武進(jìn)常新有機(jī)硅材料廠產(chǎn)品，批號090508。恒溫水浴鍋，北京市長風(fēng)儀器儀表公司產(chǎn)品;賽多利斯BP－210S電子分析天平，北京賽多利斯天平有限公司產(chǎn)品;BJZN溶散時(shí)限儀，天津市富蘭斯電子科貿(mào)有限公司產(chǎn)品;CS501－3C超級恒溫器，重慶四達(dá)實(shí)驗(yàn)儀器有限公司產(chǎn)品。

2 方法與結(jié)果

2.1 藥品的制備

將丹參、川芎藥材分別粉碎成粗粉，分別CO2超臨界流體萃取，萃取物備用;丹參藥渣加300 g/L乙醇回流提取，藥液濃縮，藥液上D101型大孔樹脂，用水洗脫，棄去，用500 g/L乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇并濃縮，減壓干燥，粉碎，備用;川芎藥渣及葛根加850 g/L乙醇回流提取，藥液濃縮，藥液上D101型大孔樹脂，用水洗脫，棄去，用500 g/L乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇并濃縮，減壓干燥，粉碎，備用;蘇合香、冰片粉碎備用。將上述藥物混合均勻，得棕色粉末，備用。

2.2 基質(zhì)的選擇

參 照 文 獻(xiàn) 方 法［1］。 分 別 以 PEG4000、PEG 6000、PEG4000和PEG6000的混合物為基質(zhì)，進(jìn)行試驗(yàn)，以滴丸的滴制狀況、滴丸硬度、表面性狀為考察指標(biāo)，優(yōu)選滴丸基質(zhì)。經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定PEG4000為滴丸基質(zhì)。結(jié)果見表1。

表1 基質(zhì)優(yōu)選結(jié)果表

2.3 冷凝劑的選擇

參照文獻(xiàn)方法［2］。將藥物與PEG4000按適宜比例混合，加熱熔融，觀察以液狀石蠟、二甲基硅油為冷凝劑的成型狀況。當(dāng)以液體石蠟做冷凝劑時(shí)，滴丸下降速度快，易黏連，丸型較差;以二甲基硅油做冷凝劑時(shí)，滴丸下降速度適中，成型較好，滿足滴制條件。故選擇二甲基硅油為冷凝劑。

2.4 冷凝劑溫度的選擇

將藥物與PEG4000按適宜比例混合，加熱熔融，滴入不同溫度(5℃、10℃、15℃)的冷凝劑中，觀察冷卻溫度對滴丸成型情況的影響。結(jié)果表明，當(dāng)冷凝劑溫度在10℃、15℃時(shí)，滴丸圓整度好，表面光滑。因此選擇10～15℃作為冷凝劑溫度范圍。

2.5 藥液溫度的選擇

將藥物與PEG4000按適宜比例混合，加熱熔融，將不同溫度的藥液滴入冷凝劑中，當(dāng)料溫過低，滴制過程中易出現(xiàn)拖尾，圓整度差;料溫過高，揮發(fā)性藥物可能會產(chǎn)生揮發(fā)現(xiàn)象。經(jīng)試驗(yàn)確定料溫范圍為80～90℃。

2.6 正交試驗(yàn)優(yōu)選滴丸成型工藝

參照文獻(xiàn)方法［3－8］。以滴丸溶散時(shí)限、丸重差異和外觀質(zhì)量為指標(biāo)篩選藥物細(xì)粉與基質(zhì)配比、滴距、滴速、滴制溫度等因素對滴丸成型的影響，因素水平設(shè)計(jì)見表2。滴丸外觀質(zhì)量由圓整度、拖尾、粘連組成，圓整度由不圓到圓分為1～5分，拖尾由差到好得分為1～5分，由粘連到不粘連分為1～5分，將各項(xiàng)得分相加作為外觀質(zhì)量得分，結(jié)果見表3。滴丸丸重變異系數(shù)、溶散時(shí)限評分原則見表4。將外觀、溶散時(shí)限、丸重變異系數(shù)評分相加作為總評分指標(biāo)，對正交試驗(yàn)進(jìn)行考察，結(jié)果見表5。對總評分的正交試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行方差分析，結(jié)果見表6。

表2 正交因素水平表

表3 滴丸外觀評分表

表4 滴丸丸重變異系數(shù)、溶散時(shí)限評分表

表5 正交試驗(yàn)結(jié)果

表6 方差分析表

方差分析表明，因素B、因素C對試驗(yàn)結(jié)果有顯著影響，將其定為B1C1;因素A、因素D對實(shí)驗(yàn)結(jié)果無顯著性影響，考慮到增加載藥量、便于工藝操作，將其定為A1D2;綜合上述結(jié)果最佳條件為A1B1C1D2，即藥物與基質(zhì)的配比為 1∶2，滴速20 d/min，滴距為5 cm，藥液溫度為85℃。

2.7 驗(yàn)證結(jié)果

按照2.6項(xiàng)下優(yōu)選出的成型工藝，制備3批滴丸，考察滴丸的溶散時(shí)限、丸重差異、外觀質(zhì)量，結(jié)果溶散時(shí)限均在8 min以內(nèi)，丸重偏差均低于5%，外觀圓整、色澤均一、表面光滑、硬度適中。符合現(xiàn)行藥典規(guī)定，說明優(yōu)化的工藝條件穩(wěn)定、可行。

3 討論

滴丸的基質(zhì)可分為脂溶性和水溶性兩大類，為提高藥物的溶出度，提高生物利用度，好地滿足藥效成分性質(zhì)和臨床治療的要求，選擇PEG作為基質(zhì)。滴丸的成型性和質(zhì)量受多種因素影響，本實(shí)驗(yàn)采用L9(34)正交試驗(yàn)，以丸重變異系數(shù)、溶散時(shí)限、外觀質(zhì)量作為綜合評定指標(biāo)，進(jìn)行工藝優(yōu)選，使得結(jié)果更可靠、工藝更加合理。

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R284

B

10.3969/j.issn.1001 －6910.2012.09.033

1001－6910(2012)09－0067－03

賈永艷(1965－)，女(漢族)，河北淶水人，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，從事藥物制劑新技術(shù)與新劑型研究。

鄭州市科技攻關(guān)項(xiàng)目(編號083SGYS33264－4)

2012－01－14;

2012－05－14

(編輯 陶 珠)