羅 剛 綜述,黃 偉 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科400016)

血液透析是各種終末期腎臟病患者維持生命的重要治療方法。近年來，隨著血液透析技術(shù)的改善，維持血液透析患者長期存活率越來越高。與此同時，與血液透析相關(guān)的各種并發(fā)癥也逐漸呈現(xiàn)，其中，骨關(guān)節(jié)病變是其主要并發(fā)癥之一。研究發(fā)現(xiàn)，在骨關(guān)節(jié)病變中，除了腎性骨病外，還存在一系列其他骨關(guān)節(jié)病表現(xiàn)，因其與透析緊密相關(guān)，故稱之為透析相關(guān)性骨關(guān)節(jié)病(dialysis related osteoarthropathy)。引起透析相關(guān)性骨關(guān)節(jié)病的因素非常多，包括骨關(guān)節(jié)周圍的淀粉樣沉積、骨關(guān)節(jié)周圍軟組織鈣化、鋁中毒、磷酸鹽沉積等。目前認(rèn)為，骨關(guān)節(jié)周圍的淀粉樣沉積是其主要發(fā)病原因，將這類病變稱之為透析相關(guān)性淀粉樣變骨關(guān)節(jié)病(dialysis related amyloid osteoarthropathy，DRAO)。其臨床表現(xiàn)包括腕管綜合征(carpal tunnel syndrome，CTS)、破壞性脊柱關(guān)節(jié)病(destructive spondyloarthropathy，DSA)、病理性骨折、骨壞死(osteonecrosis)、透析性骨囊性變(dialysis cysts)、慢性關(guān)節(jié)病[1]等。透析相關(guān)性骨關(guān)節(jié)病的發(fā)生與首次透析時的年齡及透析時間密切相關(guān)，在進(jìn)行透析治療后4～5年開始出現(xiàn)癥狀，而在進(jìn)行血液透析治療15年的患者中廣泛出現(xiàn)。據(jù)國外報道透析時間在5年內(nèi)的其發(fā)生率低于50%，10年后高達(dá)65%，15年后發(fā)生率幾乎達(dá)100%。目前，國內(nèi)對DRAO的發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)的報道相對較少，實際上本文是在國內(nèi)首次提出DRAO這一概念，并綜合國內(nèi)外近幾年的相關(guān)文獻(xiàn)，對DRAO的發(fā)病機制及危險因素進(jìn)行綜述。

20世紀(jì)60年代初，隨著透析療法在臨床中的廣泛運用，其并發(fā)癥也很快被認(rèn)識到。60年代初,Caner和Decker發(fā)現(xiàn)進(jìn)行長期血液透析的患者中磷灰石結(jié)晶含量增加,并可以引起急性關(guān)節(jié)炎與關(guān)節(jié)周圍炎發(fā)病率增高。70年代,Assenat發(fā)現(xiàn)長期進(jìn)行血液透析的患者中,腕管內(nèi)有淀粉樣蛋白沉積。到80年代，Gejyo等證實了淀粉樣沉積物的主要成分是β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-M)，之后，β2-M在DRAO發(fā)病機制中的作用的研究備受關(guān)注。至21世紀(jì)90年代，證實淀粉樣沉積物中存在晚期糖基化終末產(chǎn)物(the advanced glycation end products，AGE)，它與DRAO患者的病情及發(fā)病率緊密相關(guān)；AGE可引起β2-M生化結(jié)構(gòu)改變，并可選擇性沉積于骨關(guān)節(jié)周圍，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)周圍出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，但β2-M選擇性沉積于骨關(guān)節(jié)的機制尚未闡明，炎癥反應(yīng)發(fā)生原因及其在DRAO發(fā)病中的作用尚不清楚。與此同時，不同透析膜和透析技術(shù)在清除β2-M及DRAO的發(fā)生機制上的作用被廣泛研究。20世紀(jì)初，侯凡凡[2]闡述了β2-M選擇性沉積于骨關(guān)節(jié)組織的機制，并提出β2-M的原位修飾學(xué)說。Kazama等[3]證實 DRAO是一種以局部破骨吸收為主要表現(xiàn)的溶骨性病變，并提出了DRAO中可能存在的3種引起骨重吸收的途徑。

1 DRAO的發(fā)病機制

1.1生理 β2-M潴留被認(rèn)為是DRAO發(fā)病的先決條件。β2-M相對分子質(zhì)量為11 800 Da，系體內(nèi)所有表達(dá)主要組織相容性I類抗原細(xì)胞膜的固有成分，隨細(xì)胞代謝而脫落至體液中，成人每天體內(nèi)產(chǎn)生約150～200 mg的β2-M，其90%以單體、非蛋白結(jié)合狀態(tài)存在于循環(huán)中，幾乎全部經(jīng)腎小球濾過，而后由近端腎小管重吸收，經(jīng)溶酶體代謝、降解，僅少量從尿液中排出，正常經(jīng)尿液排泄的β2-M少于400 ug/24 h[4]。慢性腎衰竭時，由于腎功能喪失，由腎小球濾除的β2-M減少，使得循環(huán)中的β2-M升高；同時長期透析治療時，由于透析因素的參與，又會導(dǎo)致β2-M進(jìn)一步升高，可達(dá)正常時的40～60倍。

血液透析引起β2-M升高的原因：(1)一般血液透析只能清除小分子物質(zhì)，而β2-M屬于大分子物質(zhì)，在血液透析時不能通過透析膜，只有少量能被吸附,清除能力有限[5]；(2)生物相容性差的透析膜的補體活化作用及被細(xì)菌污染的透析液中致熱源的作用均可激活單核細(xì)胞，使IL-1等升高[6]，從而使β2-M進(jìn)一步升高。

1.2分子生物學(xué) DRAO患者的淀粉樣沉積物中的β2-M存在生化結(jié)構(gòu)上的變異，這種變異與AGE修飾有關(guān)。AGE是糖基化反應(yīng)與氧化反應(yīng)的共同產(chǎn)物，是一類含有多種特異成分的異質(zhì)結(jié)構(gòu)，包含有N5-羧甲基賴氨酸(CML)、戊糖苷等結(jié)構(gòu)分子，它與DRAO患者病情的嚴(yán)重程度及發(fā)病頻率密切相關(guān)[7]，慢性尿毒癥時，由于機體處于氧化反應(yīng)增強的狀態(tài)，AGE的產(chǎn)生增加[8]。根據(jù)“AGE原位修飾學(xué)說”[9]，AGE在原位修飾組織中沉積的β2-M后即形成AGE-β2-M(酸性β2-M)，AGE-β2-M的形成是其分子本身通過非酶化的Maillard反應(yīng)逐步發(fā)生羰基化和氧化反應(yīng)后等電點降低的結(jié)果。Maillard反應(yīng)是指由碳水化合物來源的羰基與蛋白質(zhì)的氨基連接形成schiff堿，分子發(fā)生可逆性重組，形成Amadori產(chǎn)物，然后再轉(zhuǎn)化成不可逆性AGE[10]。AGE-β2-M的組成成分10% 為糖化氧化反應(yīng)的早中期產(chǎn)物-Amadori產(chǎn)物，1% 為AGE，其具有很強的相互交聯(lián)作用和趨化能力。AGE-β2-M是形成淀粉樣纖維沉積的先決條件，即β2-M必須被酸化后才能形成直徑約10 nm緊密成束的曲線狀纖維沉積。此外，一些循環(huán)和局部因素也可能促使β2-M形成纖維。Cu2+鍵聯(lián)、22-殘基K3肽在生理條件下有利于淀粉樣纖維的形成[11-12],而載脂蛋白E、蛋白多糖等淀粉樣蛋白相關(guān)分子可加速β2-M淀粉樣纖維形成[13]，這些分子與β2-M具有很強的親和力，DRAO時淀粉樣沉積物中含有一種淀粉樣P物質(zhì)(amyloid P component，SAP)，其可以增加淀粉樣纖維穩(wěn)定性，減少其清除，也利于β2-M淀粉樣纖維形成[14]。

1.3病理 構(gòu)成骨關(guān)節(jié)組織主要成分的膠原被AGE修飾后與β2-M具有高度親和力[2]，使得AGE-β2-M大量、選擇性地沉積于骨關(guān)節(jié)組織，引起淀粉樣沉積物周圍炎性細(xì)胞浸潤，炎性細(xì)胞因子釋放，破骨細(xì)胞分化和(或)破骨細(xì)胞激活。炎癥反應(yīng)的發(fā)生存在2種途徑[2](圖1)：(1)AGE-β2-M與單核細(xì)胞表面AGE受體(RAGE)結(jié)合后可以增加單核細(xì)胞的趨化性，引起單核巨噬細(xì)胞聚集，并刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎性因子(IL-1β)、TNF-α，引起炎癥反應(yīng)；(2)人類關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞表面存在2種AGE受體：RAGE和AGER3[15]，AGE-β2-M通過RAGE介導(dǎo)途徑，刺激關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞引起單核細(xì)胞趨化反應(yīng)，并進(jìn)一步吸引單核/巨噬細(xì)胞，引起炎癥反應(yīng)。破骨細(xì)胞的分化激活可能存在3條途徑[3](圖2):(1)炎性細(xì)胞因子作用于成骨細(xì)胞，使其在細(xì)胞表面表達(dá)受體激活因子(receptor activator of nuclear factor-κB ligand/osteoprotegerin ligand，RANKL/OPGL)。RANKL/OPGL進(jìn)而直接作用于破骨細(xì)胞促進(jìn)破骨細(xì)胞性骨吸收；(2)炎性細(xì)胞因子直接作用于破骨細(xì)胞，在缺乏RANKL/OPGL參與的情況下直接促進(jìn)破骨細(xì)胞性骨吸收；(3)淀粉樣沉積物中的單核巨噬細(xì)胞于其細(xì)胞表面表達(dá)RANKL/OPGL，并通過其與破骨細(xì)胞的直接接觸來促進(jìn)破骨細(xì)胞性骨吸收。

圖1 AGE-β2-M誘導(dǎo)單核、巨噬細(xì)胞募集和活化的機制

圖2 DRAO中可能存在的3種引起骨重吸收的途徑

2 DRAO的危險因素

2.1年齡 初始透析時年齡越大，越容易發(fā)生DRAO。β2-M的含量隨年齡增長而增加，這也提示為何慢性腎衰竭患者中老年人容易發(fā)生DRAO。

2.2透析持續(xù)時間 透析時間越長，越容易發(fā)生DRAO。國外報道透析時間在5年內(nèi)的其發(fā)生率低于50%，10年后高達(dá)65%，15年后發(fā)生率幾乎達(dá)100%。中日友好醫(yī)院報道慢性腎衰竭患者血液透析10年以上該病的發(fā)生率可達(dá)100%。

2.3透析液的純度 超純透析液可以降低DRAO的發(fā)生率及病情嚴(yán)重程度。超純透析液是指細(xì)菌生長小于1 cfu/L的透析液。透析液被細(xì)菌污染后能產(chǎn)生中、小分子致熱源物質(zhì)，其通過透析膜后可誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，從而加速透析相關(guān)性骨關(guān)節(jié)病的進(jìn)程。國外有研究發(fā)現(xiàn)提高透析液品質(zhì)有利于降低CTS的發(fā)生率[16-18]。

2.4透析膜的材質(zhì)及生物相容性 透析膜的材質(zhì)及生物相容性在DRAO的進(jìn)程中有非常重要的作用。銅仿膜除了對污染透析液中的致熱源通透性高外，其本身還能激活補體，這些因素都會加速DRAO的進(jìn)程。相比較而言，高通透性膜具有以下優(yōu)點：(1)對β2-M的清除率高；(2)對補體的活化無明顯影響，甚至可較低補體的活化；(3)對污染透析液中的致熱源具有清除作用。目前，由于透析材料生物相容性的提高，使得補體活化作用等降低，最終使引起組織損傷的炎癥反應(yīng)的發(fā)生也降低。

2.5透析方式 目前，血液透析方式主要包括低通量血液透析、高通量血液透析及血液透析濾過等。研究表明，長期血液透析濾過能顯著清除血β2-M，有助于早期預(yù)防DRAO的發(fā)生[19-20]。容量控制的透析機上采用高通量濾過器進(jìn)行血液透析，較低通量血液透析而言，更能有效清除血清中的β2-M[21]。

3 結(jié) 語

隨著血液透析技術(shù)的改善，維持血液透析患者長期存活率越來越高，使DRAO患者相應(yīng)增多，如何改善其生活質(zhì)量顯得尤為重要。

慢性腎衰竭時，β2-M因不能排出而在體內(nèi)潴留，同時，由于透析因素的參與，使得循環(huán)中β2-M進(jìn)一步升高，此為DRAO發(fā)生的基礎(chǔ)；β2-M與被AGE所修飾的膠原具有高度親和力，AGE-β2-M一旦與AGE-膠原結(jié)合，可在原位被AGE修飾，形成AGE-β2-M，AGE-β2-M沉積形成淀粉樣纖維；由于膠原蛋白是構(gòu)成骨、關(guān)節(jié)組織的主要成分，所以β2-M首先選擇性沉積于骨關(guān)節(jié)周圍；并引起淀粉樣沉積物周圍炎性細(xì)胞浸潤，炎性細(xì)胞因子的釋放，破骨細(xì)胞分化和(或)破骨細(xì)胞激活，最終引起以局部破骨吸收為主要表現(xiàn)的溶骨性病變。另外，一些危險因素包括患者年齡、透析持續(xù)時間、透析液的純度、透析膜的材質(zhì)及生物相容性和透析方式等在DRAO的進(jìn)程中也發(fā)揮著一定在作用。

目前，對于DRAO的發(fā)生機制的研究已取得初步成效，并為DRAO的治療提供了某些途徑，比如：通過局部抑制破骨細(xì)胞分化激活，并協(xié)同抗淀粉樣沉積和抗炎治療。但還有一系列機制尚未完全闡明，比如：AGE-β2-M選擇性沉積于骨關(guān)節(jié)組織的機制尚需進(jìn)一步研究。β2-M介導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)病變的臨床表現(xiàn)的機制并未闡明[22]。同時，對于DRAO時骨、關(guān)節(jié)組織炎癥和損傷機制理論還需進(jìn)一步深化研究。諸如此類問題的解決，將可能為DRAO的防治提供更多途徑。

[1]Donald R.Diagnosis of bone and joint disorders(Forth edition)[M].Beijing:Health Science Asia Elsevier Science,2002:2081-2092.

[2]侯凡凡.單核/巨噬細(xì)胞在透析相關(guān)性淀粉樣變發(fā)病學(xué)中的作用[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2001,26(11):783-786.

[3]Kazama JJ，Maruyama H，Gejyo F．Osteoclastogenesis and osteoclast activation in dialysis-related amyloidosteopathy[J]．J Kidney Dis,2001，38(1)：156-160.

[4]李楊麟.透析相關(guān)性淀粉樣變的研究現(xiàn)狀[J].華夏醫(yī)學(xué)，2005,18(4):672-674.

[5]王麗.血液透析濾過對尿毒癥患者血清β2-微球蛋白的影響[J].中國血液凈化，2004,3(8)：443-445.

[6]陶靜，季大璽.新型透析液和透析膜對β2微球蛋白相關(guān)淀粉樣變性的影響[J].中國血液凈化，2003,2(5)：274-277.

[7]Kalousova M，Zima T，Tesar V，et al．Advanced glycation end products in clinical nephrology[J].Kidney Blood Press Res，2004，27(1)：18-28.

[8]Mcdonald SP,Coates PTH,Disney APS.Amyloid,advanced glycation end products,and dialysis related arthropathy[J].Ann Rheum Dis,1998,57(2):193-195.

[9]Zhang X,Hou FF.The pathogenesis of dialysis-related amyloidosis:what′s new?(editorial)[J].Chin Med J,1999,112(12):1059-1062.

[10]王世相，薄玉紅.β2微球蛋白與透析相關(guān)性淀粉樣變性[J].北京醫(yī)學(xué)，2002，24(2):120-121.

[11]Vilanueva J，Hoshino M，Katou H，et al．Increase in the conformational flexibility of beta 2-micmglobulin upon copper binding：a possible role for copper in dialysis-related amyloidosis[J]．Protein Sci，2004，13(3)：797-809.

[12]Ohhashi Y，Hasegawa K，Naiki H，et al．Optimum amyloid fibril formation of a peptide fragment suggests the amyloidogenic preference of beta2-micmglobulin under physiological conditions[J]．J Biol Chem，2004，279(11)：10814-10821.

[13]Gejyo F，Narita I.Current clinical and pathogenetic understanding of beta2-mamyloidosis in long-term hemodialysis patients[J]．Nephrology，2003，8(1):45-49.

[14]Pepys MB．Pathogenesis，diagnosis and treatment of systemic amyloidosis[J]．Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci，2001，356(2)：210-211.

[15]候凡凡，蔣建平，張訓(xùn).人類關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞表達(dá)晚期糖基化終產(chǎn)物受體[J]．中華腎臟病雜志，2000，16(3)：163-165.

[16]Baz M，Durand C,Ragon A,et al.Using ultrapure water in hemodialysis delays carpal tunnel symdrome[J].Int J Artif Organs,1991,14(5):681-683.

[17]Kleophas W,Haastert B,Bakus G，et al.Long-term experience with an ultrapure individual dialysis fluid with a batch type machine[J].Nephrol Dial Transplant,1998,13(3):311-313.

[18]Koda Y,Nishi S,Miyasaki S,et al.Switch from conventional to high flux membrane reduces the risk of carpal tunnel syndrome and mortality of hemodialysis patients[J].Kidney Int,1997,52(8):1096-1098.

[19]鄭曉勇,魏日胞,湯力.血液透析濾過預(yù)防透析相關(guān)淀粉樣變的Meta分析[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2011,5(8):2282-2285.

[20]祝軍,徐樹人,朱純紀(jì),等.聯(lián)機血液透析濾過與常規(guī)血液透析對β2-微球蛋白的清除率比較[J].中國血液凈化,2006,5(9):685-686.

[21]胡秀梅.高通量血液透析與低通量血液透析的透析效果比較[J].中國醫(yī)藥指南,2011,9(1):111-113.

[22]Dember LM,Jabert BL.Dialysis-related amyloidosis:late finding or hidden epidemic[J].Seminars in Dialysis,2006,19(2):105-109.