16世紀(jì)初，澳門已是東南亞各國(guó)來(lái)華貿(mào)易的中轉(zhuǎn)站。當(dāng)時(shí)的澳門半島只不過(guò)是幾座山頭及村落組成的荒蕪小村。最初葡萄牙人於離澳三十多公里的浪白澳，從事季節(jié)性貿(mào)易。由於水土甚惡，難以久駐，距廣州較遠(yuǎn)，貿(mào)易相當(dāng)不便，於是葡萄牙人開始覬覦位於珠江口、與大陸一徑相通的蠔鏡澳。到1557年不斷有葡萄牙人以蠔鏡澳為固定的停泊地，在沿海的西南部一帶筑室聚居，形成了以花王堂為中心的葡萄牙人居留區(qū)。
　　隨著葡萄牙人愈來(lái)愈多，居澳葡人為加強(qiáng)對(duì)社區(qū)的管理，於1560年選出駐地首領(lǐng)、法官和四位較具權(quán)威的商人組成一個(gè)委員會(huì)處理社區(qū)內(nèi)部事務(wù)。1583年在里安度沙主教的倡議和主持下，居澳葡人首次進(jìn)行選舉，決定根據(jù)葡萄牙的城市自治制度成立了議事會(huì)，又稱議事公局，使居澳葡人的居留區(qū)域升格為具自治權(quán)的城市。自此，由一班在澳門居住多年及在澳門出生的葡萄牙人擠身澳門議事會(huì)，掌握著澳門葡萄牙居留區(qū)域的自治權(quán)。
　　為了有效地行使中國(guó)對(duì)澳門的主權(quán)，明朝政府不斷加強(qiáng)對(duì)葡萄牙人的管轄，包括在澳門設(shè)立提調(diào)、備倭、巡緝等其各司其責(zé)管理蠔鏡澳的官方機(jī)構(gòu)：提調(diào)又稱守澳官，是蠔鏡澳最高行政長(zhǎng)官；備倭專門負(fù)責(zé)在各港口管理外國(guó)船只、海上巡訊及保衛(wèi)港口；巡緝則負(fù)責(zé)澳內(nèi)部治安。此外，於城內(nèi)設(shè)立議事亭，作為中國(guó)官員向蠔鏡澳的葡萄牙人宣讀明廷政令、以及雙方官員商政務(wù)的場(chǎng)所。1574年，明朝政府在澳門半島通向香山縣的咽喉——蓮花莖中央建立一座關(guān)閘（今三角花園位置），設(shè)一員把總領(lǐng)兵六百防守。每月開關(guān)六次，供應(yīng)澳門的酒米食物一律按照人數(shù)限定數(shù)量，而且都“由官與之市，不容奸民私濟(jì)”，以控制澳葡當(dāng)局。歷史事件一再證明，當(dāng)葡萄牙人一有不法行為，中國(guó)官府只要封閉關(guān)閘，斷絕糧食供應(yīng)，就可以迫使澳葡就范。這一措施在此後的數(shù)百年間，一直是中國(guó)約束澳葡當(dāng)局最有效的辦法。到清政府時(shí)期，於1684年12月於關(guān)前街設(shè)立粵海關(guān)澳門總口，管理澳門海關(guān)徵稅事宜，及分別於南灣、娘媽角及大碼頭設(shè)置稽察稅館。1743年又將前山寨縣丞衙門，遷移到關(guān)閘以南的望廈村，隸屬同年設(shè)立的澳門海防軍民同知。澳門同知為駐澳最高負(fù)責(zé)官員，專管居澳洋人事務(wù)及海防事務(wù)，印光任是第一任澳門同知，任內(nèi)頒布了《海防七條》加強(qiáng)對(duì)居澳葡人的管理。
　　可以說(shuō)，自明代葡萄牙人入據(jù)澳門後，沿至中英鴉片戰(zhàn)爭(zhēng)前的近三百年，中國(guó)政府一直有效地對(duì)澳門實(shí)施管治。更明確地說(shuō)，澳門為葡萄牙人向中國(guó)繳納地租的特殊租居地區(qū)，中國(guó)政府向來(lái)華貿(mào)易的葡人商船徵稅，澳門大體上呈現(xiàn)著華洋共處分治、各安其居的歷史局面。
　　1840年6月，中英鴉片戰(zhàn)爭(zhēng)爆發(fā)后，澳葡當(dāng)局利用時(shí)機(jī)，開始了蓄謀已久的侵奪中國(guó)在澳門的主權(quán)的侵略行動(dòng)。1843年7月，澳葡政府向清政府提交“議事亭九請(qǐng)”，要求享有中英《南京條約》的一切優(yōu)惠，并要求將澳門界址擴(kuò)至前山寨、中葡外交禮儀平等、澳門港向外國(guó)船只開放貿(mào)易、免交五百兩地租銀、由葡萄牙士兵駐守整個(gè)澳門半島等等。清政府代表滿足了葡方在貿(mào)易問(wèn)題上的要求，但關(guān)於澳門主權(quán)問(wèn)題的擴(kuò)界和免地租二項(xiàng)不予批準(zhǔn)。
　　1845年11月20日，葡萄牙女王瑪麗亞二世公然宣布敕令，將澳門開放為自由港，允許所有外國(guó)商船進(jìn)入澳門自由貿(mào)易。翌年初，獲葡萄牙女王任命的殖民狂熱分子、海軍上校亞馬喇從里斯本抵澳就任第79任總督。此人於1823年參加葡萄牙開拓巴西殖民地時(shí)被大炮炸掉右臂，被稱為“獨(dú)臂將軍”。
　　自實(shí)行“自由貿(mào)易”政策，澳門失去原有的稅收來(lái)源很快陷入財(cái)政危機(jī)。1846年5月30日，亞馬喇宣布對(duì)澳門居民徵收地租、商稅、人頭稅及不動(dòng)產(chǎn)稅，還下令所有在澳門停泊的中國(guó)船只要向澳葡政府登記納稅，這些措施意味著把原本只對(duì)葡人實(shí)行的統(tǒng)治權(quán)力，擴(kuò)大到華籍居民。10月18日上午有中國(guó)居民拒絕納稅，澳葡當(dāng)局擅自扣留拒絶繳稅的中國(guó)民船，激起五百船民向市政廰發(fā)動(dòng)進(jìn)攻，亞馬喇出動(dòng)軍隊(duì)鎮(zhèn)壓，更下令炮轟華民商船，致使近20艘帆船起火沉沒(méi)，大批華人船員被打死打傷。事件後，香山政府并未采取任何有效反抗措施，這樣澳葡當(dāng)局向停泊在澳門港的中國(guó)居民征稅成了既成事實(shí)。澳葡當(dāng)局將澳門所有中國(guó)商舖編立字號(hào)，勒收房稅、地稅、人頭稅，對(duì)有居民拒絕繳納者，即遭受拘拿鞭打。亞馬喇還規(guī)定任何中國(guó)人在澳門興建房屋，必須先向澳葡當(dāng)局申請(qǐng)。對(duì)此，廣東官府曾出面交涉但均無(wú)結(jié)果。
　　1847年2月，澳葡當(dāng)局擅自開辟水坑尾門為起點(diǎn)，經(jīng)龍?zhí)锎?，直逹螺絲山轉(zhuǎn)入黑沙環(huán)直逹關(guān)閘的道路，不少華民在城界外的農(nóng)田及墓地被肆意侵占；同時(shí)又宣布自三巴門至關(guān)閘所有擁有土地的華人必須向澳葡當(dāng)局領(lǐng)取確認(rèn)其土地所有權(quán)的契據(jù)，凡是未向澳葡當(dāng)局辦理手續(xù)者，即被看作荒地，由澳葡當(dāng)局沒(méi)收。在亞馬喇的武力威脅之下，廣東官府再次默認(rèn)澳葡當(dāng)局的侵略行徑。
　　同年6月，亞馬喇以中國(guó)海關(guān)南灣稅館的中國(guó)巡役侵撓船民為由，派兵強(qiáng)行拘捕了該稽查口的官員，并將他們驅(qū)逐出澳門，及將該稽查口所在的房屋公開拍賣。1848年3月5日，亞馬喇發(fā)布告示：澳門已成為自由港，葡萄牙海關(guān)已關(guān)閉，不能再容許一外國(guó)海關(guān)繼續(xù)在澳門辦公。澳葡當(dāng)局下令澳門關(guān)部行臺(tái)不得再向葡萄牙及其他外國(guó)商船徵收關(guān)稅，也不得向中國(guó)商船徵收關(guān)稅。3月11日，亞馬喇帶著數(shù)十名葡兵襲擊并釘封了設(shè)在關(guān)前街的粵海關(guān)部行臺(tái)，推倒在海關(guān)前的中國(guó)旗幟，扣壓及驅(qū)逐清政府駐澳門的海關(guān)人員，以及充公了這一有一百六十余年歷史的中國(guó)正稅總口財(cái)產(chǎn)予以拍賣。1849年初，亞馬喇通知廣東府，澳門既由葡萄牙當(dāng)局管轄，中國(guó)官員不得以進(jìn)入中國(guó)所轄城的方式進(jìn)入澳門，中國(guó)官員的轎前不許由衙役鳴鑼開道，進(jìn)入關(guān)閘時(shí)也不得鳴放三聲號(hào)炮。
　　1849年8月22日傍晚發(fā)生了震驚中外的“沈志亮刺殺亞馬喇事件”，標(biāo)志著澳葡殖民地?cái)U(kuò)張時(shí)代的開始。當(dāng)晚，亞馬喇一如往常騎馬前往關(guān)閘蹓逹，於距關(guān)閘數(shù)百公尺處被龍?zhí)锎宕迕裆蛑玖恋确鼡舸虤ⅲ蛑玖翆⑵漕^顱和獨(dú)臂割下攜帶逃往中國(guó)。事件發(fā)生後，澳葡當(dāng)局在又驚又怒之下采取了報(bào)復(fù)行動(dòng)。8月25日清晨，百多名葡兵攜帶三門巨炮對(duì)關(guān)閘發(fā)動(dòng)進(jìn)攻，此時(shí)望廈香山縣丞汪政懼於形勢(shì)，迅速逃回內(nèi)地，關(guān)閘一帶的駐軍也不戰(zhàn)而退，葡兵迅速占據(jù)被清兵丟棄的關(guān)閘。這時(shí)距關(guān)閘以北一公里的北山拉塔石炮臺(tái)向葡兵發(fā)炮攻擊，土生炮兵上尉美士基打帶兵三十六人攻打并占領(lǐng)了北山拉塔石炮臺(tái)，并割取駐地軍官首級(jí)及一手臂，插於刺刀上，凱旋返澳，作為亞馬喇復(fù)仇。
　　亞馬喇慘案?jìng)鏖_後，英法西美等國(guó)領(lǐng)事先後發(fā)表聲明支持葡萄牙當(dāng)局，又向澳葡派兵增援。在這種形勢(shì)背景下，清政府為平息事件，經(jīng)過(guò)雙方多次交涉，於9月15日將沈志亮處死於前山，風(fēng)波暫時(shí)得以平息。但自此後，澳葡當(dāng)局向香山府繳納地租一事已成絶響，中國(guó)在澳門的主權(quán)已喪失殆盡了。
　　1862年8月13日，中葡《通商和好條約》五十四款簽訂後，澳葡當(dāng)局乘著界域未定之機(jī)，在青州北部填筑一條連接青州島與澳門半島的路堤，并在路堤兩旁填海造地，使青州島的區(qū)域擴(kuò)大到與澳門半島連為一體，而成為澳門半島的組成部分。
　　1863年，澳葡當(dāng)局拆毀近三百年的“東至三巴門、水坑尾門，西至海邊，南至媽閣廟，北至沙梨頭”的古城墻及各座城門，使葡萄牙人居留區(qū)與半島北部華人居民聚居區(qū)直接連接，隨後侵占於城墻以北的塔石、沙崗、新橋、沙梨頭等村落，在那里貼門牌，設(shè)路燈，向村民勒燈費(fèi)和地租。1871年，澳葡當(dāng)局拆毀關(guān)閘門，在稍以北的地方建筑一座凱旋門式的新關(guān)閘，并派遣葡兵駐守。1879年，澳葡當(dāng)局以低價(jià)強(qiáng)行收購(gòu)龍環(huán)村的村屋，在村左、村右開僻馬路，從此龍環(huán)村不再存在。數(shù)年後，龍?zhí)锎灏俣鄳舸迕窬幦氚拈T戶籍。至1883年，澳門最大的華民村落——居住著五百戶村民、廿多條里巷的望廈村被葡人所據(jù)，自此整個(gè)澳門半島全部處?kù)栋钠袭?dāng)局的控制之下。
　　澳葡當(dāng)局在企圖擴(kuò)展澳門半島的同時(shí)，又將目光投向南面的氹仔島。1843年底，剛剛接任的澳門總督彼亞度向兩廣總督耆英提出由葡萄牙人永久占據(jù)氹仔島的要求，但遭到拒駁。1847年5月6日，澳葡當(dāng)局仍然在路環(huán)島西部的荔枝灣建立了軍事駐點(diǎn)，駐紮葡兵。1865年設(shè)立海島鎮(zhèn)行政局，作為管轄兩島的行政機(jī)構(gòu)，四年後將氹仔、路環(huán)兩島劃為海島市，同時(shí)又在氹仔島新設(shè)射擊場(chǎng)、屠宰場(chǎng)、公共墓地、監(jiān)獄和港務(wù)機(jī)構(gòu)；在路環(huán)島新建街市；并在兩島都新建學(xué)校和郵政支局。1910年7月發(fā)生路環(huán)血案，澳門借機(jī)“天主教徒子女被俘虜困在路環(huán)島，教民向澳門主教求救”，以剿匪為命，派兵進(jìn)攻路環(huán)，此後，澳葡完全控制了路環(huán)島，中國(guó)政府亦無(wú)法再對(duì)這兩個(gè)島嶼行使主權(quán)。
　　1910年10月5日里斯本發(fā)生了革命，推翻帝制建立了共和國(guó)；1911年10月10日辛亥革命爆發(fā)，推翻了滿清的統(tǒng)治，建立了中華民國(guó)。這段時(shí)期，中葡兩國(guó)均陷入政治混亂局面，澳葡當(dāng)局繼續(xù)規(guī)劃和拓展澳門，通過(guò)填海筑路、整治港口等大型工程令澳門地區(qū)的地域大幅擴(kuò)展。所以至20世紀(jì)初，澳葡當(dāng)局已完全控制了陸路以閘閘為界、內(nèi)港以中洪為界的整個(gè)澳門半島，與澳門半島相連的青州島，以及氹仔、路環(huán)兩個(gè)離島。今日澳門地區(qū)的地域，即在這時(shí)期基本形成。