趙 敏 郝 偉

·專家論壇 /Seminar·

苯丙胺類興奮劑所致精神障礙的臨床診治問題

趙 敏1郝 偉2

近年國內(nèi)苯丙胺類興奮劑濫用日益嚴(yán)重，苯丙胺類興奮劑所致精神障礙成為精神科臨床的一個重要挑戰(zhàn)。本文介紹了苯丙胺類興奮劑所致精神障礙的分子遺傳及病理機(jī)制方面的研究，并對其臨床表現(xiàn)、診斷及藥物治療問題進(jìn)行了綜述，同時提出了未來研究的問題及方向。作者期望本文有助于深化讀者對苯丙胺類興奮劑所致精神障礙的了解及臨床治療療效的提高。

苯丙胺 苯丙胺類興奮劑所致精神障礙 遺傳及病理機(jī)制 臨床特征 藥物治療

苯丙胺類興奮劑（amphetamine-type stimulants，ATS)是一組具有類似化學(xué)結(jié)構(gòu)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，包括苯丙胺、甲基苯丙胺（冰毒）、3，4-亞甲基二氧基甲基苯丙胺（搖頭丸）等。ATS是通過化學(xué)合成而制造，具有很強(qiáng)的中樞興奮作用及致依賴性，近年來才在我國流行，因此又被稱為合成毒品或新型毒品。ATS濫用是全球性公共衛(wèi)生問題，據(jù)聯(lián)合國毒品與犯罪問題辦公室《2010世界毒品報(bào)告》報(bào)道［1］，截至2009年，全球ATS濫用者人數(shù)約4 000萬，僅次于大麻濫用人數(shù)，亞洲是ATS濫用流行的主要地區(qū)。近年來我國濫用“冰毒”、“搖頭丸”等ATS的問題也日益嚴(yán)重，截至2010年，我國登記在冊的ATS濫用者人數(shù)約36萬余［2］，約占我國吸毒總?cè)藬?shù)的30%。隨著我國ATS濫用問題的增加，ATS所致精神障礙已成為精神科臨床面臨的一個新挑戰(zhàn)，但目前國內(nèi)相關(guān)研究較少，本文嘗試介紹ATS類興奮劑所致精神障礙的機(jī)制及診治問題，希望能起到拋磚引玉的作用。

1 概述

臨床上很早就發(fā)現(xiàn)苯丙胺類藥物可導(dǎo)致精神癥狀，早在1938年，當(dāng)時苯丙胺剛臨床上應(yīng)用不久，就有苯丙胺可導(dǎo)致精神癥狀的報(bào)道，發(fā)現(xiàn)苯丙胺使用者可出現(xiàn)幻覺、妄想等類似偏執(zhí)型精神分裂癥的表現(xiàn)。二戰(zhàn)后日本ATS濫用及相關(guān)精神障礙問題較突出，而且ATS濫用流行主要在亞洲地區(qū)，因此有關(guān)ATS所致精神障礙的研究大多數(shù)都來自日本、泰國、韓國、澳大利亞等。因各研究所采用的研究工具與定義不同，而且評估時間點(diǎn)（終生患病率或現(xiàn)患率）不一致，因此研究報(bào)道的ATS所致精神障礙的發(fā)生率相差很大，從26%～46%不等［3-5］。日本的一項(xiàng)研究報(bào)道甲基苯丙胺濫用者中出現(xiàn)精神癥狀者高達(dá)76%［6］。由于這些相關(guān)研究的局限性，很難真實(shí)了解ATS濫用相關(guān)精神障礙的發(fā)生率。但隨著ATS濫用問題的增加，ATS所致精神障礙已成為ATS濫用者尋求醫(yī)學(xué)治療最主要的原因卻是不爭的事實(shí)。

2 臨床特征

2.1 臨床表現(xiàn)

ATS所致精神障礙可發(fā)生在急性中毒、戒斷階段，但更多發(fā)生在慢性、大劑量藥物濫用階段［7］。 Ujike等［8］的研究發(fā)現(xiàn)自首次使用ATS到出現(xiàn)精神病癥狀的平均潛伏期為5.2年。慢性精神障礙者有可有情感淡漠、意志減退等陰性癥狀。此外，慢性ATS濫用者還存在認(rèn)知功能損害，主要包括決策功能、抑制反應(yīng)、計(jì)劃、學(xué)習(xí)、記憶及注意等方面的損害［9］。ATS所致精神障礙也可在一次或幾次大劑量使用藥物時出現(xiàn)，有研究顯示精神障礙與ATS濫用總量而不是濫用時間更相關(guān)。在ATS急性中毒或戒斷時的臨床表現(xiàn)類似偏執(zhí)型精神分裂，表現(xiàn)為意識清晰狀態(tài)下出現(xiàn)幻覺（以幻聽、幻視多見）、多疑、妄想（被害妄想、關(guān)系妄想多見）等感知、思維障礙，患者在精神癥狀的影響下可出現(xiàn)明顯的沖動、攻擊行為，睡眠剝奪也使精神癥狀進(jìn)一步惡化［10，11］。如果精神癥狀出現(xiàn)在戒斷期，可伴有抑郁癥狀，如果出現(xiàn)急性中毒可伴有興奮、譫妄等癥狀［7，10］。

2.2 危險(xiǎn)因素

ATS所致精神障礙與多方面危險(xiǎn)因素相關(guān)，其中最主要的是患者病前精神疾病危險(xiǎn)負(fù)荷的程度及藥物濫用的嚴(yán)重程度［6，12，13］。 有研究發(fā)現(xiàn)初次使用成癮藥物年齡早、藥物濫用時間長、頻率高、劑量大、存在ATS濫用/依賴、多藥物濫用（包括酒依賴）、性虐待、有精神分裂癥家族史、病前有分裂型人格等是發(fā)生ATS所致精神障礙的危險(xiǎn)因素［14，15］。還有研究發(fā)現(xiàn)藥物濫用嚴(yán)重程度、對ATS的渴求程度、靜脈注射使用與精神癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)［13，16］。

2.3 病程與轉(zhuǎn)歸

ATS濫用所致精神障礙病程一般較短暫，大多數(shù)患者經(jīng)過治療10 d內(nèi)癥狀會逐漸消失，持續(xù)時間不超過1個月。但也有部分患者精神癥狀持續(xù)時間較長［13］，有研究顯示約1/3的患者精神癥狀持續(xù)時間超過1個月，約28%的患者精神癥狀持續(xù)時間超過 3個月［6，8］，5% ～10%的患者很難完全康復(fù)［17］。日本40多年來一系列研究認(rèn)為ATS所致精神障礙有短暫型（小于1月）、延遲型（1～3月）與持續(xù)型（大于3個月）3 種病程形式［6，10，17］。 ATS 所致精神障礙具有病理性再現(xiàn)（閃回）的臨床特征，即再次濫用成癮藥物（包括ATS之外的成癮物質(zhì)）或者處于非特異性應(yīng)激可導(dǎo)致精神癥狀再次出現(xiàn)，精神癥狀與既往發(fā)作癥狀類似［6］。閃回多發(fā)生在慢性ATS濫用者，多數(shù)患者在再次使用ATS后1周內(nèi)發(fā)生閃回癥狀［8］。

3 診斷與鑒別診斷

ATS所致精神障礙的診斷主要依據(jù)是ATS藥物濫用史及精神障礙與ATS濫用相關(guān)性。如精神障礙發(fā)生在ATS濫用后，在急性中毒或戒斷時出現(xiàn)，精神癥狀持續(xù)時間較短暫，再次使用ATS精神癥狀可再現(xiàn)等較典型的臨床特征，診斷比較容易。但有的患者癥狀持續(xù)時間較長，臨床表現(xiàn)很難與精神分裂癥鑒別，需要考慮整個病史、治療后隨訪才能做出較明確診斷。有些研究者發(fā)現(xiàn)精神分裂癥與ATS所致精神障礙各自具有一些不同的臨床特癥［12］（表1），但這些差異并不具有特異性，僅供鑒別診斷參考。

表1.精神分裂癥與ATS所致精神障礙比較

對于精神癥狀持續(xù)時間較長者（超過1月），究竟是屬于ATS誘發(fā)的精神分裂癥或是由于ATS造成的持久中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)所致，目前有不同的觀點(diǎn)。西方學(xué)者對診斷ATS所致精神障礙比較謹(jǐn)慎，因?yàn)槊绹窦膊≡\斷和統(tǒng)計(jì)手冊第4版修訂版診斷標(biāo)準(zhǔn)中提出ATS所致精神障礙癥狀不超過1個月，否則考慮其他診斷。而日本、泰國等亞洲國家基于較多的臨床研究結(jié)果，認(rèn)為慢性精神病性癥狀可由長期ATS濫用所致。筆者認(rèn)為，如果有充分證據(jù)認(rèn)為慢性精神障礙與ATS濫用有病因?qū)W聯(lián)系，則傾向于贊成后者觀點(diǎn)。

4 病因及發(fā)病機(jī)制

最初人們認(rèn)為精神癥狀是少數(shù)人對苯丙胺的異質(zhì)性反應(yīng)，但后來研究證實(shí)這種觀點(diǎn)是錯誤的，因?yàn)橥ㄟ^實(shí)驗(yàn)室給予苯丙胺可“制造出”精神癥狀。相關(guān)研究認(rèn)為長期濫用ATS可導(dǎo)致大腦的結(jié)構(gòu)與功能損害，這是ATS濫用導(dǎo)致精神障礙的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。此外，研究發(fā)現(xiàn)遺傳基因可影響ATS所致精神障礙的易感性。

4.1 ATS的神經(jīng)毒性作用

ATS具有苯環(huán)結(jié)構(gòu)，與兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)很相似，極易通過血腦屏障進(jìn)入大腦。ATS進(jìn)入大腦后主要影響兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺等）的功能，產(chǎn)生藥理及神經(jīng)毒性作用。許多研究認(rèn)為，ATS所致精神障礙主要與ATS對多巴胺系統(tǒng)的藥理作用及神經(jīng)毒性有關(guān)。

4.1.1 急性神經(jīng)毒性作用

與其它成癮藥物類似，ATS可通過抑制突觸間隙多巴胺重吸收而增加多巴胺釋放；但不同的是，ATS還可促使細(xì)胞內(nèi)的囊泡釋放多巴胺增加突觸間隙多巴胺濃度。多巴胺大量釋放可使多巴胺能神經(jīng)興奮，從而產(chǎn)生興奮、欣快、刻板行為、行為敏感等藥物作用［18，19］，多巴胺功能亢進(jìn)與出現(xiàn)幻覺、妄想等精神癥狀有關(guān)，這與精神分裂癥的多巴胺功能亢進(jìn)觀點(diǎn)一致，也可解釋在大劑量濫用ATS時（急性中毒）容易出現(xiàn)精神癥狀，而停止濫用藥物后精神癥狀會很快緩解等臨床特征。

4.1.2 慢性神經(jīng)毒性作用

ATS除了促進(jìn)突觸間隙多巴胺釋放外，還可通過抑制神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)多巴胺降解酶（單胺氧化酶）及多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（減少多巴胺向囊泡中儲存）導(dǎo)致胞漿中多巴胺濃度增加。胞漿中高濃度的多巴胺發(fā)生氧化作用，其氧化產(chǎn)物如氧自由基、過氧化物、羥基醌等對多巴胺能神經(jīng)末梢均具有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性作用［18］，因此ATS較其他成癮藥物神經(jīng)毒性作用更強(qiáng)。長期大劑量濫用ATS可導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)與功能改變［20］，如有研究發(fā)現(xiàn)慢性ATS濫用者存在側(cè)腦室擴(kuò)大、基底節(jié)擴(kuò)大、海馬體積減小等改變，這與慢性精神分裂癥者類似，提示這些結(jié)構(gòu)改變與ATS相關(guān)精神障礙有關(guān)［21］。人體尸體解剖與腦影像學(xué)研究均一致發(fā)現(xiàn)慢性甲基苯丙胺濫用者背側(cè)紋狀體、腹核、前額皮質(zhì)等多巴胺系統(tǒng)的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transporters，DAT）密度降低，而且這些改變在停止藥物濫用后較長時間仍然存在［19，22］。研究還發(fā)現(xiàn) ATS濫用程度與DAT密度負(fù)相關(guān)，DAT密度與ATS所致精神癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，這些結(jié)果提示ATS濫用導(dǎo)致DAT密度降低與精神癥狀發(fā)生直接相關(guān)［23］。研究還發(fā)現(xiàn)DAT密度降低與ATS濫用導(dǎo)致的運(yùn)動及認(rèn)知功能損害相關(guān)［20，24］。 然而，在ATS較長時間戒斷（超過6個月）DAT功能恢復(fù)后，部分患者的精神癥狀仍然存在，提示ATS所致精神障礙可能還與其他神經(jīng)遞質(zhì)功能損害有關(guān)，已有研究發(fā)現(xiàn)ATS可影響γ-氨基丁酸、5-羥色胺、去甲腎上腺素等功能。

4.2 神經(jīng)敏化作用

反復(fù)使用ATS可導(dǎo)致行為敏化，即有過ATS濫用者再次使用ATS時對ATS的反應(yīng)敏感性增加［25］。研究認(rèn)為敏化的實(shí)質(zhì)是多巴胺系統(tǒng)的內(nèi)在敏化，目前認(rèn)為多巴胺系統(tǒng)敏化與ATS所致精神癥狀的自發(fā)再現(xiàn)（閃回）有關(guān)，臨床上發(fā)現(xiàn)ATS濫用者在精神癥狀消失后再次濫用藥物或者非特異性應(yīng)激可導(dǎo)致精神癥狀再現(xiàn)支持這一觀點(diǎn)。有關(guān)ATS精神癥狀自發(fā)再現(xiàn)的研究發(fā)現(xiàn)，在閃回時血漿多巴胺與去甲腎上腺素升高，提示多巴胺系統(tǒng)存在敏化。

4.3 易感基因研究

ATS依賴及ATS所致精神障礙可能是一種復(fù)雜性疾病，涉及環(huán)境與多個基因的相互作用。目前有關(guān)ATS所致精神障礙的候選基因主要集中在與其神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制相關(guān)的基因［26］，研究發(fā)現(xiàn)7個基因與 ATS所致精神障礙有關(guān)［23，27］。 其中 4 個基因?qū)儆?γ-氨基丁酸系統(tǒng)（D-型氨基酸氧化酶激活劑、肌萎縮結(jié)合蛋白1，代謝型谷氨酸2受體與溶質(zhì)載體家族6神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體，甘氨酸成員9）［23］，另一個屬于5-羥色胺系統(tǒng)的關(guān)鍵基因（5-羥色胺1A受體）［27］，還有兩個基因在中樞神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育中起作重要作用（卷曲蛋白、前動力蛋白受體2基因）。將來遺傳學(xué)研究方向：探索更精確及一致性高表型；在不同種族人群進(jìn)一步證實(shí)這些關(guān)聯(lián)研究結(jié)果；大樣本研究提高統(tǒng)計(jì)效能；研究這些基因與環(huán)境及基因間交互作用；研究基因與各種臨床表型、轉(zhuǎn)歸、治療反應(yīng)等的關(guān)系。

5 藥物治療

首先，要指出最重要的一點(diǎn)是，精神障礙的病因是成癮藥物濫用，因此要對ATS濫用或依賴問題進(jìn)行相關(guān)醫(yī)學(xué)、心理社會綜合治療，具體可參考ATS濫用/依賴的相關(guān)治療指南，需要與藥物依賴專業(yè)人員共同合作，本文主要介紹ATS所致精神障礙的藥物治療。

目前尚缺乏對ATS所致精神障礙藥物治療的隨機(jī)對照研究，對于短暫性精神障礙，建議以苯二氮卓艸類藥物和抗精神病性藥物為主。在治療前應(yīng)對患者進(jìn)行全面評估，包括意識狀態(tài)、生命體征、精神癥狀、精神病史、用藥史等。盡量爭取患者本人的配合，鼓勵患者飲食。如患者無明顯興奮、沖動及行為紊亂，首選苯二氮卓艸類鎮(zhèn)靜藥物治療；如果出現(xiàn)明顯興奮激越行為，可選擇抗精神病性藥物，許多臨床研究證實(shí)氟哌啶醇2～5 mg肌肉注射效果比較好［28］。一項(xiàng)有關(guān)治療ATS所致精神障礙的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，90%以上選擇奧氮平、氯氮平、利培酮或喹硫平等非經(jīng)典抗精神病藥物進(jìn)行治療，推薦首選非典型抗精神病藥治療。研究還報(bào)道米氮平可有效改善ATS所致精神障礙的焦慮情緒和過度覺醒。對于短暫性精神障礙者，癥狀消失后一般不主張抗精神病藥物治療。但對于精神障礙持續(xù)時間較長或反復(fù)發(fā)作者，應(yīng)該如何治療目前尚缺乏相關(guān)研究。除抗精神病藥物治療外，最近一項(xiàng)病例報(bào)道提示電抽搐療法對ATS所致的慢性精神障礙具有較好治療效果［29］。有研究提示使用小劑量的抗精神病藥可預(yù)防精神癥狀回閃。最近的一些研究提出，對于慢性藥物濫用者可輔助使用改善認(rèn)知功能的藥物，如使用作用于γ-氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)藥物可改善藥物濫用及精神障礙的治療效果［9］。

有關(guān)ATS所致精神障礙的藥物治療，目前研究尚未形成明確一致的結(jié)論，有許多問題值得探討，如興奮、激越等精神癥狀持續(xù)存在時，如何選擇以苯二氮卓艸類藥物和抗精神病性藥物；抗精神病藥物應(yīng)該對急性精神障礙治療多長時間；對慢性精神障礙及癥狀回閃的治療策略等，都有待于進(jìn)一步研究。

6 總結(jié)

隨著ATS濫用問題日益嚴(yán)重，我們應(yīng)更加關(guān)注ATS所致精神障礙方面的研究。進(jìn)一步了解ATS所致精神障礙的發(fā)病率、發(fā)病機(jī)制及相關(guān)因素，包括目前研究所忽略的保護(hù)性因素，同時還要探索這些精神障礙對藥物濫用及治療結(jié)局的影響，加強(qiáng)ATS所致精神障礙治療方面的研究。這些研究結(jié)果將對ATS所致精神障礙的預(yù)防與治療、對減少ATS相關(guān)危害具有重要意義。

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Diagnosis and clinical management of amphetamine-induced psychosis

Min ZHAO1，Wei HAO2*

1Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200030，China;2Mental Health Research Institute，Zhongnan University，No.2 Xiangya Hospital，Changsha，Hunan 410011，China

Psychosis induced by amphetamine-type stimulants(ATS)has become an important clinical challenge in psychiatric practice in China over recent years because of the rapid increase in the prevalence of ATS abuse.The authors introduce research on the genetic and pathological mechanisms underling ATS-induced psychosis and summarize findings on its clinical features，diagnosis and pharmacological treatment.They also discuss issues that need to be addressed in future research to increase understanding of ATS-induced psychosis and to improve the effectiveness of the clinical management of this condition.

Amphetamine;Amphetamine-type stimulant-induced psychosis;Genetic and pathological mechanisms;Clinical feature;Medication

*Correspondence:weihao57@gmail.com

10.3969/j.issn.1002-0829.2011.06.001

1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心200030；2中南大學(xué)湘雅二院精神衛(wèi)生研究所410011。

郝偉，電子信箱 weihao57@gmail.com