戴 林，姜津霞(綜述)，曹曉蕾，顧志峰(審校)

(1.南通大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇南通226001;2.南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理教研室，江蘇南通226001)

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是一類具有體外高度擴(kuò)增、多向分化、支持造血、免疫調(diào)節(jié)及誘導(dǎo)免疫耐受能力的多能干細(xì)胞。其組織器官的維持和再生作用越來(lái)越成為研究的熱點(diǎn)。但是，由于培養(yǎng)代數(shù)的增多及疾病的原因，MSCs會(huì)逐漸出現(xiàn)衰老。MSCs的衰老與疾病之間的關(guān)系日益受到重視。但MSCs的衰老及機(jī)制目前尚未完全明了?，F(xiàn)就MSCs衰老的研究進(jìn)展及與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的關(guān)系予以綜述。

1 MSCs的生物學(xué)特性及免疫學(xué)特性

MSCs來(lái)源廣泛，可來(lái)源于骨髓、肺臟等多種組織器官，體外具有很強(qiáng)的擴(kuò)增能力，且仍然保持穩(wěn)定的表型和多向分化的潛能。MSCs表面標(biāo)志白細(xì)胞分化抗原、基質(zhì)細(xì)胞抗原陽(yáng)性，造血譜系標(biāo)記陰性。目前認(rèn)為 MSCs標(biāo)志物 CD166、CD105、CD44等標(biāo)記陽(yáng)性，CD34、CD45、CD14等造血譜系標(biāo)記陰性，結(jié)合 MSCs向骨、脂肪、軟骨等分化及貼壁生長(zhǎng)的特性可以判斷為 MSCs［1，2］。

MSCs具有誘導(dǎo)免疫耐受和免疫抑制的特性。研究表明［3］，干擾素γ可上調(diào)主要組織相容性抗原復(fù)合物Ⅰ類分子表達(dá)，并可誘導(dǎo)主要組織相容性抗原復(fù)合物Ⅱ類分子的表達(dá)，而不改變協(xié)同刺激分子的表達(dá)。MSCs由于缺乏協(xié)同刺激分子不能產(chǎn)生第二信號(hào)，將導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞無(wú)能，從而可誘導(dǎo)免疫耐受。即使加入干擾素γ誘導(dǎo)了主要組織相容性抗原復(fù)合物Ⅱ類分子的表達(dá)，也不能刺激同種異體反應(yīng)，說(shuō)明MSCs無(wú)免疫原性，能誘導(dǎo)免疫耐受。

MSCs能抑制混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)中的T細(xì)胞增殖，包括同種異基因抗原和絲裂原引起的T細(xì)胞增殖，且這種抑制作用不受主要組織相容性抗原復(fù)合物限制。MSCs可在體外抑制細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，并可逃避細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的殺傷作用。MSCs可延長(zhǎng)異體皮膚移植存活率。腫瘤細(xì)胞植入異體小鼠時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)被宿主免疫系統(tǒng)清除，當(dāng)腫瘤細(xì)胞和MSCs同時(shí)注入異體小鼠后，腫瘤細(xì)胞可在受體內(nèi)存活，表明MSCs在體內(nèi)外具有免疫抑制功能。

2 MSCs衰老的改變及特征

衰老的細(xì)胞往往表現(xiàn)為細(xì)胞周期抑制蛋白(如p53/p21、p16/Rb蛋白)的表達(dá)上調(diào)、不可逆的G1期生長(zhǎng)停滯、細(xì)胞體積增大、衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶(senescence associated β-galactosidas，SA-β-Gal)活性增加、分化能力異常。

Sethe等［4］認(rèn)為衰老的 MSCs往往具有以下改變:①擴(kuò)增速度減慢，數(shù)量減少;②分化能力、再生能力等功能改變;③遷移能力改變。

衰老的MSCs往往具有以下特征:①細(xì)胞體積增大、肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維改變;②細(xì)胞集落數(shù)下降、細(xì)胞的增殖潛能改變;③分化能力的改變;④生長(zhǎng)曲線變慢;⑤端粒、端粒酶活性改變;⑥SA-β-Gal活性增加;⑦超微結(jié)構(gòu)改變;⑧分泌細(xì)胞因子異常;⑨調(diào)節(jié)細(xì)胞生物學(xué)行為(如細(xì)胞周期、DNA損傷后修復(fù)及有絲分裂等)相關(guān)基因的表達(dá)變化［4，5］。

2.1 衰老MSCs的形態(tài) 研究表明［6］，衰老的MSCs體積增大、細(xì)胞扁平、核變大;纖維狀梭形細(xì)胞的比例逐漸減少，而多角形、星形細(xì)胞的比例增加;觸角增多，胞質(zhì)變多而且充滿細(xì)小的顆粒甚至空泡，折光度差，黏附能力增加。衰老的MSCs含有肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維增多。老年人MSCs在體外培養(yǎng)時(shí)，紡錘體型MSCs數(shù)目減少。MSCs轉(zhuǎn)染了肉瘤病毒40或人端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶后，細(xì)胞表現(xiàn)為永生化，體積較轉(zhuǎn)染前明顯減少。這也提示衰老MSCs體積增大。

2.2 衰老MSCs的增殖潛能 細(xì)胞在體外培養(yǎng)中的傳代次數(shù)反映了細(xì)胞的增殖能力。研究表明，老齡鼠骨髓MSCs成纖維細(xì)胞集落生成單位形成減少。Baxter等［7］研究表明，MSCs的增殖能力隨著年齡的增加而下降，取自年老個(gè)體的MSCs在體外傳代的次數(shù)明顯低于年輕個(gè)體。但也有一些研究未發(fā)現(xiàn)類似的變化。這些研究差異可能與MSCs的培養(yǎng)環(huán)境有關(guān)。

2.3 衰老MSCs的分化能力 目前有關(guān)衰老MSCs的分化研究大多集中在向成骨和脂肪分化能力的研究。研究表明［4］，衰老MSCs向成骨細(xì)胞分化的百分率隨著年齡的增加而下降，提示向成骨分化總體能力的降低。Bonab等［8］的研究顯示，骨髓MSCs向脂肪轉(zhuǎn)化的能力隨著年齡的增加而增強(qiáng)。有學(xué)者將這種成骨轉(zhuǎn)化能力的減低和脂肪轉(zhuǎn)換能力的增強(qiáng)稱之為脂肪轉(zhuǎn)換，但該研究結(jié)果存在一定爭(zhēng)議。Shi等［9］研究不同年齡段兔的脂肪MSCs的成骨分化能力，未發(fā)現(xiàn)在成骨細(xì)胞分化方面存在差異。Muraglia等［10］通過(guò)對(duì)185例骨髓MSCs進(jìn)行分化研究，發(fā)現(xiàn)MSCs的單項(xiàng)分化能力并不存在年齡差異，但是年輕供體MSCs的雙向或者三向分化能力要強(qiáng)于年老者。這也提示，隨著年齡的增加骨髓MSCs的分化潛能確有某種程度或某個(gè)方面的減弱。然而，該研究并未發(fā)現(xiàn)MSCs的脂肪分化能力隨著增齡而增加。Park等［11］的研究提示，MSCs的脂肪分化能力下降與細(xì)胞的小窩蛋白1表達(dá)增加有關(guān)。但總的研究表明，隨著MSCs的衰老，MSCs的分化潛能有下降趨勢(shì)。

2.4 衰老MSCs的生長(zhǎng)曲線 由于接種密度的不同，MSCs分裂成雙倍細(xì)胞的時(shí)間為 12～24 h。Baxter等［7］研究表明，老年個(gè)體來(lái)源的 MSCs生長(zhǎng)速率較來(lái)源于年輕個(gè)體的MSCs明顯下降。

2.5 衰老MSCs的端粒及端粒酶 當(dāng)端粒到達(dá)一定長(zhǎng)度時(shí)，細(xì)胞停止分裂進(jìn)入細(xì)胞衰老。Baxter等［7］研究表明，MSCs以每年17 bp的速率縮短，在體外培養(yǎng)時(shí)，端粒長(zhǎng)度的縮短速率為每世代縮短30～120 bp，但是其他的研究小組存在不同的結(jié)論。

研究表明［12］，端粒酶的活性與 MSCs的分化功能相關(guān)。腫瘤細(xì)胞、胚胎細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、造血干細(xì)胞等干細(xì)胞的端粒酶處于活化狀態(tài)，體細(xì)胞端粒酶則處于失活狀態(tài)。有關(guān)MSCs是否表達(dá)端粒酶還存在一定爭(zhēng)議。這可能與端粒酶的測(cè)定方法和不同的判定標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為表達(dá)端粒酶活性的MSCs可能是 MSCs的一個(gè)亞型。Shi等［13］研究表明，端粒酶的持續(xù)表達(dá)能促進(jìn)MSCs細(xì)胞壽命的延長(zhǎng)及分化能力的增強(qiáng)。Liu等［14］研究發(fā)現(xiàn)，端粒酶剔除的小鼠MSCs顯示早衰的征象。

2.6 衰老 MSCs 中 SA-β-Gal的表達(dá) SA-β-Gal是衰老細(xì)胞的標(biāo)志酶，體外培養(yǎng)的人二倍體成纖維細(xì)胞SA-β-Gal染色陽(yáng)性率隨代齡增加而增加，老年皮膚SA-β-Gal染色陽(yáng)性率高于年輕個(gè)體，提示SA-β-Gal是體內(nèi)外細(xì)胞衰老研究的標(biāo)志。Vacanti等［15］研究發(fā)現(xiàn)，豬MSCs隨著培養(yǎng)代數(shù)的增多，SA-β-Gal表達(dá)增加。該研究的類似結(jié)果被Park等［11］在人MSCs中加以證實(shí)，并伴有p53和p16/Rb表達(dá)的增加。Stenderup 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，SA-β-Gal活性在末代培養(yǎng)的MSCs表達(dá)明顯增加，但在不同年齡供體的MSCs中未發(fā)現(xiàn)SA-β-Gal活性表達(dá)的差異與年齡相關(guān)。

2.7 衰老MSCs分泌細(xì)胞因子的異常 衰老相關(guān)的功能改變還包括分泌激酶、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子的變化，從而通過(guò)調(diào)節(jié)組織微環(huán)境而改變組織功能。Moerman等［17］研究表明，年老供體MSCs分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β(transforming growth factor β，TGF-β)的能力下降。Tsuboi等［18］在早衰鼠MSCs的研究中也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果。骨形成蛋白2/4對(duì)于成骨細(xì)胞的成熟具有十分重要的作用。研究表明，衰老 MSCs分泌TGF-β、骨形成蛋白2/4的能力下降，這可能與向成脂肪轉(zhuǎn)化有關(guān)［17］。白細(xì)胞介素6能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化，在炎性急性反應(yīng)時(shí)相起著十分重要的作用。白細(xì)胞介素6的分泌能力隨著MSCs供體年齡的增加而增加［19］。

2.8 調(diào)節(jié)細(xì)胞生物學(xué)行為相關(guān)基因在衰老MSCs的表達(dá) 研究表明［20］，端粒依賴機(jī)制的細(xì)胞衰老，往往是由細(xì)胞周期相關(guān)蛋白p53和它的下游p21cip1所觸發(fā)。p16INK4A對(duì)細(xì)胞的衰老也具有十分重要的作用。在不利于細(xì)胞生長(zhǎng)的環(huán)境下，p16INK4A在細(xì)胞衰老過(guò)程中起到十分重要的作用。定量分析MSCs的細(xì)胞周期抑制蛋白發(fā)現(xiàn)，衰老的 MSCs往往伴隨著p16INK4A、p53、p21cip1的高表達(dá)［15］。Shibata 等［21］研究表明，衰老MSCs高表達(dá)p16INK4A，但不高表達(dá)p53和p21cip1，這也提示p16INK4A在MSCs衰老過(guò)程中起主導(dǎo)作用。衰老MSCs高表達(dá)p16INK4A，且與SA-β-Gal活性呈正相關(guān)，與Kit67呈負(fù)相關(guān)。運(yùn)用小干擾RAN轉(zhuǎn)染衰老MSCs的p16INK4A表達(dá)，能促進(jìn)細(xì)胞增殖，逆轉(zhuǎn)MSCs衰老。轉(zhuǎn)染人端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶后，MSCs不表達(dá)p16INK4A，細(xì)胞出現(xiàn)永生化，這也提示p16INK4A在細(xì)胞衰老中起十分重要的作用。

近年來(lái)，細(xì)胞外基質(zhì)信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2通道引起研究者的重視。當(dāng)MSCs、MSCs增殖負(fù)性調(diào)節(jié)因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子共培養(yǎng)時(shí)，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2活性明顯增強(qiáng)。p38絲裂原活化蛋白激酶通道參與該過(guò)程［22］。研究表明［23］，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2信號(hào)通道在體外也參與了MSCs的增殖。當(dāng)細(xì)胞與細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2通道抑制劑PD98059共培養(yǎng)時(shí)，能抑制MSCs的增殖作用。

TGF-β的β1、β2兩個(gè)亞單位具有抑制細(xì)胞增殖的作用［24］。研究表明［25］，衰老 MSCs 的 TGF-β1、TGF-β2及 TGF-β 受體 1 mRNA 高表達(dá)。但 TGF-β3及其他受體的表達(dá)未變。Smad蛋白信號(hào)通道參與了該過(guò)程。外源性 TGF-β1、TGF-β2與 MSCs共培養(yǎng)時(shí)能促進(jìn)p16INK4A和p53-p21cip1通道的活化。

2.9 影響MSCs增殖的因素 MSCs增殖能力受供體的年齡、培養(yǎng)的密度、培養(yǎng)基成分、細(xì)胞因子的水平等多種因素的影響［5］?；铙w組織衰老與體外復(fù)制性衰老一致性存在很多爭(zhēng)議。但目前較為一致的觀點(diǎn)是體細(xì)胞的增殖能力與供體的年齡存在負(fù)相關(guān)。Shitata等［21］研究表明，來(lái)源于年老供體的 MSCs培養(yǎng)代數(shù)大約是年輕供體的1/4。MSCs形成細(xì)胞集落數(shù)隨著供體年齡的增加而下降。成體組織來(lái)源的MSCs的擴(kuò)張能力較胚胎組織明顯減弱［26］。來(lái)源于老年個(gè)體的 MSCs表現(xiàn)為衰老征象［7］，SA-β-Gal陽(yáng)性數(shù)目顯著增加，這提示供體的衰老能導(dǎo)致MSCs的衰老［27］。但也有一些研究表明［28］，供體年齡、增殖速率、細(xì)胞復(fù)制壽命與SA-β-Gal活性之間并不存在相關(guān)性。

3 MSCs衰老與SLE的關(guān)系

SLE是一種自身免疫異常、多器官受累的全身性疾病。研究表明［29］，SLE是一種MSCs異常性疾病。SLE患者M(jìn)SCs存在異常，異基因來(lái)源的MSCs移植可有效治療SLE患者及動(dòng)物模型。Papadaki等［30］研究表明SLE患者骨髓MSCs不能正常支持造血。SLE患者的骨髓MSCs體外培養(yǎng)傳代明顯低于正常人，細(xì)胞因子白細(xì)胞介素7等表達(dá)異常，向成骨細(xì)胞及脂肪細(xì)胞分化能力減弱［31］。SLE患者M(jìn)SCs超微結(jié)構(gòu)可見(jiàn)大量自噬體和細(xì)胞骨架異常［32］。最近Nie等［33］報(bào)道SLE患者骨髓MSCs生長(zhǎng)緩慢，這提示SLE患者骨髓MSCs可能是一種衰老的MSCs。最近研究結(jié)果初步表明，正常骨髓MSCs與SLE患者骨髓MSCs細(xì)胞周期相關(guān)蛋白表達(dá)存在差異，p16INK4A在SLE患者骨髓MSCs表達(dá)明顯增高，其相互作用的細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶4/6表達(dá)顯著下降、p-Rb表達(dá)降低，骨髓MSCs呈現(xiàn)顯著的周期抑制，細(xì)胞停滯在G0/G1期。然而通過(guò)siRNA干擾SLE患者骨髓MSCs p16INK4A的表達(dá)后，可以逆轉(zhuǎn) SLE患者骨髓MSCs的衰老特征。這提示細(xì)胞周期相關(guān)蛋白可能參與了SLE患者骨髓 MSCs的衰老過(guò)程，并影響MSCs的功能。

4 結(jié)語(yǔ)

MSCs由于具有多向分化、免疫抑制、誘導(dǎo)免疫耐受及在體外能大量擴(kuò)增的能力，所以越來(lái)越受到學(xué)者們的重視，在細(xì)胞治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。目前研究表明MSCs在自身免疫性疾病，尤其是SLE的發(fā)生、發(fā)展中具有十分重要的作用。遺傳因素及體內(nèi)環(huán)境因素導(dǎo)致MSCs的衰老進(jìn)而影響MSCs的功能和作用。因此對(duì)SLE患者M(jìn)SCs的衰老研究具有十分重要的意義。

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