孟 娟（綜述），孫要軍（審校）

（1．運城市衛(wèi)生學校，山西 運城 044000;2．山西醫(yī)科大學生理系，太原 030001）

心力衰竭（簡稱心衰）是由各種心血管疾病引起心臟結構功能異常，損害心室充盈和（或）射血功能，導致心排血量降低并伴有心功能進行性惡化的臨床綜合征。是冠心病、高血壓和心肌病等心血管疾病的主要并發(fā)癥和臨床治療的“最后戰(zhàn)場”［1］。在我國城市居民主要的死亡疾病中心血管疾病居于首位，心衰也將成為嚴重影響我國人民健康的關鍵因素。治療心衰時各種藥物的療效一直是臨床醫(yī)師關注的焦點。隨著基礎研究和臨床研究的不斷深入，近年來由于對心衰機制的研究方向產(chǎn)生了重大的突破與轉變，許多學者認識到心衰的中樞調控在其病理機制中具有重要作用，對心衰的研究開始轉向中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，在治療心衰時將藥物直接作用于心血管中樞，其療效優(yōu)于經(jīng)外周途徑給藥，同時可以進一步明確心血管中樞在心衰發(fā)生發(fā)展中的調控機制，為心衰治療提供全新的思路。現(xiàn)就藥物治療心衰時從外周途徑給藥轉變到中樞給藥這一新變化進行闡釋。

1 外周給藥對心衰的治療

心衰的機制主要與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、心室重構、血流動力學改變和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）等神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的激活有關。心衰的治療也從改善血流動力學和臨床癥狀轉變?yōu)橐种粕窠?jīng)內分泌因素等的現(xiàn)代手段。目前的臨床治療主要針對消除交感神經(jīng)系統(tǒng)和 RAAS的過度激活，同時兼顧臨床癥狀的改善。

1．1 抑制外周交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活 抑制交感神經(jīng)過度激活是心衰治療的基石。持續(xù)的交感神經(jīng)過度激活貫穿了心衰發(fā)生與發(fā)展的整個過程，在心衰早期有一定程度的代償作用，但長期持續(xù)激活是造成患者心功能惡化及猝死的重要原因。β1腎上腺素能受體是機體對心臟功能進行神經(jīng)-體液調節(jié)的主要受體，口服β1受體阻滯劑可以通過對抗交感活性對心衰的治療起到關鍵作用，明顯改善心衰的臨床狀況和左心室功能，降低住院率和病死率［2］。β1受體阻滯劑不僅可有效拮抗交感神經(jīng)過度激活，而且可有效拮抗RAAS的作用。應用β1受體阻滯劑已經(jīng)成為心衰治療的常規(guī)手段。

1．2 抑制外周RAAS的激活 RAAS對心血管活動具有重要的調節(jié)作用，在心排血量降低等病理情況下被激活。心衰時RAAS（尤其心臟組織的RAAS）的過度激活日益受到重視。

RAAS由腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉換酶、血管緊張素（angiotensin，Ang）Ⅰ、AngⅡ、血管緊張素受體和醛固酮組成。其主要活性物質為AngⅡ與醛固酮。AngⅡ經(jīng)血管緊張素1型受體（angintensin type1-receptor，AT1R）發(fā)揮作用［3］。AngⅡ可以引起強烈的縮血管效應，導致心室后負荷增加，心肌肥厚、心肌細胞凋亡以及心室重構。心衰患者使用AngⅡ受體阻滯劑可以直接阻滯AT1R從而發(fā)揮其治療作用［4］。血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）主要抑制 AngⅠ轉化為AngⅡ、增加心肌收縮力、提高射血分數(shù)、減輕心室肥厚從而發(fā)揮其治療作用。循證研究表明，針對RAAS激活臨床一線用藥中使用ACEI可以改善臨床癥狀、減少患者的住院率和病死率［4］。

醛固酮的釋放增加也是心衰發(fā)生的獨立危險因素，它主要通過心肌的醛固酮受體介導心肌重構和心肌肥厚［5］。在常規(guī)治療的基礎上選擇應用螺內酯等醛固酮受體拮抗劑可以減少心衰時心源性死亡的發(fā)生率，降低住院率。

1．3 外周途徑的其他藥物治療 心衰的病理機制極其復雜，臨床癥狀各異，除使用常規(guī)的β1受體阻滯劑、ACEI和AngⅡ受體阻滯劑作為一線用藥之外，慢性心衰急性發(fā)作者還要使用正性肌力藥物、利尿劑及血管擴張藥等來改善臨床癥狀，縮短住院周期。

2 中樞給藥成為心衰藥物治療的新途徑

持續(xù)的交感神經(jīng)活動增強是心衰發(fā)生發(fā)展的重要原因，因此降低交感神經(jīng)興奮性成為心衰治療研究的焦點之一。新近研究證實，給心衰動物中樞注入ACEI可以減輕心衰的各種癥狀［6］。因此除原有的外周途經(jīng)給藥，經(jīng)中樞途徑使用各類藥物治療心衰成為很多科學工作者的研究重點。中樞神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活與心血管中樞活動密切相關，并且可以明顯改變交感神經(jīng)的活動。神經(jīng)解剖學研究證實，脊髓交感節(jié)前神經(jīng)元的活動直接接受下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）和延髓頭端腹外側區(qū)的控制［7］。PVN是心血管調節(jié)的關鍵區(qū)域，能激活交感神經(jīng)，是加重心衰的重要因素。許多學者把PVN作為心衰治療的新靶點進行了一系列科學試驗，將藥物直接作用于心血管中樞，發(fā)現(xiàn)腦內RAAS、神經(jīng)遞質、炎性細胞因子等神經(jīng)內分泌機制的改變［6，8，9］可能是引起心衰患者交感神經(jīng)活動增強的重要因素，向心衰動物中樞注入各自的抑制劑不但可減輕心衰的癥狀，而且其療效優(yōu)于經(jīng)外周途徑給藥［10，11］，神經(jīng)內分泌機制將心衰時交感神經(jīng)在其發(fā)病中的作用與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來。

2．1 中樞給藥抑制中樞RAAS的激活 RAAS的各種成分是腦內重要的神經(jīng)內分泌系統(tǒng)，廣泛表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)各個神經(jīng)核團，其中下丘腦室旁核、中腦、延髓等重要的心血管調節(jié)中樞含量最為豐富，主要由星形膠質細胞或神經(jīng)元合成。心血管中樞PVN內RAAS是調節(jié)交感神經(jīng)活動的重要體液因素，AT1R是 RAAS發(fā)揮作用的重要靶點［3］。心衰時PVN區(qū)域的ACE活性和AT1R表達均增加，ACE活性增加促進心衰的發(fā)生發(fā)展，腦室給予ACEI可以減少或阻止心衰時增加的交感神經(jīng)放電［6］。如果長期側腦室內給予AngⅡ受體阻滯劑阻斷RAAS對腦的作用，不僅使PVN區(qū)域AT1R表達下降，而且使鈉水潴留及左心室重構明顯減輕，交感神經(jīng)活動減弱［6］。

中樞鹽皮質激素醛固酮升高使外周交感神經(jīng)活動增強，可推動心衰的發(fā)生發(fā)展。Kang等［9］報道心衰大鼠室旁核AT1R及鹽皮質激素受體的表達均升高，被激活后外周交感神經(jīng)活動增強。同樣，F(xiàn)rancis等［12］在心衰大鼠中樞給予鹽皮質激素受體阻斷劑螺內酯后，大鼠的體液潴留及交感神經(jīng)興奮性活動均有所下降。

2．2 中樞給藥抑制神經(jīng)遞質對室旁核的興奮作用

室旁核通過增加交感傳出發(fā)揮其對心血管功能的調節(jié)作用。PVN中含有大量的興奮性神經(jīng)遞質和抑制性神經(jīng)遞質。不同神經(jīng)遞質的作用經(jīng)PVN整合后共同影響其神經(jīng)元的活動，進一步調節(jié)交感神經(jīng)活動［13］。心衰時PVN神經(jīng)元被激活，交感神經(jīng)興奮性增強。

谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的一種興奮性神經(jīng)遞質，谷氨酸受體也在PVN中表達［14］。N-甲 基-D-天 冬 氨 酸 （N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體是谷氨酸離子型受體的一個亞型。PVN中谷氨酸主要通過興奮NMDA受體參與心血管反射的調節(jié)，并對交感神經(jīng)興奮性產(chǎn)生影響［14］。心衰時室旁核NMDA受體興奮性增加，其介導的交感神經(jīng)放電活動增加。氨酪酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）［8］是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種抑制性神經(jīng)遞質，PVN中GABA發(fā)揮內源性抑制作用，參與交感活動的中樞調節(jié)。GABA在PVN有降壓和減慢心率的效應，該效應是通過激活PVN內GABA受體實現(xiàn)的［15］。

有研究表明，心衰時室旁核NMDA增多，GABA含量下降，GABA能神經(jīng)元功能降低，對PVN的內源性抑制作用減弱，使室旁核谷氨酸神經(jīng)元失去抑制呈過度興奮狀態(tài)［16］。給心衰大鼠室旁核注入NMDA受體拮抗劑，可出現(xiàn)腎交感神經(jīng)興奮性下降，血壓下降，心率減慢［17］，有助于改善心功能。

3 小結

機體的神經(jīng)體液調節(jié)是一套復雜嚴密的系統(tǒng)，心衰時中樞各種神經(jīng)體液因子的相互作用比上述對它的認識復雜得多，它們之間存在著復雜的交叉反應，共同促進心衰的發(fā)生發(fā)展。中樞給藥打破了傳統(tǒng)的外周用藥模式，從中樞調控的角度對心衰治療進行探索，是心衰研究的突破與創(chuàng)新，必將提高人類平均壽命，改善生活質量。

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