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蛋白質(zhì)組學(xué)在婦科惡性腫瘤研究中的應(yīng)用

2011-12-09 06:00:42侯建章綜述侯振江審校
醫(yī)學(xué)綜述 2011年11期
關(guān)鍵詞:組學(xué)敏感度卵巢癌

侯建章(綜述),侯振江(審校)

(滄州醫(yī)學(xué)高等??茖W(xué)校1醫(yī)學(xué)系外科教研室,2醫(yī)學(xué)技術(shù)系檢驗(yàn)教研室,河北滄州 061001)

隨著人類全基因組測序計(jì)劃的完成,生物醫(yī)學(xué)主要通過觀察蛋白質(zhì)的表達(dá)了解基因的全部信息。一個基因組所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)即為蛋白質(zhì)組,蛋白質(zhì)組學(xué)則是從細(xì)胞整體水平進(jìn)行蛋白質(zhì)屬性研究,如表達(dá)水平、翻譯后修飾、相互作用及疾病過程中的生理生化改變特征。應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)研究策略能高通量對比健康和疾病狀態(tài)時蛋白質(zhì)表達(dá)譜的改變,有效進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物的篩選、鑒定,對腫瘤的早期診斷、發(fā)病機(jī)制和新藥研發(fā)有重要意義[1]。隨著蛋白質(zhì)組學(xué)研究方法的建立和發(fā)展,蛋白質(zhì)組學(xué)在腫瘤的早期診斷、病情監(jiān)測和預(yù)后判斷等方面有潛在的價值,已受到眾多學(xué)者的關(guān)注[2]?,F(xiàn)主要概述蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)在婦科惡性腫瘤研究中的應(yīng)用。

1 乳腺癌

1.1 乳腺癌的診斷、鑒別診斷和分級 正常乳腺組織和乳腺癌的蛋白質(zhì)表達(dá)有差異。胡躍等[3]對49例乳腺癌和33例健康女性血清蛋白質(zhì)譜進(jìn)行分析,用差異最大的4個質(zhì)核比(M/Z)為17300、26300、5700、8900的質(zhì)譜峰構(gòu)建診斷模型,診斷乳腺癌的敏感度和特異度分別為76.47%(13/17)和 90%(9/10),3例早期乳腺癌均檢出,對中晚期乳腺癌的檢出 率 為 71.43%(10/14)。Gon?alves 等[4]用表面增強(qiáng)激光解析離子化-飛行時間質(zhì)譜(surface-enhanced laser desorption/inionation-time of flight-mass spectra,SELDITOF-MS)對81例早期乳腺癌患者血清蛋白質(zhì)組圖譜進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移組有40個蛋白質(zhì)呈顯著性差異表達(dá),其預(yù)測的敏感度和特異度分別為87%和76%。陳晶等[5]在乳腺癌組織中有明顯差異表達(dá)的20個蛋白質(zhì)中成功鑒定出13個蛋白點(diǎn),其中高表達(dá)8個,低表達(dá)5個。表明乳腺癌與癌旁及正常乳腺組織蛋白存在明顯的差異,篩選并鑒定這些蛋白質(zhì),可能成為早期診斷乳腺癌的標(biāo)志物。梁燕等[6]用 SELDITOF-MS技術(shù)檢測119例乳腺癌和42例乳腺增生癥患者血清蛋白質(zhì)譜,用生物標(biāo)記向?qū)Ш湍P推ヅ滠浖M(jìn)行組間差異分析,發(fā)現(xiàn)兩組間有23個顯著性差異蛋白峰,用其中的8個蛋白峰構(gòu)建決策樹分類模型,學(xué)習(xí)模式下的敏感度和特異度分別為100%(119/119)和97.62%(41/42),檢測模式下的敏感度和特異度分別為91.60%(109/119)和92.86%(39/42)。提示乳腺良惡性疾病患者血清蛋白表達(dá)有明顯差異,并有助于鑒別診斷。張國強(qiáng)等[7]用SELDI技術(shù)和生物信息學(xué)方法篩選血清中能反映乳腺癌術(shù)前分期的蛋白質(zhì)峰并構(gòu)建模型,在34例Ⅰ~Ⅱ期和31例Ⅲ~Ⅳ期乳腺癌的血清中發(fā)現(xiàn)11個蛋白質(zhì)峰在兩組之間的表達(dá)有顯著性差異,2042.87、2459.83、3881.37、4804.47、6683.24 和 6706.06 的 6 個蛋白質(zhì)峰被選為分類變量構(gòu)成決策樹分類模型,其交叉驗(yàn)證的總準(zhǔn)確率為80.0%,Ⅰ~Ⅱ期乳腺癌的檢出率為82.4%,Ⅲ~Ⅳ期的檢出率為 77.4%。因此,SELDI技術(shù)可判斷乳腺癌術(shù)前的分級。

1.2 乳腺癌的預(yù)后監(jiān)測和隨訪 Ricolleau等[8]用SELDI-TOF-MS技術(shù)對30例有、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者進(jìn)行蛋白質(zhì)分析,發(fā)現(xiàn)73個峰值,其中泛素化和鐵蛋白輕鏈的表達(dá)能較好判斷乳腺癌的預(yù)后。鄭弘宇等[9]用SELDI-TOF-MS技術(shù)聯(lián)合弱陽離子交換芯片,分析乳腺癌和健康對照各60例血清蛋白質(zhì)譜,用BioMarker Pattern軟件分析蛋白質(zhì)譜圖,篩選出12個差異蛋白質(zhì)峰,高表達(dá)和低表達(dá)各50%。用自動選取的3個蛋白峰建立乳腺癌診斷分類樹模型,其診斷的敏感度為91.9%,特異度為81.3%。證實(shí)SELDI-TOF-MS技術(shù)可篩選蛋白質(zhì)峰,用于乳腺癌的監(jiān)測和隨訪。

2 卵巢癌

2.1 良惡性卵巢腫瘤的鑒別 目前廣泛使用的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物是糖類抗原125(CA125),但僅50%~60%的Ⅰ期卵巢癌患者CA125水平升高,且陽性預(yù)測值低(僅20%)。Alaiya等[10]報(bào)道卵巢癌組織中增殖細(xì)胞核抗原、熱休克蛋白90等8種蛋白質(zhì)高表達(dá),原肌凝蛋白1、2和細(xì)胞角蛋白8等9種蛋白質(zhì)下調(diào),惡性腫瘤有5種以上同時變化,而良性腫瘤變化蛋白質(zhì)數(shù)<3種,交界性則為0~6種。提示蛋白質(zhì)變化類型與惡性變有關(guān)。用多參數(shù)分析建立的分類模式,使近80%的惡性和交界性卵巢癌得到正確分類。Petri等[11]用質(zhì)譜技術(shù)對156例良性婦科腫瘤、13例交界性婦科腫瘤和40例惡性卵巢上皮癌患者進(jìn)行尿液蛋白組學(xué)檢測,用色譜和串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)一步純化、鑒定,發(fā)現(xiàn)21個蛋白峰有顯著性差異,其中最具顯著性差異的蛋白質(zhì)為2570.21、2707.32、4425.09,分別為纖維蛋白原α鏈的片段,膠原蛋白α片段和纖維蛋白原β片段,其診斷卵巢癌的敏感度和特異度分別為100%和97%。因此,尿液蛋白組學(xué)研究可用于良惡性卵巢腫瘤的鑒別診斷。

2.2 卵巢癌的診斷 Petricoin等[12]對50例卵巢癌和66例健康女性血清蛋白質(zhì)進(jìn)行SELDI-TOF-MS分析,發(fā)現(xiàn) M/Z 為534、989、2111、2251、2465 的 5 個波峰同時變化,分析116個未標(biāo)記的血清標(biāo)本,診斷卵巢癌的敏感度為100%,特異度為95%,陽性預(yù)測值為94%。而CA125的陽性預(yù)測值僅35%。因此,用SELDI-TOF-MS技術(shù)對卵巢癌高危人群進(jìn)行篩查,具有簡便、快速、敏感、特異等優(yōu)點(diǎn)。Cheng等[13]用磁珠結(jié)合基質(zhì)輔助激光解析離子化技術(shù)對57例卵巢癌和29例健康人血漿蛋白組學(xué)檢測,發(fā)現(xiàn)M/Z為2664、2850、3250、7735、7927 和92 406 個有顯著性差異的蛋白峰,證實(shí)2664 Da為纖維蛋白原α鏈的片段,診斷卵巢癌的敏感度和特異度分別為100%、97%,可能成為卵巢癌的又一腫瘤標(biāo)志物。Lin等[14]用SELDI-TOF-MS技術(shù)分析35例卵巢癌和30例健康對照血漿蛋白質(zhì),發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者血漿中存在4個特異性蛋白質(zhì)峰,而對照組缺失;對照組存在5295.5和8780.48的兩個蛋白質(zhì)峰,而卵巢癌患者缺失。這幾種差異蛋白質(zhì)在早期鑒別卵巢癌的敏感度為90.0%~96.3%,特異度為100%。趙群等[15]用二維差異凝膠電泳和MALDI-TOF/TOF串聯(lián)質(zhì)譜差異蛋白質(zhì)組學(xué)研究103例卵巢上皮癌、63例卵巢良性腫瘤、3例盆腔良性病變和60例健康對照血清,發(fā)現(xiàn)41個有顯著性差異的蛋白質(zhì)點(diǎn),成功鑒定其中的28個,上調(diào)和下調(diào)最顯著的分別為結(jié)合珠蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白,成為卵巢上皮癌的血清標(biāo)志物;CA125+結(jié)合珠蛋白+轉(zhuǎn)鐵蛋白聯(lián)合診斷卵巢上皮癌的敏感度和特異度高于三者的單獨(dú)檢測,提高了CA125陰性卵巢上皮癌的檢出率,有助于卵巢上皮癌的診斷。Wang等[16]應(yīng)用SELDI-TOF-MS技術(shù),結(jié)合生物信息學(xué)的支持向量方法,以33例晚期卵巢癌、20例子宮肌瘤和11例健康人血漿為研究對象,建立了由晚期卵巢癌7個差異蛋白峰組成的蛋白質(zhì)譜(4099、5488、4144、4478、3940 蛋白表達(dá)上調(diào),13783、8588 蛋白表達(dá)下調(diào)),對早期卵巢癌進(jìn)行盲法測試,預(yù)測的準(zhǔn)確率為81.8%(9/11),提示用晚期卵巢癌蛋白質(zhì)譜診斷模型對多數(shù)早期卵巢癌也有診斷價值。

3 宮頸癌

3.1 宮頸癌的診斷和鑒別診斷 Wong等[17]用SELDI技術(shù)和弱陽離子蛋白芯片檢測35例浸潤型宮頸癌和2例正常宮頸組織,發(fā)現(xiàn)50個蛋白峰;雙盲選擇宮頸癌20例,發(fā)現(xiàn)有2個蛋白低表達(dá),13個蛋白高表達(dá);挑選7個蛋白區(qū)分宮頸癌的敏感度為87%,特異度100%,陽性預(yù)測值100%,陰性預(yù)測值87%。證明SELDI技術(shù)用于宮頸癌的診斷,具有高通量、高敏感性和高特異性。Bae等[18]檢測33例浸潤性宮頸癌和17例正常宮頸組織,發(fā)現(xiàn)35個蛋白峰有差異表達(dá),其中高表達(dá)17個,低表達(dá)18個,在宮頸癌組織中新鑒定的有21種蛋白質(zhì),還有12種蛋白質(zhì)也存在于其他腫瘤。Lin等[19]用SELDI-TOF-MS技術(shù)分析60例宮頸浸潤癌、32例宮頸原位癌和37例健康人血漿,發(fā)現(xiàn)6個蛋白峰;在92例患者中檢出84例,37例健康人中檢出6例,敏感度和特異度分別為91%和97%;在60例浸潤癌中55例檢出6584.41和3805.68兩個蛋白峰,32例原位癌中檢出31例,敏感度和特異度分別為92%和97%。說明這些蛋白質(zhì)對宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展起重要作用。夏婷等[20]用SELDI-TOF-MS檢測91例早期宮頸鱗癌和15例宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級宮頸癌患者血清蛋白指紋圖譜,建立了由3977和5807兩個差異蛋白組成的宮頸癌診斷模型,診斷的敏感度和特異度分別為97.29%(36/37)和83.78%(31/37),可用于宮頸癌的早期診斷。劉玲等[21]采用SELDI-TOF-MS蛋白質(zhì)芯片技術(shù)檢測44例宮頸浸潤癌、30例宮頸原位癌和51例健康人血清蛋白質(zhì)指紋圖譜,篩選出相對分子質(zhì)量分別為 5642、5912、5905、5660、2288 和 8700 的 6 個標(biāo)志蛋白,對宮頸癌診斷的敏感度為95.45%,特異度為95.23%;宮頸浸潤癌與原位癌血清中存在16個差異表達(dá)蛋白質(zhì),篩選出相對分子質(zhì)量分別為13 776、2796、2697、2070、2768 和9222 的6 個標(biāo)志蛋白,其鑒別宮頸浸潤癌的敏感度為93.10%,特異度為93.33%。宮頸原位癌與對照組存在6個差異表達(dá)蛋白質(zhì),診斷宮頸原位癌的敏感度為60%,特異度為98.08%。提示血清蛋白質(zhì)譜分析可用于宮頸浸潤癌和原位癌的鑒別,對宮頸癌浸潤機(jī)制的探討和治療手段的開發(fā)有指導(dǎo)意義。

3.2 宮頸癌的預(yù)后監(jiān)測 曾亮等[22]對早期和中-晚期宮頸癌組織進(jìn)行蛋白質(zhì)鑒定,發(fā)現(xiàn)CK19在早期的表達(dá)高于中-晚期,證實(shí)早期和中-晚期宮頸癌蛋白表達(dá)存在差異,可能成為預(yù)測宮頸癌復(fù)發(fā)和預(yù)后的標(biāo)志物。羅俊華等[23]采用SELDI-TOF-MS技術(shù)比較宮頸浸潤癌與健康女性血清蛋白質(zhì)譜圖,發(fā)現(xiàn)M/Z為3888、7763、6631的3種蛋白在宮頸浸潤癌血清中水平明顯降低,采用建立的分類樹模型,診斷準(zhǔn)確率為95.9%(140/146),敏感度和特異度分別為 95.3%(41/43)和98.1%(101/103)。雙盲驗(yàn)證顯示,該分類樹模型診斷的敏感度和特異度分別為90.0%(18/20)和87.5%(35/40),表明血清蛋白組學(xué)與宮頸浸潤癌密切相關(guān),可能成為診斷宮頸浸潤癌的血清學(xué)指標(biāo)。

4 小結(jié)

目前蛋白質(zhì)組學(xué)研究已成為生命科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),高敏感性和高通量的蛋白質(zhì)組學(xué)為婦科惡性腫瘤的研究提供了新方法和新策略,在篩選腫瘤標(biāo)志物、診斷等方面發(fā)揮了重要作用。隨著對蛋白質(zhì)組學(xué)研究的不斷深入,現(xiàn)代生物技術(shù)和信息技術(shù)的飛速發(fā)展,腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制日趨明了,蛋白質(zhì)組學(xué)將為人類最終攻克婦科惡性腫瘤作出巨大的貢獻(xiàn)。

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