王新桃，高萍，向道春

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030)

蘭索拉唑(lansoprazole)，化學(xué)名為 2［［［3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基］甲基］亞硫?；荼讲⑦溥?，為苯并咪唑類衍生物，屬于第1代質(zhì)子泵抑制藥(proton pump inhibitor，PPI)，由日本 Takeda(武田)制藥株式會(huì)社開發(fā)，于1992年11月在日本上市。該藥可作用于壁細(xì)胞分泌小管頂部的H+-K+-ATP酶，阻斷壁細(xì)胞分泌氫離子(H+)，即阻斷胃酸分泌的最后步驟，幾乎可以完全抑制基礎(chǔ)狀態(tài)和各種刺激后的胃酸分泌，同時(shí)，蘭索拉唑?qū)ξ覆坑拈T螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)也有很好的殺滅作用［1］，已被廣泛用于治療胃酸相關(guān)性疾病，如胃潰瘍、胃食管反流性疾病(gastro-oesophageal reflux disease，GORD)和佐-埃綜合征(Zollinger-Ellison syndrome)等。筆者對(duì)蘭索拉唑的藥動(dòng)學(xué)及與其他藥物的相互作用以及聯(lián)合用藥綜述如下。

1 蘭索拉唑的藥動(dòng)學(xué)

1.1 蘭索拉唑在正常成年人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)

1.1.1 吸收 蘭索拉唑吸收迅速，口服1.7 h后在血中達(dá)到峰濃度Cmax，相對(duì)生物利用度約為80%。在健康者體內(nèi)該藥的平均血漿半衰期為(1.5±1.0)h［2］。當(dāng)蘭索拉唑與食物一起服用，其生物利用度明顯降低，Cmax減少50% ～75%，吸收總量(AUC)也減小，并且吸收延遲，達(dá)峰時(shí)間(tmax)延長(zhǎng)超過30 min［3］。

1.1.2 分布 蘭索拉唑在健康受試者體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率為97%［4］。在體外蛋白結(jié)合率為98%，其中96%與清蛋白結(jié)合，2%與α1-糖蛋白結(jié)合。且血藥濃度在0.05～5.0μg·mL-1范圍內(nèi)該值為恒定值。當(dāng)口服劑量為30 mg時(shí)，表觀分布系數(shù)約為0.5 L·kg-1。

1.1.3 代謝 蘭索拉唑主要在肝臟代謝，被細(xì)胞色素P450(CYP)2C19和CYP3A4分別代謝為5-羥基蘭索拉唑和蘭索拉唑砜，這兩個(gè)代謝產(chǎn)物幾乎無抗酸活性。體外實(shí)驗(yàn)證明蘭索拉唑在高濃度條件下受CYP3A4的影響較大，而低濃度下受CYP2C19的影響更為明顯，而在弱代謝者中 CYP3A4可能居主導(dǎo)地位［5］。CYP3A4在蘭索拉唑的代謝中比在奧美拉唑中更重要［6］。CYP2C19在不同個(gè)體和種族間存在基因多態(tài)性，這是影響PPI代謝和臨床效果的一個(gè)關(guān)鍵因素。

1.1.4 消除 單劑量口服蘭索拉唑，藥物經(jīng)腎臟完全以代謝物形式排泄。以14C標(biāo)記的蘭索拉唑經(jīng)單劑量口服給藥試驗(yàn)表明，該藥的代謝產(chǎn)物主要有兩種消除途徑:約1/3經(jīng)腎臟排泄，約2/3經(jīng)大便排泄。

1.2 CYP2C19的多態(tài)性對(duì)蘭索拉唑代謝的影響 人類細(xì)胞色素P450是存在于肝臟微粒體混合功能氧化酶系的主要成分，是一組由許多同工酶組成的超基因家族。CYP2C19酶又稱S-美芬妥英羥化酶，因?yàn)镾-美芬妥英(S-MP)羥化代謝主要由單基因CYP2C19編碼表達(dá)的CYP2C19酶蛋白介導(dǎo)。CYP2C19酶定位于10號(hào)染色體上(10q24.1-24.3)，有9個(gè)外顯子?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其至少存在18種等位基因，較常見的2個(gè)等位基因多態(tài)性位點(diǎn)為CYP2C19m1和CYP2C19m2。其外顯子5發(fā)生的單個(gè)堿基突變(G→A)稱為M1突變，突變的基因稱為m1等位基因。其外顯子4發(fā)生的單個(gè)堿基突變(G→A)稱為M2突變，突變的基因稱為m2等位基因。

CYP2C19酶具遺傳多態(tài)性，代謝速度快者為強(qiáng)代謝者(extensivemetabolizers，EMs)，代謝速度慢者為弱代謝 者 (poor metabolizers，PMs)。純 合 子 EMs(homozygous extensivemetabolizers，homEMs)代謝作用最強(qiáng)，藥物在體內(nèi)被快速代謝，影響療效。雜合子EMs(heterozygous extensive metabolizers，hetEMs)代謝作用次之。PMs代謝作用最弱，藥物在體內(nèi)代謝慢，雖不影響藥物療效，但易引起藥物蓄積導(dǎo)致不良反應(yīng)。接受標(biāo)準(zhǔn)劑量治療時(shí)強(qiáng)代謝型個(gè)體不易達(dá)到有效血藥濃度而導(dǎo)致治療失敗，而弱代謝型個(gè)體血藥濃度過高，發(fā)生濃度依賴性不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性增加。胡玉榮等［7］通過測(cè)定蘭索拉唑在不同基因型的人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)，發(fā)現(xiàn)蘭索拉唑在CYP2C19強(qiáng)代謝型與弱代謝型個(gè)體間的藥動(dòng)學(xué)存在明顯差異。因此，建議針對(duì)不同基因類型的患者施以個(gè)體化的蘭索拉唑治療方案，弱代謝型個(gè)體應(yīng)該給藥劑量減小，或者給藥間隔延長(zhǎng)。

1.3 蘭索拉唑代謝的立體選擇性 蘭索拉唑分子中具有一個(gè)不對(duì)稱的手性硫原子，因而存在兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，臨床以消旋體形式給藥。體內(nèi)試驗(yàn)表明，蘭索拉唑兩個(gè)異構(gòu)體的代謝受CYP2C19的影響均比CYP3A4 大［4］。MIURA 等［8］發(fā)現(xiàn)，腸內(nèi) CYP3A4 與蘭索拉唑的立體選擇性處置沒有關(guān)系。體外研究表明［5］，(S)-蘭索拉唑?qū)?CYP2C19 的親和力(平均 K m=2.3μmol·L-1)比(R)-蘭索拉唑的(平均 K m=13.1 μmol·L-1)明顯高。體內(nèi)研究中［4］，R/S 蘭索拉唑AUC的比值在CYP2C19homEMs，hemEMs和 PMs體內(nèi)分別是12.7，8.5和5.8，與體外試驗(yàn)結(jié)果一致，所以蘭索拉唑經(jīng)CYP2C19的代謝具有高度立體選擇性。對(duì)蘭索拉唑進(jìn)一步開發(fā)研究時(shí)，可以考慮將(R)-蘭索拉唑分離，從而獲得更高的藥理作用。

1.4 蘭索拉唑在特殊人群中的代謝 由于蘭索拉唑主要經(jīng)CYP2C19酶和CYP3A4酶代謝，而這些酶在嬰兒、兒童以及老年人體內(nèi)的數(shù)量或活性可能會(huì)有所差異，所以有必要研究其在特殊人群中的代謝情況。

1.4.1 在嬰兒體內(nèi)的代謝 對(duì)蘭索拉唑在嬰幼兒體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)研究［9］表明，此藥在嬰兒體內(nèi)的消除比成年人更快，并且蘭索拉唑在＜6個(gè)月的嬰兒體內(nèi)的抑制分泌效果比在兒童和成年人體內(nèi)更好，所以臨床給藥應(yīng)適當(dāng)減小劑量。

1.4.2 在兒童體內(nèi)的代謝 分別對(duì)1～11歲和12～17歲GORD患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)［10-12］，藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)表明，蘭索拉唑在兒童體內(nèi)的代謝與健康成年人相似，故臨床治療不需調(diào)整劑量。

1.4.3 在老年人體內(nèi)的代謝 FLOUVAT等［13］測(cè)定蘭索拉唑在老年受試者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)，發(fā)現(xiàn)老年人對(duì)蘭索拉唑的清除率下降，消除半衰期延長(zhǎng)(老年受試者2.9 h，年輕受試者1.4 h)，但是每天重復(fù)給藥不會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，所以老年人服藥不需要調(diào)整劑量。

2 蘭索拉唑和其他藥物的相互作用

ANDERSSON［14］認(rèn)為了解以下幾點(diǎn)后就可以預(yù)見兩種藥物是否會(huì)因CYP發(fā)生相互作用:①哪種CYP主要負(fù)責(zé)該藥物的代謝;②CYP在該藥的整體代謝中所占的比例;③藥物與CYP的相對(duì)親和力;④根據(jù)血藥濃度推算出肝細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度。參與蘭索拉唑代謝的CYP同工酶主要是CYP3A4和CYP2C19，因此主要經(jīng)這兩種酶之一代謝的藥物就有可能與蘭索拉唑發(fā)生藥物相互作用。

除PPI外，經(jīng)CYP3A4或CYP2C19代謝的藥物主要有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥、H1受體拮抗藥、H2受體拮抗藥、3-羥-3-甲基戊二酰輔酶 A還原酶抑制藥、抗抑郁藥、苯二氮類鎮(zhèn)靜藥等，但是有很多藥和蘭索拉唑都沒有明顯的臨床相互作用，如安替比林［15］、地 西 泮［16］、鎂 加 鋁［17］、苯 妥 英［18］、潑 尼 松龍［19］、普萘洛爾［19］和華法林［20］等。而口服避孕藥與蘭索拉唑的相互作用早期存在爭(zhēng)議［21］，后來的研究表明蘭索拉唑并不影響口服避孕藥的生物利用度［22］。對(duì)蘭索拉唑和茶堿相互作用的研究表明，當(dāng)蘭索拉唑劑量為30或60 mg時(shí)，茶堿的生物利用度降低10%～13%，但是這種影響被認(rèn)為沒有臨床顯著意義［23］。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大多經(jīng)CYP3A4代謝，14元環(huán)的紅霉素、克拉霉素、乙酰竹桃霉素等與CYP3A4形成復(fù)合物的作用最強(qiáng)，所以有可能發(fā)生相互作用。克拉霉素對(duì)蘭索拉唑體內(nèi)處置的研究［23］表明克拉霉素能明顯增加蘭索拉唑的血藥濃度，其機(jī)制是通過抑制CYP3A4，同時(shí)也可能抑制了P-糖蛋白(P-gp)使蘭索拉唑的外排減少而增加血藥濃度。酮康唑和伊曲康唑［24］是CYP3A4的強(qiáng)抑制藥，也是CYP3A4的底物，與蘭索拉唑聯(lián)合使用時(shí)，能明顯增加彼此的血藥濃度而起到協(xié)同作用。蘭索拉唑(30 mg·d-1，服4 d)降低口服他克莫司的清除率，導(dǎo)致他克莫司血藥濃度明顯升高［25］。因?yàn)檫@兩種藥都是經(jīng)CYP3A4代謝，所以這種效果在PM體內(nèi)更明顯。CYP2C19抑制藥氟伏沙明對(duì)蘭索拉唑的代謝有明顯的效果，在EM體內(nèi)，氟伏沙明50 mg明顯增加蘭索拉唑的血漿濃度，但是在PM體內(nèi)沒有這種現(xiàn)象［26］。上述藥物和蘭索拉唑同時(shí)使用時(shí)，可適當(dāng)降低蘭索拉唑的劑量，以減少由于其濃度過高而引起的毒副作用。

3 蘭索拉唑的聯(lián)合用藥

對(duì)于Hp的治療，目前國(guó)際首推PPI與抗生素連用的三聯(lián)療法，也可選用含鉍的四聯(lián)療法。當(dāng)克拉霉素耐藥率低于15% ～20%時(shí)，首選PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑三聯(lián)療法;當(dāng)甲硝唑耐藥率低于40%時(shí)，首選PPI+甲硝唑+克拉霉素/阿莫西林三聯(lián)療法［28］。而蘭索拉唑是典型的PPI，所以臨床普遍采用上述的三聯(lián)療法，并且取得了較好的臨床效果，同時(shí)不良反應(yīng)較少。由于Hp對(duì)甲硝唑和克拉霉素耐藥，而呋喃唑酮、四環(huán)素和喹諾酮類耐藥率低，因此理論上也可采用蘭索拉唑和這幾類藥物的聯(lián)合用藥。而研究表明，蘭索拉唑與呋喃唑酮［29-30］、左氧氟沙星［31］聯(lián)合用藥治療Hp效果良好，值得臨床推廣。

4 結(jié)束語

蘭索拉唑已在臨床使用十余年，其良好的耐受性、較少的不良反應(yīng)和合理的價(jià)格使得其成為最暢銷的PPI之一。但是蘭索拉唑依賴于CYP代謝，造成了藥物相互作用，而且CYP2C19基因多態(tài)性導(dǎo)致了明顯的個(gè)體差異，這使得其使用受到一定的限制。隨著診療手段的進(jìn)步，依據(jù)個(gè)體差異的個(gè)性化用藥成為可能，蘭索拉唑及其藥物聯(lián)用的安全有效性將更加提高。

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