錢 卿，謝云芬

常州市第一人民醫(yī)院 藥劑科中心藥房，常州 213001

近年來，藥品劑型不斷優(yōu)化改進，其中緩控釋制劑就是重要的研究方向之一。緩控釋制劑的特點在于:血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用，使血藥濃度較長時間內維持在有效濃度范圍內，可使半衰期短的藥物減少給藥頻次，提高患者的順應性，尤其適合需長期服藥的慢性病患者，因此緩控釋制劑已被廣泛應用于臨床。

在口服緩控釋制劑中，臨床上較為多見的給藥系統(tǒng)包括骨架型、滲透泵型、膜控型等幾大類。本文針對以上幾類緩控釋制劑的釋藥原理和進展作一簡述，且扼要地闡述常用緩控釋藥品的原理和使用注意事項。

1 緩控釋制劑釋藥原理

1.1 骨架型緩控釋制劑

骨架型緩控釋制劑是目前臨床上使用較多的口服緩控釋制劑之一，系指將高分子輔料與藥物混合制備緩控釋骨架達到控制藥物釋放的一類技術。根據(jù)骨架材料的性質可分為:不溶性骨架片、溶蝕性骨架片、親水凝膠骨架片、水溶性骨架片和腸溶性骨架片。

1.1.1 不溶性骨架片 不溶性骨架片的骨架材料為聚乙烯、聚氯乙烯、聚硅氧烷、乙基纖維素（EC）和羥丙甲纖維素（HPMC）等不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物或無毒塑料等。為調節(jié)釋藥速度還可加入電解質、糖類和親水凝膠。此類片劑在胃腸道中不崩解，消化液滲入骨架孔隙后，藥物溶解并通過極細的通道向外擴散。藥物釋放后完整的骨架隨糞便排出。

1.1.2 溶蝕性骨架片 溶蝕性骨架片的骨架材料有巴西棕櫚蠟、硬脂酸、氫化植物油、單硬脂酸甘油酯等不溶于水、但在體內可被溶蝕水解的惰性脂肪或蠟類物質。這類片劑通過孔道擴散與溶蝕相結合來控制藥物釋放，并可加入親水性表面活性劑或水溶性材料調節(jié)釋藥速度，常用的致孔劑有聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、微晶纖維素、聚乙二醇類（PEG）等。

1.1.3 親水凝膠骨架片 親水凝膠骨架片是以聚合物或天然膠類為骨架材料制得的片劑，其骨架材料可分為纖維素衍生物、非纖維素多糖和多聚糖類以及乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等。其中果膠、殼聚糖、葡聚糖和多聚糖類具有其特殊的優(yōu)越性:在消化道上部通常不被吸收，但可以被結腸的細菌降解；為天然物質，價格低廉，且安全性已得到證實，已作為藥物輔料被多國藥典收錄。

親水凝膠骨架片遇水或消化液后會膨脹，形成凝膠屏障而控制藥物的釋放，其釋放速度取決于藥物通過凝膠層的擴散速度及凝膠的溶蝕速度，水溶性藥物主要以藥物通過凝膠層的擴散為主，而難溶性藥物則以凝膠層的溶蝕為主；在釋藥過程中，由于伴隨著骨架形狀的改變，骨架材料的解析和溶蝕，凝膠層厚度即擴散路徑的長度變化，其動力學過程比較復雜。

1.1.4 其他新型骨架片 一種新型的口服控制吸收系統(tǒng) （oral controlled absorption system，OCAS）[1]片劑主要由聚環(huán)氧乙烷（PEO）形成凝膠，并加入一定量的聚乙二醇作為凝膠形成的加強成分，該片劑在胃腸道上端即迅速完全水合形成凝膠，當片劑到達水分很少的結腸段時，仍保持水化狀態(tài)，故藥物可以持續(xù)釋放。

多層骨架片[2]則通常含有主藥層和屏障層，較常見的是三層骨架片，上下兩層均為屏障層，中間為邊緣裸露在外的主藥層。兩個親水性屏障層（H）夾疏水性主藥層（M）為HMH型；兩個屏障層分別是親水性和疏水性則為HML型，可實現(xiàn)藥物零級釋放；或者兩個屏障層都是疏水性（L）即是LML型。

Kim 等[3]設計的環(huán)形骨架片（donut-shaped tablet），將親水性聚合物（PEO、HPMC等）、主藥和其他輔料混合，用環(huán)形沖模直接壓片。對于不溶性骨架，藥物擴散的路徑會隨著溶出前沿的后移而延長，導致釋放速率的下降，而中間孔的存在使得藥物溶出途徑增加，表面積增大，釋藥速度提高；對于可溶性骨架，釋藥面積也會隨骨架的溶蝕而下降，內部孔徑的同步擴大可以使得有效釋藥面積基本保持恒定，從而接近零級釋放。

微型骨架片（mini-matrix tablet）將藥物與骨架材料直接壓成微片（直徑＜3 mm），裝入膠囊或包以不同的衣層再壓片。微型骨架片增加了有效釋藥表面積，可增加難溶性藥物的釋放速度。Lopes等[4]用HPMC和EC作為控釋基質，分別壓制了以布洛芬為模型藥物的微型片，在同一用量下，EC的布洛芬微型片能產生更好的緩釋效果。

1.2 滲透泵型控釋制劑

滲透泵型控釋制劑是以滲透壓為釋藥動力，以零級動力學為特征的一種制劑技術，通常由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質和推動劑組成，可分為單室滲透泵片（EOP）和多室滲透泵片（MOP）。

EOP適合于大多數(shù)水溶性藥物，由片芯和包衣膜組成。將藥物和具有高滲透性的物質制成片芯后，用醋酸纖維素或乙基纖維素等不溶性聚合物材料包衣，形成半透性的剛性外膜，然后用激光或機械方式在膜上制成適宜孔徑的釋藥小孔。EOP進入體內后，水分透過半透膜被片芯中的高滲透性物質吸收，產生高滲透壓，藥物的溶液或混懸液在滲透壓差的推動下被擠出釋藥小孔。滲透壓活性物質包括氯化鈉、硫酸鎂、硫酸鉀、甘露醇、乳糖、葡萄糖的不同混合物。

MOP適用于制備水溶性過大或難溶于水的藥物，一般至少由兩室構成:藥室和動力室。藥室由藥物和適當?shù)妮o料組成，動力室由促滲透聚合物及滲透壓活性物質組成。促滲透聚合物具有遇水膨脹或溶脹的特性，膨脹后體積可增加2～50倍，是藥物釋放主要的推動力，常用相對分子量為3000～5000000的聚羥甲基丙烯酸烷基酯，相對分子量為1萬～36萬的PVP，相對分子量為20萬～500萬的聚氧乙烯、陰離子水凝膠等。

近年，通過研究滲透泵控釋制劑中影響藥物釋放速率的因素，在輔料的選用方面有了新改進。武曉景等[5]將鹽酸奈福泮(nefopam hydrochloride，NFP)與PVP、乳糖混合壓制片芯，制成單層高分子滲透泵，以醋酸纖維素、PEG400、過氧化二丁酯（DBP）的丙酮溶液為包衣液，噴霧速率為5 mL·min-1，包衣溫度40℃，包衣鍋轉速38 r·min-1，制備了NFP微孔滲透泵型控釋片。王汝興等[6]將酮基布洛芬-聚乙烯吡咯烷酮（1∶5）固體分散物與羧甲基纖維素鈉和氯化鈉分別過80目篩，混合均勻后全粉末直接壓片，以5%醋酸纖維素丙酮溶液加入1%PEG6000作致孔劑及增塑劑作包衣液，在滾轉包衣鍋中包衣，制得酮基布洛芬單室滲透泵片，藥物釋放基本符合Higuchi動力學模型。這種片劑用高分子材料替代小分子水溶性物質作為滲透活性物質，當水分滲入片芯后，高分子材料迅速水化，與藥物形成有一定粘度的均勻混懸液，并利用高分子材料溶解時產生的溶脹壓和滲透壓使混懸液從釋藥小孔中釋放。此外，利用羥丙基-β-環(huán)糊精能夠改善鹽酸氨溴索溶解度的特性，將環(huán)糊精包合技術應用于滲透泵制劑，從而簡化了鹽酸氨溴索滲透泵制劑的制備方法。

1.3 膜控型緩控釋制劑

膜控型緩控釋制劑是在普通片劑外包以具有良好成膜性能和機械性能的高分子聚合物薄膜，如醋酸纖維素、乙基纖維素和甲基丙烯酸共聚物等，使得藥物從包衣膜內部緩慢擴散，主要由包衣膜來控制藥物釋放速率的一類制劑。

1.3.1 微孔膜包衣片 微孔膜包衣片是用在胃腸道中不溶解的聚合物作為衣膜材料，在其包衣液中加入少量水溶性物質作為致孔劑，甚至將藥物加在包衣膜內，既是致孔劑又是速釋部分，用這樣的包衣液在普通片劑上包衣制得。Garg等[7]以不同濃度比例的醋酸纖維素和丙三醇為薄膜包衣材料，對硝苯地平片芯進行包衣，結果表明該包衣片的藥物釋放符合零級動力學模型，而藥物溶出不受pH和溶出介質的影響。Marucci等[8]使用羥丙纖維素（HPC）調節(jié) EC 包衣的釋放，當 EC∶HPC=80∶20 時，制得零級釋放的琥珀酸美托洛爾緩釋微丸。但使用親水性高分子材料作致孔劑時，其致孔和滲漏作用并不徹底，與包衣材料之間還存在復雜的相互作用，可能引發(fā)穩(wěn)定性問題。Siepmann等[9]采用了一種新的共聚物PVA-PEG作水溶性致孔劑，它與Aquacoat乙基纖維素分散體（ECD）具有良好的相容性，長時間混合攪拌也無聚沉產生，少量的聚乙烯醇 （PVA）-PEG（0～20%）即可有效調節(jié)藥物釋放。劉輝等[10]采用超臨界流體技術，以40℃、20 MPa的超臨界二氧化碳作為介質，以布地奈德-聚氧乙烯N750（1∶10，W∶W）形成的固體分散體作為含藥片芯，醋酸纖維素作為膜材，PEG 400作為增塑劑，以能被結腸菌群分泌的糖苷酶特異性生物降解的殼聚糖作為致孔劑進行包衣，制得了菌群觸發(fā)型結腸靶向微孔膜（microbially triggered colon-targeted microporous semipermeable membrane，MTCT-MSM）定位片，不僅起緩釋作用，還表現(xiàn)出顯著的結腸靶向性特點。

1.3.2 腸溶膜控釋片 腸溶膜控釋片是將藥物壓制成片芯，外包腸溶衣，再包含藥糖衣層而得。含藥糖衣層在胃液中釋放起到速釋作用，腸溶衣片芯進入腸道后，腸溶衣膜溶解，藥物釋放。

1.3.3 膜控釋小片 膜控釋小片是將藥物和輔料壓制成小片，其直徑僅約3 mm，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊中。每粒膠囊可裝幾片至20片不等，同一膠囊內的小片可包上具有不同緩釋作用的包衣或不同厚度的包衣。此類制劑無論在體內還是體外均可獲得恒定的釋藥速率。

2 常用緩控釋藥物

2.1 心血管系統(tǒng)藥物

硝苯地平控釋片 （拜新同TM）:30 mg/片。 本品在24 h內近似恒速釋放硝苯地平，通過膜調控的推拉滲透泵原理，使藥物以零級速率釋放，不受胃腸道蠕動和pH的影響。通常整片藥用少量液體吞服，服藥時間不受就餐時間的限制。有不可吸收的外殼，完整的空藥片可在糞便中發(fā)現(xiàn)。正因為本品有不可變形的物質，因此胃腸道嚴重狹窄的患者應慎重使用，以免發(fā)生梗阻的癥狀。

琥珀酸美托洛爾緩釋片（倍他樂克TM）:47.5 mg/片。本品為膜控型微丸壓制片，由數(shù)百至數(shù)千個直徑約為0.5 mm或更小的球型微丸組成，微丸內部為活性藥物琥珀酸美托洛爾，外部由乙基纖維素外膜包裹而成，每個微丸均為獨立的釋放單元，故此種緩釋片可以掰開服用，且一掰為二后每一部分仍保持穩(wěn)定的緩釋特性。該緩釋片達到胃部后快速崩解，微丸分散于胃腸道巨大的表面上，體液經外膜滲入微丸內部溶解活性成分琥珀酸美托洛爾，形成飽和溶液，并以幾乎恒定的速度持續(xù)向外釋放約20h。當所有藥物均溶解后，溶液被稀釋成不飽和溶液，此時藥物的釋放速率逐步下降。普通倍他樂克片中，活性藥物為酒石酸美托洛爾，而倍他樂克緩釋片則采用的是琥珀酸美托洛爾，是由于琥珀酸美托洛爾的溶解度較低，從而顯著延緩了溶解速度。本品應整片吞服或掰開服用，不能咀嚼或壓碎，最好在早晨服用，用至少半杯的液體送服，同時攝入食物不影響其生物利用度。

單硝酸異山梨酯（ISMN）緩釋膠囊（異樂定TM）:50 mg/粒。本藥每個膠囊內約有100個小丸，每個小丸均為完整的藥物釋放系統(tǒng)。小丸外層即時釋放量是30%的ISMN，內層維持量是70%的ISMN，是通過控釋膜釋放。外層30%的活性藥物即刻釋放可使血藥濃度快速升高，而通過控釋膜緩慢釋放70%的維持量使得一天只需給藥1次，并且避免了過高的血濃高峰。口服ISMN后，ISMN被胃腸完全吸收，生物利用度接近100%，異樂定長效膠囊的生物利用度為速釋制劑的80%～90%，消除半衰期為4～5 h。通常每日一次，每次一粒，用適量溫水整粒吞服，不可咀嚼。

單硝酸異山梨酯緩釋片（依姆多TM）:30 mg/片。此片劑為不溶性骨架片，藥片可沿刻槽掰開，服用半片。整片或半片服用前應保持完整，用半杯水吞服，不可咀嚼或碾碎服用。服藥時間宜在清晨，藥物的釋放和吸收不受pH和攝食的影響，應注意劑量個體化，根據(jù)臨床反應做出相應調整。依姆多內不溶性的基質成分通常經腸蠕動時可崩解，偶爾片劑可能通過胃腸道會保持完整，但活性成分均已釋放出來。依姆多采用一天一次的給藥方式可以獲得一個低血藥濃度的間期，從而減少耐藥性發(fā)生的風險。

非洛地平緩釋片（波依定TM）:2.5 mg/片或5 mg/片。吲噠帕胺緩釋片（納催離TM）:1.5 mg/片。兩種藥品均為親水性凝膠骨架片，應整片藥用水吞服，且不能掰、壓或嚼碎。最好在早晨服藥。波依定宜空腹口服或食用少量清淡飲食，因高脂餐或碳水化合物飲食時，血藥峰濃度（Cmax）會增加60%，藥時曲線下面積（AUC）未見改變。

此外，心血管系統(tǒng)的緩控釋制劑還包括:鹽酸維拉帕米緩釋片（蓋衡TM，0.12 g）、鹽酸地爾硫緩釋片（恬爾新，90mg）、阿司匹林腸溶片（拜阿司匹林TM，0.1 g）等，這些藥物均應整片（或粒）服用，不可掰開、咀嚼或壓碎。

2.2 消化系統(tǒng)藥物

質子泵抑制劑（PPIs）是消化系統(tǒng)藥物中一大類重要的藥物，在治療消化性潰瘍（PU）、胃食管反流?。℅ERD）、Zollinger-Ellison綜合征、幽門螺桿菌感染、上消化道出血和預防非甾體抗炎藥引起的胃黏膜損傷等酸相關性疾病中占有重要地位。但是由于PPIs化學結構相似，都具有硫酸?；讲⑦溥虻慕Y構，其穩(wěn)定性受溶液的pH值、光、金屬離子、溫度等多種因素的影響。其中亞磺?；侨鯄A性化合物，pKa約為4，其水溶液不穩(wěn)定，易溶于堿，微溶于水，在酸性溶液中很快分解，化學結構發(fā)生變化而出現(xiàn)聚合和變色現(xiàn)象，分解產物為砜化物和硫醚化物，在生產、儲存和使用過程中存在很大的局限性，故生產過程中多將其制備成腸溶劑型。主要品種有:埃索美拉唑鎂腸溶片（耐信TM，40mg)、奧美拉唑鎂腸溶片（洛賽克TM，20mg)、奧美拉唑腸溶膠囊（奧克TM，20mg）、雷貝拉唑鈉腸溶片（波利特TM/瑞波特TM，10 mg)、泮托拉唑鈉腸溶膠囊（泮立蘇TM，40 mg)。這類藥物均應整片吞服，不能咀嚼或壓碎。

針對傳統(tǒng)PPls半衰期較短的缺陷，一些新型的PPIs制劑也被開發(fā)問世。采用控釋技術可使PPIs的半衰期延長至7h左右。如AGI-010(奧美拉唑控釋劑，Axcan公司):晚餐時服用，可在胃內停留4～6 h后再釋放，凌晨2～3點藥物濃度達峰值，此時正處于夜間酸突破的時間，因此可有效抑制夜間酸分泌高峰[11]。

2.3 鎮(zhèn)痛藥及解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

硫酸嗎啡緩釋片（美施康定TM）:30 mg/片。為生物溶蝕性骨架片，必須整片吞服，不可掰開、碾碎或咀嚼，否則會導致潛在性致死劑量的嗎啡快速釋放和吸收，引起急性中毒，主要癥狀為嗜睡或昏迷，呼吸深度抑制，瞳孔極度縮小，呈針尖樣大，心動過緩，血壓下降，發(fā)紺，尿少，體溫下降，最后由于嚴重缺氧致休克、循環(huán)衰竭和死亡?？伸o脈注射納洛酮或烯丙嗎啡作為拮抗藥。

鹽酸羥考酮控釋片（奧施康定TM）:10 mg/片或40 mg/片。必須整片吞服，不得掰開、咀嚼或研磨，否則也會導致羥考酮的快速釋放與潛在致死量的吸收?？诜酒泛?，會出現(xiàn)兩個釋放相，快速鎮(zhèn)痛的早期快釋放相和隨后的持續(xù)釋放相，持續(xù)作用可達12 h。

鹽酸曲馬多緩釋片（奇曼丁TM）:100 mg/片。為親水性凝膠骨架片，整片吞服或沿表面劃分線掰開服用半片，勿嚼碎或研磨。

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥在使用過程中的任何時候，都可能出現(xiàn)胃腸道出血、潰瘍和穿孔等不良反應，故將其制成緩釋制劑可使血藥濃度維持在較低的水平，減少不良反應的發(fā)生。這類藥物有雙氯芬酸鈉緩釋片（扶他林TM，75 mg)、布洛芬緩釋膠囊（芬必得TM，0.3 g)、雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（英太青TM，50 mg)等，須整片或整粒吞服，片劑不可掰開或咀嚼，膠囊劑也應保持內部顆粒的完整性，且宜與食物同服。

2.4 其他常見緩釋藥物

見表1。

由于很多緩控釋藥品的說明書中都未詳述其原理和類型，故臨床醫(yī)師在使用過程中依然存在一些困惑，例如給藥頻次，是否可以分劑量，如何將藥物用于鼻飼病人，整吃整排現(xiàn)象等。此時，藥師應利用自己的專業(yè)優(yōu)勢，積極主動地與醫(yī)師溝通，分析介紹其緩控釋原理，以便患者更好理解和正確使用。

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