甘 戈，孫 駿

江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，南京 210002

隨著新的抗腫瘤藥物出現(xiàn)，腫瘤化療方案的改進(jìn)，使得急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤治療取得了很好的效果，特別是小兒急性淋巴細(xì)胞白血病，其治愈率已達(dá)70%。如何進(jìn)一步提高臨床治愈率，減少治療過(guò)程中的ADR/ADE發(fā)生，從而提高患者無(wú)病生存質(zhì)量，就顯得十分關(guān)鍵。左旋門(mén)冬酰胺酶（L-ASP）是治療急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤聯(lián)合化療方案中的重要藥物，特別是在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的治療中，對(duì)維持患兒長(zhǎng)期無(wú)病生存起著不可忽視的作用。但該藥為異體蛋白制劑，在臨床使用中可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至死亡[1-3]。據(jù)此，本文回顧性分析了江蘇省2003年12月～2010年6月收集的59例 L-ASP致ADR/ADE報(bào)告表，以探討L-ASP致ADR/ADE的特點(diǎn)和規(guī)律，為臨床合理用藥提供借鑒。

1 資料來(lái)源和方法

1.1 資料來(lái)源

選擇2003年12月至2010年6月江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心收集到的有效ADR/ADE報(bào)告表，并以“左旋門(mén)冬酰胺酶”為關(guān)鍵詞經(jīng)計(jì)算機(jī)檢索，共計(jì)檢出61例。認(rèn)真閱讀每份ADR/ADE報(bào)告表，剔除由不同單位重復(fù)報(bào)告的2例報(bào)告表后，實(shí)際為59例。其中2004～2010年分別報(bào)告2例、11、9、7、8、14、8 例。 報(bào)告表來(lái)源于蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院24例，江蘇省人民醫(yī)院9例，南京市兒童醫(yī)院5例，南京市鼓樓醫(yī)院4例，其它醫(yī)院17例。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法

將59個(gè)病例所涉及的患者性別、年齡、原患疾病、用藥劑量、用藥時(shí)間、ADR/ADE臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療結(jié)果等有效信息為字段,錄入后應(yīng)用EXECL軟件統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況

59例ADR/ADE病例報(bào)告表中，3例患者在2次化療方案中使用L-ASP時(shí)出現(xiàn)不同ADR/ADE，所以實(shí)際患者數(shù)為56人。其中男性35例，女性21例；年齡在9歲以下者22例（39.29%），10～19歲者19 例 （33.93%），20～29 歲者 1 例 （1.79%），30～39歲 、40～49 歲 者 各 5 例 （8.93%），50～59 歲 4 例（7.14%），大于60歲1例（1.79%）。56例患者的原患疾病為：急性淋巴細(xì)胞性白血病46例，未明確分型白血病6例，惡性淋巴瘤3例，惡性腫瘤化療1例。

2.2 藥品的用法、劑量和合并用藥

59例ADR/ADE報(bào)告表中，所有患者L-ASP的用法和用量均符合藥品說(shuō)明書(shū)中載明的用法和劑量，其中54例為靜脈滴注用藥，5例為肌肉注射用藥。部分病例合并用藥，其中長(zhǎng)春新堿11例，地塞米松6例，柔紅霉素3例，其余藥品13例。

2.3 不良反應(yīng)/事件的臨床表現(xiàn)

2.3.1 過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)患者16例，男性9例，女性7例，最小年齡2歲，最大40歲，平均年齡10.06±9.41歲 （其中14例小于18歲，2例大于18歲）。ADR發(fā)生時(shí)間：14例發(fā)生在30分鐘內(nèi)，1例在2小時(shí)內(nèi)，1例第6天給藥時(shí)發(fā)生。主要臨床表現(xiàn)為：口唇紫紺、皮膚濕冷、大汗淋漓、喉頭水腫、氣喘、胸悶、呼吸困難，部分病例合并有惡心、嘔吐、腹痛、寒戰(zhàn)、高熱、皮疹、胸背劇痛等。3例為過(guò)敏性休克。所有病例經(jīng)積極治療后均好轉(zhuǎn)。主要治療措施有：①停藥；②給予皮質(zhì)激素治療，主要有地塞米松、琥珀酸氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍等；③給予抗過(guò)敏藥，主要有葡萄糖酸鈣、非那根、異丙嗪等治療；④過(guò)敏性休克，使用腎上腺素等治療。⑤給予營(yíng)養(yǎng)支持及對(duì)癥治療。

典型病例：患者，女，21歲，靜滴L-ASP時(shí)突然出現(xiàn)面色潮紅，口唇紫紺，眼球結(jié)膜充血，胸悶，呼吸急促，喉頭水腫，吞咽困難，腹部絞痛。心電監(jiān)護(hù)示：心率89次/分，呼吸28次/分，血氧飽和度90%，血壓96/53 mmHg。立即停藥，予吸氧，靜推甲基強(qiáng)的松龍40 mg，肌注10 mg 654-2，約15 min患者癥狀逐漸緩解，呼吸平穩(wěn)，腹痛明顯減輕。心電監(jiān)護(hù)示：心率76次/分，呼吸 16次/分，血氧飽和度99%，血壓102/63 mmHg。

2.3.2 肝損害肝損害患者9例，其中男性6例，女性3例，年齡6～57歲。肝損害平均發(fā)生時(shí)間10.44天，其中在1周以下者2例，1周～2周者5例，大于2周者2例。臨床表現(xiàn)為：鞏膜黃染3例，尿黃、皮膚粘膜黃染、水腫各2例，納差、惡心、嘔吐、腹脹、乏力各1例。9例報(bào)告中，5例進(jìn)行了ALT檢查，結(jié)果在 48.5～298 U·L-1之間（±s為 199.98±92.62 U·L-1；其中 1 例 40～80 U·L-1，1 例 80～200 U·L-1，3 例高于 200 U·L-1），4 例進(jìn)行了 Tbil檢查，結(jié)果在 13.2～230.2μmol·L-1之間（±s為 146.43±101.32U·L-1。 1 例在 17～85.5μmol·L-1，3 例高于 85.5μmol·L-1），所有病例經(jīng)積極治療后均好轉(zhuǎn)。主要治療措施有：①停藥；②給予積極保護(hù)肝功能、消退黃疸等治療，主要藥物有還原型谷胱甘肽、甘草酸二銨、異甘草酸鎂等；③積極對(duì)癥治療，給予營(yíng)養(yǎng)支持等。

典型病例：患者，男，46歲，確診為“急性淋巴細(xì)胞性白血病”?；熐皺z查肝功能正常，行化療。于4月21日加用左旋門(mén)冬酰胺酶10000U，每日一次，靜脈滴注給藥治療。2周后發(fā)現(xiàn)皮膚鞏膜黃染、尿黃，急查肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶239 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)胺酶132 U·L-1， 總膽紅素 230.2 μmol·L-1， 直接膽紅素189.1 μmol·L-1，總蛋白 39.5 g·L-1，白蛋白 24.9 g·L-1。診斷：藥物性肝損害。立即停用L-ASP，同時(shí)作保肝退黃等治療后好轉(zhuǎn)。

2.3.3 高血糖高血糖患者7例，男性4例，女3例，平均年齡15.14±8.67歲（其中6例小于18歲，1例大于18歲）。L-ASP引起高血糖平均發(fā)生時(shí)間為8.67天，其中小于1周5例，1周～2周2例。7例患者中5例無(wú)癥狀；1例表現(xiàn)為口渴、口干、多飲、多尿；另1例出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒，主要為煩躁不安、深大呼吸、腹痛、意識(shí)不清。實(shí)驗(yàn)室檢查，7例患者空腹血糖平均值為21.5±6.5 mmol·L-1，其中4例血糖在 11.1～20.0 mmol·L-1，1 例 20.0～30.0 mmol·L-1，2 例大于 30.0 mmol·L-1；2 例尿糖++++，酮體+。 7 例患者給予積極治療后，4例空腹血糖恢復(fù)正常，3例明顯下降，病情均好轉(zhuǎn)。主要治療措施有：①停藥；②糖尿病飲食；③禁用含糖的注射用水，改用NS；④給予胰島素治療；⑤出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒后，糾正酸中毒治療。

2.3.4 胰腺炎3例患者，男性2例，女性1例，2例小于18歲，1例50歲。3例胰腺炎發(fā)生時(shí)間均在第一次用L-ASP后的5～8天。2例無(wú)明顯癥狀，1例出現(xiàn)中上腹痛。3例患者中有2例進(jìn)行了檢查，結(jié)果顯示血、尿淀粉酶均升高，其中1例血淀粉酶：1754.2 U·L-1，尿淀粉酶：2479.1 U·L-1；1 例患者通過(guò)B超檢查確診。3例患者經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查血、尿淀粉酶均正常。主要治療措施為：①給予低脂飲食或禁食；②積極抗炎治療；③抑酸、解痙等對(duì)癥治療；④給予生長(zhǎng)抑素等治療。

2.3.5 其它ADR11例患者出現(xiàn)皮膚損害，主要為皮疹，瘙癢；3例患者出現(xiàn)凝血功能異常；3例患者出現(xiàn)惡心、腹脹、上腹不適；3例患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)，伴發(fā)熱2例，體溫最高達(dá)39.8℃；2例患者出現(xiàn)上唇水腫，其中1例伴上眼瞼水腫。上述ADR出現(xiàn)后，給予積極對(duì)癥治療后，均治愈或好轉(zhuǎn)。

3 討 論

L-ASP是一種蛋白制劑，可使門(mén)冬酰胺分解為門(mén)冬氨酸和氨。門(mén)冬酰胺是機(jī)體合成蛋白質(zhì)所必須的氨基酸，大多數(shù)細(xì)胞可自行合成之，腫瘤細(xì)胞因缺乏門(mén)冬酰胺合成酶，只能依賴(lài)外源性門(mén)冬酰胺才能增殖與生長(zhǎng)。應(yīng)用L-ASP后，將門(mén)冬酰胺迅速分解，腫瘤細(xì)胞由于缺乏門(mén)冬酰胺，不能合成蛋白質(zhì)而致其死亡，從而達(dá)到治療的目的。該藥目前被公認(rèn)為治療急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤必不可少的藥物。L-ASP屬異體蛋白制劑，其獨(dú)特的作用機(jī)制，在臨床使用中可出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，特別要高度警惕致死性的急性出血性胰腺炎、糖尿病酮癥酸中毒、過(guò)敏性休克、凝血功能異常、嚴(yán)重低蛋白血癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3.1 L-ASP所致過(guò)敏反應(yīng)

L-ASP是來(lái)源于細(xì)菌的蛋白質(zhì)，應(yīng)用于人體后可引起變態(tài)反應(yīng)，可能有速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)兩種機(jī)制參與。不同的研究報(bào)告顯示，該藥過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為5%～33%，發(fā)生率和嚴(yán)重程度與患者有過(guò)敏史、多次用藥、劑量增加呈正相關(guān)。嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為過(guò)敏性休克和急性喉梗阻，可危及生命[1，4]。本項(xiàng)病例顯示，16例患者中有13例過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生在L-ASP用藥后半小時(shí)內(nèi)，并出現(xiàn)3例過(guò)敏性休克，提示該藥引起的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)間迅速，病情嚴(yán)重，必須及時(shí)搶救治療。因此，在使用L-ASP前，必須詢(xún)問(wèn)患者有無(wú)過(guò)敏史，然后行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)。對(duì)過(guò)敏體質(zhì)者須謹(jǐn)慎使用。對(duì)該藥曾過(guò)敏的患者，必需使用時(shí)，在做好抗過(guò)敏急救的前提下，可考慮以下文獻(xiàn)報(bào)道[5～6]方法：①采用脫敏療法；②靜脈滴注給藥，過(guò)敏者可改用皮下注射給藥；③來(lái)源于不同細(xì)菌的L-ASP制劑間交叉反應(yīng)少，因而對(duì)一種劑型發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的患者可換用不同來(lái)源的另一種劑型繼續(xù)治療；④在使用L-ASP前，預(yù)先給予皮質(zhì)激素、抗組胺藥物進(jìn)行預(yù)防，以降低過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率。

3.2 L-ASP所致肝損害

以“肝損害”、“門(mén)冬酰胺酶”為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)檢索，僅搜索到一篇關(guān)于“門(mén)冬酰胺酶致肝損害”的病例報(bào)告[7]；回顧近5年的關(guān)于L-ASP不良反應(yīng)文獻(xiàn)綜述，發(fā)現(xiàn)關(guān)于L-ASP致肝損害的評(píng)述有限[4,8]，這至少說(shuō)明門(mén)冬酰胺酶致肝損害并未引起人們重視。本項(xiàng)病例顯示，59例L-ASP致ADR/ADE中有9例肝損害（占15.25%），位居第二位，提示LASP致肝損害在臨床并不少見(jiàn)。結(jié)果還顯示，L-ASP致肝損害通常發(fā)生在用藥后的2周內(nèi) （9例中有7例發(fā)生在2周內(nèi)，占77.78%），實(shí)驗(yàn)室檢查為中、重度的肝功能異常。目前認(rèn)為，L-ASP肝損害的主要機(jī)制為L(zhǎng)-ASP分解門(mén)冬酰胺，使蛋白質(zhì)的合成減少，這對(duì)代謝旺盛的器官如肝臟，使其功能受損，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的升高、黃疸、低蛋白血癥、凝血因子合成減少等，在臨床上表現(xiàn)出乏力、低蛋白血癥、黃疸、凝血功能異常等。本項(xiàng)病例中，除有明確肝損害臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)外，還有其它L-ASP致肝損害的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，如3例患者出現(xiàn)凝血功能異常，其中3例纖維蛋白原降低，1例APTT明顯延長(zhǎng)；2例出現(xiàn)水腫，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)為低蛋白血癥，1例總蛋白 39.5 g·L-1， 白蛋白 24.9 g·L-1；1 例總蛋白29.0 g·L-1，白蛋白 23.0 g·L-1。 綜上所述，在臨床使用L-ASP時(shí)要密切關(guān)注該藥的肝損害臨床表現(xiàn)，用藥前后檢查肝功能，如發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)水腫、凝血功能異常的癥狀或體征時(shí)，還須檢查是否有低蛋白血癥、有無(wú)凝血功能指標(biāo)的異常，以早期發(fā)現(xiàn)異常情況，及時(shí)治療，防止肝損害的進(jìn)一步加重，從而保障化療的順利完成。

3.3 L-ASP所致高血糖

L-ASP所致高血糖、糖尿病是目前臨床研究的熱點(diǎn)，但對(duì)其作用機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為，L-ASP直接損傷胰島β2細(xì)胞，使胰島素分泌減少；同時(shí)，L-ASP分解門(mén)冬酰胺，使蛋白質(zhì)合成減少，導(dǎo)致胰島素和胰島素受體合成的數(shù)量減少[8]。L-ASP致高血糖的臨床表現(xiàn)個(gè)體差異較大，程度不一，有的僅出現(xiàn)一過(guò)性高糖血癥，停藥后好轉(zhuǎn)且無(wú)后遺癥,有的則出現(xiàn)糖尿病的癥狀。本組病例中L-ASP所致高血糖占L-ASP所致ADR/ADE的11.86%，位居第三位，空腹血糖均明顯升高，經(jīng)積極治療均好轉(zhuǎn)。但是，也應(yīng)注意的是7例患者中有5例無(wú)臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致臨床觀察L-ASP所致高血糖十分困難。此外，本項(xiàng)病例中1例出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)昏迷。因此，這要求將血糖、尿糖作為L(zhǎng)-ASP治療期間和治療后常規(guī)檢查項(xiàng)目，以期早發(fā)現(xiàn)和早治療。此外，對(duì)于應(yīng)用L-ASP出現(xiàn)的嚴(yán)重病例，要考慮是否有糖尿病酮癥酸中毒的可能，一旦確診，須積極搶救。

3.4 L-ASP所致急性胰腺炎

急性胰腺炎是L-ASP最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，特別是急性出血壞死性胰腺炎，可導(dǎo)致死亡[2-3]。文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為2%～16%。發(fā)病時(shí)間多在用藥期間的2～8天，可能的發(fā)生機(jī)制為L(zhǎng)-ASP直接損害胰腺腺泡，導(dǎo)致胰酶逸出激活，自身消化所致。高蛋白、高脂肪飲食是L-ASP引起急性胰腺炎的誘因。早期診斷L-ASP所致急性胰腺炎十分重要，文獻(xiàn)報(bào)道早期診斷依據(jù)為：①有L-ASP用藥史；②有上腹部疼痛或休克的表現(xiàn)；③血淀粉酶增高；④腹部B超或CT檢查可有助于診斷[3]。診斷一旦明確，要立即治療，特別是出血壞死性胰腺炎，應(yīng)及早手術(shù)治療。本項(xiàng)共有3例胰腺炎發(fā)生，發(fā)生時(shí)間均在使用L-ASP后的5～8天。1例患者出現(xiàn)腹痛，2例患者血、尿淀粉酶升高，給予積極治療后均痊愈。同時(shí)，2例患者無(wú)明顯癥狀，1例患者無(wú)血、尿淀粉酶升高，這說(shuō)明L-ASP所致胰腺炎病情復(fù)雜，診斷困難，所以在L-ASP使用過(guò)程中和使用后，都要密切觀察有無(wú)腹痛、休克的表現(xiàn)，同時(shí)勤查血、尿淀粉酶，以盡早明確診斷，及時(shí)治療。此外，在L-ASP治療前3天至停藥后3～5天，予患者低脂飲食，可顯著減少胰腺炎的發(fā)生[9]。

分析各醫(yī)院各年份呈報(bào)L-ASP致ADR/ADE報(bào)告表數(shù)量，發(fā)現(xiàn)省人民醫(yī)院的報(bào)告數(shù)量2004年2份，2005年7份，其它年份為0；而蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院的報(bào)告數(shù)量2005到2010年分別為1、0、2、4、10、7例，主要集中在2009年和2010年。由于目前所收集的報(bào)告表均為志愿報(bào)告，因此，從各年份來(lái)看，這兩家醫(yī)院難免出現(xiàn)漏報(bào)（其它醫(yī)院的漏報(bào)更嚴(yán)重）情況。這將使本分析結(jié)果可能存在一定的誤差，提示需要進(jìn)一步行更科學(xué)的L-ASP致ADR/ADE流行病學(xué)研究，以指導(dǎo)臨床合理用藥。

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