苗華明，張林山，吳 疆，樓袁媛，邵 華，王建武，趙桂龍

(1.山東大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，山東 濟南 250100； 2.青島科技大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院，山東 青島 266042；3.天津藥物研究院 a.藥物設(shè)計與發(fā)現(xiàn)天津市重點實驗室； b.知識產(chǎn)權(quán)辦公室，天津 300193)

血小板能夠被一系列的激活劑激活，例如凝血酶，ADP，血栓素A2，膠原，5-羥色胺和腎上腺素等。但是在這些激活劑中，凝血酶是最強的血小板聚集激活劑。凝血酶激活血小板聚集是通過凝血酶蛋白水解細胞表面的特定受體來實現(xiàn)的，這些受體被稱為蛋白酶激活受體(PAR)或凝血酶受體。PAR有多個亞型，其中PAR-1是這些亞型中最主要的受體。PAR-1拮抗劑能阻斷凝血酶激活血小板，從而抑制血小板聚集和血栓形成，是一類有前景的治療動脈血栓性疾病的藥物[1，2]。

1-(3-叔丁基-5-嗎啉-4-甲氧基苯基)-2-(5,6-二乙氧基-7-氟-1-亞胺二氫異吲哚)乙酮氫溴酸鹽(E5555)是日本衛(wèi)材株式會社發(fā)現(xiàn)的一個強PAR-1拮抗劑[3]，現(xiàn)在處于Ⅱ期臨床階段，具有良好的開發(fā)前景。我們在研究新型的PAR-1拮抗劑時，以E5555作為陽性對照品，對其進行了全合成[3，4]。

Scheme1

以3-氟鄰苯二酚(1)和鄰叔丁基苯酚(9)為原料，經(jīng)14步反應(yīng)合成了E5555(Scheme 1)，總產(chǎn)率27.2%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。對E5555的中間體2,3-二乙氧基-1-氟苯(2)，5,6-二乙氧基-7-氟二氫異吲哚-1-亞胺(8)和1-(3-叔丁基-4-羥基苯基)乙酮(10)的合成工藝進行了研究，改進了合成方法步驟，簡化了操作步驟，提高了收率。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯微熔點儀；Bruker AV-400型核磁共振譜儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標)。

所用試劑均為分析純；DMF，THF，正己烷，甲苯等用前均按標準方法進行干燥處理。

1.2 合成

(1)2的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入K2CO316.11 g(116.7 mmol)，KI 6.47 g(39.0 mmol)，3-氟鄰苯二酚(1)5.00 g(39.0 mmol)和DMF 30 mL，冰水浴冷卻，攪拌下滴加溴乙烷21.27 g(195.2 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)過夜。小心倒入冰水(200 mL)中，用二氯甲烷(3×100 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(200 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去二氯甲烷后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶100]分離得無色液體26.82 g，產(chǎn)率95.0%；1H NMRδ: 6.99(ddd,J=1.6 Hz, 7.2 Hz, 16.0 Hz, 1H), 6.76～6.85(m, 2H), 4.03(sext,J=7.2 Hz, 4H), 1.33(t,J=7.0 Hz, 3H), 1.24(t,J=7.0 Hz, 3H)。

(2) 3,4-二乙氧基-2-氟-1-溴苯(3)的合成

在反應(yīng)瓶中加入26.82 g(37.0 mmol)，N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)9.90 g(55.6 mmol)和乙腈80 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)過夜。倒入冰水(200 mL)中，用二氯甲烷(3×100 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(200 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1∶100)分離得無色液體38.25 g，產(chǎn)率84.6%；1H NMRδ: 7.30(dd,J=7.8 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.86(dd,J=2.0 Hz, 9.2 Hz, 1H), 4.02～4.08(m, 4H), 1.33(t,J=7.0 Hz, 3H), 1.24(t,J=7.0 Hz, 3H)。

(3) 3,4-二乙氧基-2-氟苯腈(4)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入38.24 g(31.3 mmol)，CuCN 4.20 g(46.9 mmol)和DMF 50 mL，氮氣保護，攪拌下回流反應(yīng)3 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，緩慢倒入冰水(200 mL)中，用二氯甲烷(3×100 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(200 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1∶6)分離得無色液體46.12 g，產(chǎn)率93.6%；1H NMRδ: 7.57(dd,J=7.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.05(dd,J=1.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.17(q,J=6.9 Hz, 2H), 4.07(q,J=6.9 Hz, 2H), 1.35(t,J=7.0 Hz, 3H), 1.25(t,J=7.0 Hz, 3H)。

(4) 6-甲?；?3,4-二乙氧基-2-氟苯腈(5)的合成

在反應(yīng)瓶中加入2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)6.83 g(48.4 mmol)，氮氣保護下用橡膠塞封口。磁力攪拌下用注射器注入THF 17 mL和正己烷12.5 mL，液氮-無水乙醇降溫至-78 ℃后用注射器滴加正丁基鋰27.4 mL(43.8 mmol, 1.6 mol·L-1的正己烷溶液)，反應(yīng)20 min;再逐滴注入4 6.12 g(29.3 mmol)的THF(9.5 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)1 h。逐滴注入干燥DMF 4.28 g(58.6 mmol)和干燥THF 4 mL，反應(yīng)30 min后加入正己烷30 mL，反應(yīng)1 h后加入冰醋酸9.2 g和THF 2.6 mL，繼續(xù)反應(yīng)1 h。打開瓶塞，加水40 mL和正己烷10 mL，攪拌30 min后緩慢倒入冰水(200 mL)中，用二氯甲烷(3×100 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1∶7)分離得白色粉末55.94 g，產(chǎn)率85.7%，m.p.120 ℃～121 ℃；1H NMRδ: 9.97(d,J=2.0 Hz, 1H), 7.67(d,J=1.2 Hz, 1H), 4.20～4.31(m, 4H), 1.40(t,J=7.0 Hz, 3H), 1.28(t,J=7.0 Hz, 3H)。

(5) 6-羥甲基-3,4-二乙氧基-2-氟苯腈(6)的合成

在反應(yīng)瓶中加入NaBH40.32 g(8.4 mmol)和THF 15 mL，冰水浴冷卻，攪拌下滴加冰醋酸1.52 g(25.3 mmol)的THF(10 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)3 h。滴加51.00 g(4.2 mmol)的THF(15 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)2 h(TLC跟蹤)。緩慢倒入冰水(100 mL)中，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1∶2)分離得白色粉末60.81 g，產(chǎn)率81.0%，m.p.121 ℃～123 ℃；1H NMRδ: 7.08(s, 1H), 5.61(t,J=5.6 Hz, 1H), 4.56(d,J=5.6 Hz, 2H), 4.18(q,J=7.0 Hz, 2H), 4.06(q,J=7.0 Hz, 2H), 1.36(t,J=7.0 Hz, 3H), 1.24(t,J=7.2 Hz, 3H)。

(6) 6-溴甲基-3,4-乙氧基-2-氟苯腈(7)的合成

在反應(yīng)瓶中加入60.81 g(3.4 mmol)和甲苯10 mL，冰水浴冷卻，攪拌下滴加三溴化磷0.92 g(3.4 mmol)的甲苯(5 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)3 h(TLC跟蹤)。緩慢倒入冰水(100 mL)中，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1∶10)分離得白色粉末70.80 g，產(chǎn)率78.0%，m.p.64 ℃～66 ℃；1H NMRδ: 7.32(d,J=1.2 Hz 1H), 4.72(s, 2H), 4.18(q,J=7.0 Hz, 2H), 4.10(q,J=7.0 Hz, 2H), 1.36(t,J=7.0 Hz, 3H), 1.26(t,J=3.6 Hz, 3H)。

(7)8的合成

在反應(yīng)瓶中加入70.80 g(2.6 mmol)的THF(10 mL)溶液和飽和NH3/甲醇溶液30 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)過夜(TLC跟蹤)。加入二氯甲烷100 mL后用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶后加入石油醚20 mL，攪拌1 h。抽濾，濾餅干燥得黃色粉末80.50 g，產(chǎn)率79.4%，m.p.121 ℃(分解)；1H NMRδ: 7.05(s, 1H), 6.19(d,J=6.0 Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 4.12(q,J=3.5 Hz, 2H), 4.02(q,J=7.0 Hz, 2H), 1.35(t,J=6.8 Hz, 3H), 1.25(t,J=7.0 Hz, 3H)。

(8)10的合成

在反應(yīng)瓶中加入無水AlCl317.76 g(133.0 mmol)和甲苯450 mL，冰水浴冷卻，攪拌下滴加2-叔丁基苯酚(9)20.00 g(133.3 mmol)的甲苯(25 mL)溶液；滴加乙酰氯10.44 g(133.0 mmol)的甲苯(25 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)2.5 h(TLC跟蹤)。緩慢倒入冰水(500 mL)中，分液，水層用乙酸乙酯(20 mL)萃取，合并有機層，用飽和食鹽水(200 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1∶6)分離得白色固體1020.31 g，產(chǎn)率79.3%，m.p.163 ℃～164 ℃；1H NMRδ: 10.29(s, 1H), 7.76(d,J=2.0 Hz, 1H), 7.68(dd,J=2.2 Hz, 8.2 Hz, 1H), 6.85(d,J=8.4 Hz, 1H), 2.45(s, 3H), 1.35(s, 9H)。

(9) 1-(5-叔丁基-4-羥基-3-溴苯基)乙酮(11)的合成

在反應(yīng)瓶中加入1020.10 g(104.7 mmol)和乙腈176 mL，冰水浴冷卻，攪拌下緩慢滴加NBS 20.56 g(115.5 mmol)的乙腈(146 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)2 h(TLC跟蹤)。減壓旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1∶6)分離得白色固體1124.53 g，產(chǎn)率86.5%，m.p.107 ℃～108 ℃；1H NMRδ: 9.66(s, 1H), 7.99(d,J=2.0 Hz, 1H), 7.76(d,J=2.0 Hz, 1H), 2.50(s, 3H), 1.36(s, 9H)。

(10) 1-(5-叔丁基-4-甲氧基-3-溴苯基)乙酮(12)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入1124.50 g(90.4 mmol)，碳酸鉀18.63 g(135.0 mmol)和DMF 30 mL，冰水浴冷卻，攪拌下緩慢滴加碘甲烷25.56 g(180.8 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)3 h(TCL跟蹤)。緩慢倒入冰水(200 mL)中，用濃鹽酸調(diào)pH至4～5，用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(200 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1∶45)分離得黃色油狀物1224.11 g，產(chǎn)率93.6%；1H NMRδ: 8.06(d,J=2.0 Hz, 1H), 7.84(d,J=2.0 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 2.55(s, 3H), 1.36(s, 9H)。

(11) 3-叔丁基-5-(1,1-二甲氧基乙基)-2-甲氧基溴苯(13)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入1224.10 g(84.6 mmol)，HC(OMe)347.20 g(253.8 mmol)，(±)-樟腦磺酸[(±)-CSA]0.98 g(4.2 mmol)和甲醇22 mL，攪拌下于室溫下反應(yīng)2 h。加入碳酸鉀2.33 g(16.9 mmol)，攪拌40 min后緩慢倒入冰水(200 mL)中，用二氯甲烷(3×200 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(200 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓除溶得黃色油狀物13(未經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng))24.3 g，產(chǎn)率86.8%；1H NMRδ: 7.46(d,J=2.0 Hz, 1H), 7.31(d,J=2.0 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.05(s, 6H), 1.42(s, 3H), 1.33(s, 9H)。

(12) 4-[3-叔丁基-5-(1,1-二甲氧基乙基)-2-甲氧基苯基]嗎啉(14)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入1314.30 g(43.2 mmol)，醋酸鈀0.67 g(3.0 mmol)，BINAP 2.01 g(3.2 mmol)，嗎啉7.52 g(86.4 mmol)，叔丁醇鈉10.05 g(94.6 mmol)及DME 100 mL，氮氣保護，攪拌下回流反應(yīng)過夜。冷卻后用硅藻土抽濾，濾餅用DME洗滌，濾液旋蒸濃縮后經(jīng)中性三氧化二鋁柱層析(洗脫劑：A=1∶40)分離得黃色黏稠液體1412.45 g，產(chǎn)率85.2%；1H NMRδ: 7.00(d,J=2.0 Hz, 1H), 6.89(d,J=2.0 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.76(t,J=4.6 Hz, 4H), 3.05(s, 6H), 2.93(t,J=4.4 Hz, 4H), 1.41(s, 3H), 1.31(s, 9H)。

(13) 1-(3-叔丁基-5-嗎啉-4-甲氧基苯基)-2-溴乙酮(15)的合成

(14) E5555的合成

在反應(yīng)瓶中加入80.48 g(2.0 mmol)，150.74 g(2.0 mmol)和THF 20 mL，氮氣保護，攪拌下于室溫反應(yīng)過夜。加入THF 10 mL和石油醚30 mL，攪拌30 min，抽濾，濾餅干燥得淺紅色粉末E5555 1.02 g，產(chǎn)率84.0%，m.p.198 ℃～199 ℃；1H NMRδ: 9.29(s, 1H), 9.05(s, 1H), 7.60(d,J=1.6 Hz, 1H), 7.50(d,J=1.6 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 5.51(s, 2H), 4.80(s, 2H), 4.22(q,J=7.0 Hz, 2H), 4.12(q,J=7.0 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.81(t,J=4.2 Hz, 4H), 3.00(s, 4H), 1.40(t,J=7.0 Hz, 3H), 1.37(s, 9H), 1.30(t,J=7.2 Hz, 3H)。

2 結(jié)果與討論

(1) 2的合成

在K2CO3提供的堿性環(huán)境中，1在DMF中被溴乙烷乙基化得到2。該反應(yīng)是典型的SN2取代反應(yīng)，使用偶極溶劑DMF作為反應(yīng)溶劑，在KI催化下反應(yīng)，反應(yīng)在室溫下順利完成，產(chǎn)率(95.0%)極高。反應(yīng)避免了使用文獻[3]方法中硫酸二乙酯等毒性較大的乙基化試劑。

(2) 8的合成

溴化芐7在室溫下與NH3/MeOH反應(yīng)順利得到了期望亞胺中間體8，避免了文獻[4]方法使用的高壓反應(yīng)和繁瑣的操作，極大地簡化了該反應(yīng)。

(3) 10的合成

9在AlCl3催化下乙?；?，通過多次實驗，將反應(yīng)溫度調(diào)整為0 ℃，避免了使用-45 ℃的低溫[4]，節(jié)約了能源動力并簡化了操作。

[1] Chackalamannil S． Thrombin receptor(protease activated receptor-1) antagonists as potent antithrombotic agents with strong antiplatelet effects[J]．J Med Chem,2006,49:5389-5403.

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[3] 鈴木秋一，小竹真，宮本光明，等.2-亞胺基吡咯烷衍生物[P].CN 1 503 784,2004.

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