馬文博，尹 平，何 菱

(四川大學 華西藥學院 靶向藥物與釋藥系統(tǒng)教育部重點實驗室，四川 成都 610041)

N-氰基-亞胺酯(1)是重要的藥物合成中間體[1，2]，其合成方法文獻報道不多。Robert Huffman等[3]采用原羧酸酯，單氰胺和乙酸酐于130 ℃～150 ℃反應制得1，收率中等。該方法的缺點是，若芳基底物連有取代基團時，則目標產(chǎn)物收率不足30%；由于原羧酸酯的制備需要使用毒性較大的氰基化合物，加上苛刻的高溫條件，使其應用受到了限制。近年來有一些專利報道了1的合成方法，但內(nèi)容都僅局限于在原路線下的工藝改進[4]。到目前為止，還沒有采取芳基乙烯類化合物為原料合成1的相關報道。

本文報道合成1的新方法：以甲醇為溶劑,N-溴代丁二酰亞胺(NBS)為氧化劑,單氰氨與β-硝基芳基乙烯(2a～2e)反應合成了一系列N-氰基-亞胺酯衍生物(1a～1e，Scheme 1)，其結構經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS確證。該方法制備過程簡易，反應條件溫和，為進一步合成具有活性的雜環(huán)化合物合成提供了技術基礎。此外，該反應實現(xiàn)了碳碳雙鍵的斷裂和胺化的串聯(lián)反應，對于今后的該類方法學研究具有一定的借鑒意義。

在最初的合成設想中，我們擬采用單氰胺為氮源，以氮賓的插入方式與β-取代的苯乙烯反應合成氮雜環(huán)丙烷，但沒有成功。

CompabcdeArC6H5-p-MeOC6H4-p-BrC6H4-m-BrC6H4-1-naphthyl

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Varian Inova 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標 )；Bruker Daltonics Data Analysis 3.2型質譜儀。

2a～2e，NBS，tBuONa，分析純，成都科龍試劑有限公司；單氰胺，分析純，北京百靈威試劑有限公司。

1.2 合成(以1a為例)

將β-硝基苯乙烯(2a)74.6 mg(0.5 mmol)，單氰胺84.0 mg(2 mmol)和叔丁醇鈉192.2 mg(2 mmol)溶于甲醇(2 mL)中，于室溫攪拌30 min；加入NBS 356.0 mg(2 mmol)，于50 ℃反應12 h。減壓蒸除甲醇，殘余物加水10 mL，用二氯甲烷(3×5 mL)萃取，合并萃取液，依次用飽和硫代硫酸鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=98∶2]分離得N-氰基-苯基亞胺甲酯(1a)，產(chǎn)率51%。

用類似的方法合成1b～1e(洗脫劑：A=97∶3)。

1a： 無色液體，產(chǎn)率51%；1H NMRδ： 8.10～8.08(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.65～7.61(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.54～7.50(t,J=7.6 Hz, 2H), 4.07(s, 3H)；13C NMRδ： 175.0, 133.9, 129.5, 129.0, 128.8, 113.5, 57.0； HR-MS(ESI)m/z： Calcd for C9H8N2ONa{[M+Na]+} 183.052 9, found 183.052 4。

1b: 白色固體,產(chǎn)率42%；1H NMRδ： 8.17～8.15(d,J=8.8 Hz, 2H), 6.99～6.97(d,J=8.8 Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 3.89(s, 3H)；13C NMRδ： 173.7, 163.9, 131.1, 121.6, 114.1, 113.9, 56.5, 55.6； HR-MS(ESI)m/z： Calcd for C10H10NO2Na{[M+Na]+} 213.063 4，found 213.064 7。

1c: 白色固體,產(chǎn)率43%;1H NMRδ： 7.99～7.97(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.68～7.66(d,J=8.4 Hz, 2H), 4.06(s, 3H)；13C NMRδ： 173.7, 132.3, 130.1, 129.0, 128.1, 112.9, 56.9； HR-MS(ESI)m/z： Calcd for C9H7N2ONa{[M+Na]+} 260.963 4, found 260.963 4。

1d： 白色固體,產(chǎn)率46%；1H NMRδ： 8.14～8.11(m, 2H), 7.77～7.75(m, 1H), 7.43～7.39(t,J=8.0 Hz, 1H), 4.08(s, 3H)；13C NMRδ： 173.2, 136.7, 131.5, 131.0, 130.4, 127.3, 122.9, 112.7, 57.1； HR-MS(ESI)m/z： Calcd for C9H7N2ONa{[M+Na]+} 260.963 4，found 260.963 4。

1e： 白色固體,產(chǎn)率42%；1H NMRδ： 8.24～8.22(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.10～8.09(d,J=6.8 Hz, 1H), 7.88(s, 2H), 7.68(s, 3H), 4.20(s, 3H)；13C NMRδ：180.3, 133.4, 132.8, 129.2, 128.8, 128.6, 128.5, 127.6, 127.5, 125.5, 124.7, 113.6, 58.2； HR-MS(ESI)m/z： Calcd for C13H10N2ONa{[M+Na]+} 233.068 5，found 233.069 2。

2 結果與討論

2.1 反應機理

在由2制取1的過程中，涉及到碳碳雙鍵的斷裂和胺化反應。我們認為首先在強堿和氧化劑的條件下，雙鍵發(fā)生了斷裂，繼而通過縮合和甲醇加成得到氮雜縮醛中間體，最后通過NBS氧化脫氫得到1(Scheme 2)。本文使用tBuONa/NBS體系完成了碳碳雙鍵的斷裂，相對于其它斷鍵方法相對較為溫和；同時NBS的氧化條件也較為簡易，為氮雜縮醛類衍生物的氧化方法提供了借鑒。

Scheme2

2.2 β-位取代基對產(chǎn)率的影響

以合成1a為模板，考察β-位取代基對1a產(chǎn)率的影響，結果見表1。由表1可見，當β-位取代基由NO2換為H時，無法得到1a；換為拉電子基(如氰基和甲酰基等)時，會得到相應的產(chǎn)物，但總體比較來看，還是β-位取代基為NO2時的產(chǎn)率較高。

表1 β-位取代基對1a產(chǎn)率的影響*

[1] Zarguil A, Boukhris S, El Efrit M Letal.Easy access to triazoles,triazolopyrimidines,benzimidazoles and imidazoles from imidates[J].Tetrahedron Lett,2008,49:5883-5886.

[2] Huffman K R, Schaefer F C.N-cyanoimidates[J]．J Org Chem,1963,28:1816-1821.

[3] He R J, Ching S M, Lam Y L． Traceless solid-phase synthesis of substituted xanthines[J].J Comb Chem,2006,8:923-928.

[4] Kammoun M, Chihi A, Hajjem B，etal.Facile and convenient synthesis of 1-perfuoroalkyl-1,2,4-triazoles[J].Synthetic Communications,2008,38:148-153.