周 波，朱明軍，梁世中

（1.中南林業(yè)科技大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，湖南長沙410004；2.華南理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院，廣東廣州510006）

紅曲霉菌生物代謝成分的研究進(jìn)展

周 波1，朱明軍2，梁世中2

（1.中南林業(yè)科技大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，湖南長沙410004；2.華南理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院，廣東廣州510006）

對紅曲霉菌代謝成分的研究狀況進(jìn)行了論述，尤其是對紅曲霉菌生物活性代謝成分、色素以及桔霉素的國內(nèi)外研究進(jìn)展進(jìn)行了詳細(xì)的闡述，并對未來紅曲霉菌研究的重點(diǎn)進(jìn)行了展望。

紅曲霉菌，生物活性代謝成分，色素，桔霉素

紅曲發(fā)酵歷史悠久且發(fā)酵過程非常復(fù)雜，紅曲代謝成分中含有多種具有生物活性的成分，分離純化并已經(jīng)研究清楚其化學(xué)結(jié)構(gòu)的包括莫納可林［1］、色素［2］、二 氫 莫 納 可 林［3］、桔 霉 素［4］、GABA［5］、Dimerumic acid［6］等，這些物質(zhì)根據(jù)其部分用途和生物學(xué)功能進(jìn)行劃分，一般分為生物活性成分、毒素和色素。然而這樣的劃分并不是很合理，比如Ankaflavin色素一直為一種著色劑，而現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)它具有一些生物學(xué)功能［7］。并且不同的發(fā)酵方式得到的發(fā)酵產(chǎn)物其生理代謝活性完全不一樣。研究表明，通過液態(tài)發(fā)酵得到的紅曲代謝物對雞胚胎有毒性和致畸性，但是通過固態(tài)發(fā)酵得到的代謝物對雞胚胎沒有明顯的毒性或致畸性［8］。更有研究者報(bào)道，不同波長的光影響了紅曲菌代謝生成次級代謝產(chǎn)物的成分，當(dāng)培養(yǎng)紅曲菌發(fā)酵時(shí)，把培養(yǎng)的三角瓶放黑暗環(huán)境或暴露于紅光（635nm）或藍(lán)光（470nm）下時(shí)，紅光能促進(jìn)紅色素和桔霉素的代謝生成，而藍(lán)光能促進(jìn)GABA的代謝生成，同時(shí)不同波段的光能影響紅曲菌的生長及孢子的形成［9］。這說明紅曲霉菌代謝成分非常復(fù)雜且受培養(yǎng)方式的影響，本文就對紅曲霉菌代謝成分的研究狀況做一定的論述。

1 紅曲中的生物活性代謝成分

1.1 降膽固醇的成分-莫納可林K

目前治療高膽固醇血癥和高脂血癥有效的方法就是抑制膽固醇生物合成中的關(guān)鍵酶HMG-CoA還原酶（3-羥基-3-甲基-戊二?；?輔酶A還原酶，3-hydroxyl-3-methyl glutaryl CoA reductase）的活性。最初發(fā)現(xiàn)密實(shí)菌素（compactin，ML-236B）能抑制HMG-CoA還原酶的活性［10］，然后才發(fā)現(xiàn)密實(shí)菌素的結(jié)構(gòu)類似物莫納可林K的治療效果更好，莫納可林K因此而被廣泛研究［11］。

莫納可林K最初在Monascus ruber和Aspergillus terreus中發(fā)現(xiàn)［12］，然后被Merck公司產(chǎn)業(yè)商品化并命名為洛伐它?。╨ovastatin）［13］。莫納可林K的代謝合成途徑及其同系物都已研究清楚［14］。其同系物種類包括莫納可林J、莫納可林L和莫納可林M，對減少膽固醇的合成也很有效［15］。莫納可林K在酸性條件下有酸型和內(nèi)酯型兩種形態(tài)，其結(jié)構(gòu)式如圖1。

圖1 莫納可林K兩種形態(tài)的動態(tài)平衡

1.2 二氫莫納可林

二氫莫納可林是莫納可林的一個(gè)結(jié)構(gòu)類似物。二氫莫納可林-MV（見圖2）對 DPPH·（2，2-diphenyl-1-picrylhydrazyl）有很好的自由基清除效果以及對脂的過氧化有很好的抑制效果［3］。二氫莫納可林-L對膽固醇的合成也有很好的抑制效果［16］。

圖2 二氫莫納可林-MV的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1.3 γ-氨基丁酸（GABA）

γ-氨基丁酸（GABA）（見圖3）的醫(yī)學(xué)治療效果是緩解高血壓癥［5］。GABA因?yàn)槠涫巧窠?jīng)信號傳遞的抑制物質(zhì)而被科研工作者廣泛關(guān)注，GABA受體在神經(jīng)系統(tǒng)和組織中存在，其有兩個(gè)受體，一個(gè)是與氯離子通道偶聯(lián)的GABAA受體；一個(gè)是與G蛋白偶聯(lián)的GABAB受體［17］。

圖3 γ-氨基丁酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1.4 Dimerumic acid

Dimerumic acid（見圖4）在紅曲產(chǎn)品中是一類具有抗氧化功能的主要物質(zhì)，在體外DPPH·實(shí)驗(yàn)檢測中有抗氧化特性以及對四氯化碳導(dǎo)致的小鼠損傷有保護(hù)作用［6，18］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，一定量（20～200μmol/L）的Dimerumic acid能有效抑制 NADPH和離子依賴導(dǎo)致的小鼠肝脹微體過氧化，其抗氧化特性歸結(jié)于其是異羥肟酸基團(tuán)的電子受體［19］。

圖4 Dimerumic acid的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2 紅曲色素

2.1 紅曲色素成分的研究

紅曲色素是紅曲霉在生長過程中產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物，屬于聚酮類色素，主要包括橙色素（Monascorubrine 和 Rubropunctatine）、黃 色 素（ Ankaflavine 和 Monascine）、 紅 色 素（Monascorubramine和Rubropunctamine）3種顏色，其成分結(jié)構(gòu)相近，略有差異［2］。近年越來越多的其它紅曲色素成分被分離出來，其化學(xué)結(jié)構(gòu)也已被研究清楚。

Hajjaj等分離出了兩種水溶性復(fù)合紅色素，是單一色素和培養(yǎng)基中的谷氨酸復(fù)合而成的，命名為N-glucosylrubropunctamine和 N-glucosylmonascorubramine［20］，其結(jié)構(gòu)見圖5。

圖5 兩種復(fù)合紅色素的分子結(jié)構(gòu)

中國研究者2007年從紅曲菌代謝生成的色素中分離出新的紅色素（見圖6）［21］。

圖6 新紅曲紅色素的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

日本 YaegakiBio-industry公司生產(chǎn)的Xanthomonasin A和Xanthomonasin B混合物黃色素產(chǎn)品，其分子結(jié)構(gòu)見圖7［22］。

圖7 Xanthomonasin A和Xanthomonasin B的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

泰國學(xué)者通過光分析與核磁共振數(shù)據(jù)推導(dǎo)紅曲霉Monascus kaoliang KB20M10.2代謝生成的黃色素Monascusones A和Monascusones B的結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)式如下（見圖8）［23］：

圖8 Monascusones A和Monascusones B的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

而國內(nèi)對于紅曲黃色素的研究，華南理工大學(xué)的相關(guān)學(xué)者對此研究得比較深且系統(tǒng)［24-27］，但很多實(shí)驗(yàn)結(jié)果仍處于整理階段還未公開發(fā)表。

2.2 紅曲色素生物活性功能的研究

紅曲色素能抑制12-O-四葵酰-佛波醇-13-乙酸（TPA）對小鼠的畸形誘導(dǎo)［28］，而橙色素（Monascorubrine和Rrubropunctaine）具有抗菌效果，如抗細(xì)菌、酵母和絲狀真菌（如能抑制Bacillus subtilis和 Candida pseudotropicalis 的 生 長 ），其 中Monascorubrine 最 有 效［29-30］。在 小 鼠 模 型 中，Monascin能減少通過過氧化硝酸或紫外誘變使TPA上升而導(dǎo)致皮膚癌的出現(xiàn)幾率［31］。有研究者發(fā)現(xiàn)紅曲黃色素Monascin及其衍生物對小鼠T細(xì)胞有免疫抑制作用［32］，并且 Monascin是一種腫瘤化學(xué)抑制劑［33］，但對 HepG2沒有毒性［34］。Ankaflavin通過影響細(xì)胞凋亡相關(guān)聯(lián)的機(jī)制對癌細(xì)胞株（如HepG2和A549）有選擇性細(xì)胞毒性，但是對正常成纖維細(xì)胞（如MRC-5和 WI-38）有很低的毒性［7］。在對Monascus kaoliang KB20M10.2代謝生成的黃色素的生物活性研究中發(fā)現(xiàn)，Monascusones A對瘧原蟲、肺結(jié)核桿菌和白色假絲酵母不表現(xiàn)出抑菌性，對BC（breast cancer）和KB（human epidermoid carcinoma of cavity）細(xì)胞不表現(xiàn)出細(xì)胞毒性［23］。這些研究結(jié)果顯示紅曲色素及其衍生物不具生物毒性，這也就是在東亞上千年來紅曲色素能夠廣泛應(yīng)用于食品著色方面的原因之一。

表1 在YES培養(yǎng)基上紅曲菌種的生長特性及其桔霉素的形成

表2 不產(chǎn)或產(chǎn)微量桔霉素的紅曲菌方面的專利

3 紅曲桔霉素

Wong等人發(fā)現(xiàn)紅曲菌 M.purpureus代謝產(chǎn)物Monascidin A 對于抑制 Bacillus、Streptococcus和Pseudomonas等菌有效，具有抗菌作用［35］，但隨后被法國研究者證實(shí)Monascidin A實(shí)際上是對肝和腎有毒性的真菌毒素桔霉素［36］。國內(nèi)外對紅曲桔霉素的研究主要集中在以下方面。

3.1 紅曲菌產(chǎn)桔霉素性能的普查

國外學(xué)者（如法國［37］、荷蘭［38］和日本［39］）對紅曲固態(tài)培養(yǎng)物及液態(tài)培養(yǎng)物研究發(fā)現(xiàn)，其中都有桔霉素的存在。我國研究者也對各種紅曲菌種產(chǎn)桔霉素的情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)桔霉素的形成不僅受菌種影響很大，培養(yǎng)環(huán)境也影響很大，幾乎所有的菌種都有產(chǎn)桔霉素的能力，只是在不同環(huán)境下產(chǎn)量不同（見表1）［40］。

3.2 紅曲桔霉素代謝控制的研究

桔霉素都屬于聚酮體化合物，國外對合成聚酮體化合物的關(guān)鍵酶聚酮體合成酶進(jìn)行了一系列的研究，結(jié)果表明紅曲色素、桔霉素及莫納可林的生物合成途徑都是由聚酮體合成酶合成的［41］。

紅曲菌中桔霉素的生物合成途徑與青霉菌的有類似之處，但后者桔霉素的前體物質(zhì)不是戊酮體，而是四酮體。四酮體由1個(gè)乙酰輔酶A和3個(gè)丙二單酰輔酶A縮合而成［42-43］。這說明紅曲色素及桔霉素兩者的前體物是相同的，但在四酮體水平上，存在著一個(gè)分支點(diǎn)，一條支路流向桔霉素，另一條支路流向紅曲色素，但這一分支點(diǎn)的酶系還不是很清楚。

3.3 桔霉素代謝生成過程的控制

研究結(jié)果表明，在液態(tài)培養(yǎng)時(shí)，低的氧供需及低的氧傳遞系數(shù)有利于消除桔霉素的代謝生成［43］。較高的氮源含量有利于桔霉素的生成，谷氨酸和丙氨酸有利于桔霉素的生成，而纈氨酸、組氨酸、色氨酸、亮氨酸不利于桔霉素的生成［43］。研究表明，用乙醇和葡萄糖能一定程度地消除桔霉素的代謝生成，而甲硫氨酸、尿素和氯化銨相對于硝酸銨和谷氨酸鈉鹽更能妨礙桔霉素的代謝生成［36］。

在液態(tài)培養(yǎng)中，蘋果酸積累抑制色素生成的同時(shí)也促進(jìn)桔霉素的生成。用組氨酸作氮源時(shí)，可消除桔霉素的生成，在發(fā)酵液中未檢出桔霉素，同時(shí)紅色素產(chǎn)量提高了6倍［36］。而我國學(xué)者許贛榮的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明加入組氨酸確實(shí)能降低桔霉素含量，但同時(shí)也非常不利于紅色素的代謝生成［44］。液態(tài)發(fā)酵時(shí)，增加辛酸的用量，可減少桔霉素的生成，但并不能完全消除桔霉素的生成［45］。

3.4 不產(chǎn)或微產(chǎn)桔霉素紅曲菌株的選育

為了提高有應(yīng)用價(jià)值的代謝產(chǎn)物，同時(shí)減少或消除紅曲桔霉素，國內(nèi)外微生物學(xué)家已從菌種選育、發(fā)酵工藝條件的優(yōu)化及利用基因工程技術(shù)改造紅曲霉菌種等方面進(jìn)行了大量的工作（見表2）［46-49］。我國在紅曲桔霉素方面的研究工作主要是江南大學(xué)的許贛榮進(jìn)行得比較早和深入，并從紅曲菌種、生產(chǎn)工藝、分析方法等方面開展了研究［50-52］。

4 紅曲霉菌其它代謝成分的發(fā)現(xiàn)

除了色素外，紅曲產(chǎn)品中還有很多非色素成分被發(fā)現(xiàn)并分離出來。有研究者從紅曲發(fā)酵產(chǎn)品中分離出一種新的物質(zhì)Monascodilone（C15H12O4），吡喃酮環(huán)上有一個(gè)丙烯基，同時(shí)還有個(gè)芳香環(huán)和一個(gè)γ-內(nèi)酯環(huán)（見圖9）［53］。

還有研究者從紅曲產(chǎn)品中分離出Monascopyridine A（3），含有一個(gè)γ-內(nèi)酯環(huán)和一個(gè)丙烯基團(tuán)，一個(gè)六烷側(cè)鏈，一個(gè)吡啶環(huán)。同時(shí)親脂性能高的Monascopyridine B的側(cè)鏈?zhǔn)前随溨舅岫皇橇溨舅幔ㄒ妶D10）［54］。

圖9 Monascodilone的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

圖10 Monascopyridine A（A）和Monascopyridine B（B）的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

有研究者得到一株缺失或低代謝黃色素和橙色素形成能力的菌株Monascus purpureus IB1，它能代謝生成兩種水溶性比較好的Azaphilone色素，分別是R3（9-hexanoyl-3-（2-hydroxypropyl）-6a-methyl-9，9a-dihydro-6H-furo［2，3-h］isochromene-6，8（6aH）-dione）和 Y3（4-［2，4-dihydroxy-6-（3-hydroxybutanethioyloxy）-3-methylphenyl］-3，4-dihydroxy-3，6-dimethylheptanoic acid）［55］，見圖11。

圖11 R3（A）和Y3（B）的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

有研究者從紅曲代謝產(chǎn)物中分離到一種新的高效自由基清除物質(zhì)2，2-diphenyl-1-picrylhydrazyl，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖12［3］。

圖12 來源于M.purpureus的2，2-diphenyl-1-picrylhydrazyl化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

有研究者對紅曲菌的代謝產(chǎn)物成分研究表明，脂肪酸含量豐富，其中飽和脂肪酸至少22種，不飽和脂肪酸至少17種［56］。對紅曲菌固態(tài)和液態(tài)發(fā)酵產(chǎn)物的揮發(fā)性成分研究發(fā)現(xiàn)，至少有40種揮發(fā)性成分被發(fā)現(xiàn)［57］。

除了以上代謝成分外，紅曲霉菌還代謝生成一些蛋白酶，如酸性蛋白酶［58-59］、羧肽酶［60-61］，但是相關(guān)的研究報(bào)道不多。

5 紅曲菌代謝成分未來的研究重點(diǎn)

紅曲米作為一種天然的食品著色劑被廣泛地應(yīng)用在食品行業(yè)中，其中的一些功能性成分如莫奈卡林K已商業(yè)化。盡管紅曲米已被認(rèn)為是一種具有很多生物功能作用的產(chǎn)品而被大家接受，但是其安全性因?yàn)榻勖顾氐拇嬖诒淮蠹宜P(guān)注。所以今后紅曲菌代謝成分未來研究的重點(diǎn)應(yīng)該是集中在三個(gè)方面：一是低或無桔霉素代謝生成能力菌種的選育；二是在保證提高目標(biāo)功能性成分代謝生成量的前提下，來降低或消除桔霉素的代謝生成；三就是對紅曲霉菌代謝成分的生物合成途徑的研究。

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Research advances of bioactive metabolites from Monascus

ZHOU Bo1，ZHU Ming-jun2，LIANG Shi-zhong2
（1.School of Food Science and Engineering，Central South University of Forestry and Technology，Changsha 410004，China；2.School of Bioscience and Bioengineering，South China University of Technology，Guangzhou 510006，China）

The metabolites from Monascus has been reviewed，especially the research progress of bioactive metabolites，pigments and citrinin from Monascus.The research emphasis of Monascus in future has been expected at last.

Monascus；bioactive metabolites；pigment；citrinin

TS201.2

A

1002-0306（2011）02-0412-06

2009-11-25

周波（1978-），男，講師，博士，研究方向：微生物發(fā)酵。