馮秀雪 令狐恩強(qiáng) 盧忠生 王向東 孟江云 王紅斌 杜紅

中國人民解放軍總醫(yī)院消化內(nèi)科

內(nèi)鏡下粘膜剝離術(shù)使內(nèi)鏡下切除消化道粘膜病變?nèi)〉煤艽筮M(jìn)展，并逐漸成為一種標(biāo)準(zhǔn)的微創(chuàng)治療方法。這種治療方法一方面使部分患者避免了外科手術(shù)所帶來的創(chuàng)傷，另一方面與傳統(tǒng)內(nèi)鏡下粘膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）相比，不受病變大小與形狀的限制，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)較大病變的一次性大塊剝離，從而提供完整、準(zhǔn)確的病理診斷資料，進(jìn)一步避免或減少EMR分塊切除帶來的病變殘留和復(fù)發(fā)的問題[1-6]。

但是，相比傳統(tǒng)EMR，ESD操作技術(shù)難度加大，操作時(shí)間延長，相應(yīng)并發(fā)癥的發(fā)生率也升高[5-12]。ESD主要并發(fā)癥是出血與穿孔[13]，由于穿孔易發(fā)現(xiàn)，能夠得到及時(shí)對(duì)癥處理[4]，但術(shù)后出血發(fā)生時(shí)間不一，部分患者可能發(fā)生于出院后，導(dǎo)致術(shù)后出血較難得到及時(shí)診治，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)失血性休克等并發(fā)癥[2,14-15]，所以對(duì)于ESD術(shù)后出血的預(yù)防很重要。據(jù)報(bào)道，ESD術(shù)后出血率為1.8%～8.2%[9,11,16-20]，Takizawa等報(bào)道預(yù)防凝固創(chuàng)面可見血管可以降低術(shù)后出血發(fā)生率，但術(shù)后出血率仍為3.1%[2]，所以術(shù)后出血的預(yù)防仍需要進(jìn)一步研究。本研究通過評(píng)估ESD術(shù)后出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素以為下一步預(yù)防研究提供基礎(chǔ)。國外學(xué)者報(bào)道ESD術(shù)后出血相關(guān)因素包括患者年齡[11]、病變大小[9,16]、病變位置[1-2]、潰瘍或瘢痕有無[20]、病理類型[17]及操作者[12]等因素，但結(jié)論尚未統(tǒng)一，目前國內(nèi)缺乏這方面系統(tǒng)資料。本研究通過統(tǒng)計(jì)患者相關(guān)因素、病變相關(guān)因素及操作相關(guān)因素來分析ESD術(shù)后出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析自2009年1月至2011年10月期間，在我院行內(nèi)鏡下胃粘膜剝離術(shù)的患者的相應(yīng)臨床病歷資料、內(nèi)鏡資料以及病理資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①資料不全的患者；②因粘膜下病變行ESD。分別記錄分析：①患者相關(guān)因素：性別，年齡，伴發(fā)高血壓、糖尿病、及其他慢性病等情況，既往服用抗凝藥情況；②病變相關(guān)因素：病變大小，病變部位，表面潰瘍或瘢痕情況，大體形態(tài)，病理類型；③操作相關(guān)因素：整塊切除情況，創(chuàng)面噴灑豬源纖維蛋白粘合劑（Porcine Fibrin Sealant，PFS），操作時(shí)間等因素。

1.2 ESD操作要點(diǎn)

使用內(nèi)鏡型號(hào)為Olympus GIFQ260J，及其相關(guān)附件包括注射針、針型切開刀、IT刀等。內(nèi)鏡下找到病變，將病變表面及周邊粘膜沖洗干凈后，使用靛胭脂染色，用針式切開刀在距離病變邊緣0.3～0.5 cm處點(diǎn)狀環(huán)繞標(biāo)記；在標(biāo)記的外緣給予足夠粘膜下注射，使病變完全抬起；距標(biāo)記點(diǎn)約0.5 cm處用針式切開刀環(huán)形切開，IT刀逐步剝離。病灶剝離完畢后應(yīng)用氬離子凝固術(shù)燒灼創(chuàng)面上可見血管，部分患者創(chuàng)面局部噴灑PFS（廣州倍繡生物技術(shù)有限公司）。術(shù)畢將病變粘膜回收并展開固定，標(biāo)記口側(cè)與肛側(cè)端，測量大小，送檢病理。

1.3 術(shù)后出血的診斷

參照Kim等所定義出血的標(biāo)準(zhǔn)[14]，具備以下任意兩項(xiàng)：①癥狀：嘔血、黑便、頭暈等不適；②ESD術(shù)前后血紅蛋白下降＞20 g/L；③ESD術(shù)前后血壓下降＞20 mmHg或心率增加＞20 /min；④胃鏡檢查提示ESD術(shù)后潰瘍出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料據(jù)采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，出血率的多因素分析采用Logistic回歸統(tǒng)計(jì)模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

自2009年1月至2011年10月，我院因胃粘膜病變行ESD患者有231例，其中有2例患者因臨床資料缺乏，8例患者因粘膜下病變行ESD，6例由操作例數(shù)＜50例的操作者完成，故均排除在外。納入的215例研究對(duì)象中，6例患者有2處病變分別行ESD，1例患者有3處病變分別行ESD，故本研究回顧性分析215例患者，223處病變。

215例患者的年齡27～84歲，平均61.2歲；女性55例，男性160例；伴發(fā)高血壓57例，伴發(fā)糖尿病28例，伴發(fā)其他慢性病59例，主要有冠心病，慢性支氣管炎，哮喘等；既往長期服用抗凝藥7例。223處病變具體特點(diǎn)如表1所示。在223處病變中，整塊切除的有200處（89.7%），于術(shù)后創(chuàng)面局部噴灑PFS的有18處（8.1%），操作時(shí)間為10～330 min，平均67 min。

2.2 出血情況

在215例患者（223處病變）中有13例患者（13處病變）發(fā)生ESD術(shù)后出血，其中7例（53.8%）于術(shù)后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生出血，5例（38.5%）于術(shù)后1周內(nèi)發(fā)生出血，1例（7.7%）發(fā)生于術(shù)后第16天。13例患者中7例患者經(jīng)內(nèi)科保守治療后緩解，6例患者經(jīng)內(nèi)鏡下止血后緩解。

表1 223處病變特點(diǎn)

2.3 ESD術(shù)后出血與未出血相關(guān)因素對(duì)比

如表2所示，通過出血與未出血組的單因素分析，病變大小與病理類型在兩組之間有差異（P＜0.05），為了排除混雜因素影響，通過Logistic回歸分析后，如表3所示，僅有病變大小是ESD術(shù)后出血的危險(xiǎn)因素。

3 討論

隨著內(nèi)鏡技術(shù)進(jìn)步，ESD已被廣泛應(yīng)用于胃早癌及癌前病變的治療之中，相比傳統(tǒng)EMR治療方法具有以下優(yōu)勢：一是不受病變大小與形狀的限制；二是對(duì)于較大的病變可以整塊切除，從而提供完整、準(zhǔn)確的病理診斷資料，避免或減少EMR分塊切除帶來的病變殘留和復(fù)發(fā)的問題；三是對(duì)于表面存在潰瘍的病變也可以整塊切除[7,8]。但相比EMR，ESD術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也增加[5-12]。術(shù)后出血為ESD主要并發(fā)癥。目前國外對(duì)于ESD術(shù)后出血的相關(guān)危險(xiǎn)因素報(bào)道較多，但尚未統(tǒng)一結(jié)論，國內(nèi)尚缺乏這方面的系統(tǒng)研究報(bào)道。

表2 ESD術(shù)后出血與未出血兩組間的比較

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

已有研究報(bào)道ESD術(shù)后出血率為1.8%～8.2%[9,11,16-20]，本研究中ESD術(shù)后出血率為5.8%（13/223），術(shù)后出血約53.8%（7/13）發(fā)生于24小時(shí)內(nèi)，38.5%（5/13）發(fā)生于1周內(nèi)，7.7%（1/13）發(fā)生于術(shù)后第16天，與文獻(xiàn)報(bào)道大體相似[1,3]。通過多因素與單因素分析，發(fā)現(xiàn)病變長度≥5cm是ESD術(shù)后出血的唯一危險(xiǎn)因素，與國外報(bào)道結(jié)果一致[9,16,23]。雖然ESD對(duì)于較大病變?nèi)阅軌驅(qū)崿F(xiàn)整塊切除，但術(shù)后出血率發(fā)生會(huì)增加，故尚需進(jìn)一步研究更優(yōu)化的術(shù)前評(píng)估手段使切除病變最小化以降低術(shù)后出血的發(fā)生率。

已有報(bào)道胃上部血管較下部血管直徑粗，而且數(shù)量多[1,24]，不同部位操作難度不同，所以術(shù)后出血應(yīng)該會(huì)與部位有關(guān)，但在本研究中發(fā)現(xiàn)胃上中下三個(gè)區(qū)域的出血率無明顯差異（5.5%、5.9%、6.0%，P＞0.05），這可能由于胃血管的分布主要影響術(shù)中出血的發(fā)生率，Okano等證明了ESD術(shù)中出血主要發(fā)生于胃上部[19]。也有學(xué)者分析由于胃上部術(shù)中出血率較高，術(shù)中止血相對(duì)較多，而術(shù)后出血往往與術(shù)中出血部位不同[1-2]，這說明術(shù)中凝固血管可有助于降低術(shù)后出血的發(fā)生率，Mannen等證明了這一點(diǎn)[9]，在本研究中，于病變剝離術(shù)后常規(guī)預(yù)防凝固創(chuàng)面可見血管，從而消除了以上因素的影響，故術(shù)后出血與病變部位無明顯關(guān)系。

另外，國外也有研究報(bào)道操作者[12]，病理類型[17]，既往服用抗凝藥[12,14]等因素也會(huì)影響ESD術(shù)后出血。在本研究中，選擇由兩位操作專家所完成的ESD，消除了操作者影響因素。Jang等[17]報(bào)道ESD術(shù)后出血唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素是病理類型，癌變與不典型增生組織出血率有顯著差異（31.4%:13.5%，P＜0.01），在本研究中雖然癌變組織的出血率（12.2%）高于不典型增生組織的出血率（3.4%），但兩者經(jīng)多因素分析無明顯差異，這可能由于病變組織類型分布不均勻，癌變組織類型只占有所有病變的33.2%，這與Jeon等[11]報(bào)道一致。此研究中既往服用抗凝藥物的患者均無明顯出血，與Tsuji等報(bào)道不一致[12]，這可能由于患者術(shù)前與術(shù)后患者均停用相應(yīng)的抗凝藥至少一周，所以這方面的影響可能相對(duì)較弱[9]。

既往有研究證實(shí)纖維蛋白膠可以起到止血、防粘連、封閉創(chuàng)面及促愈合的作用[26-30]，所以我們從2009年初步嘗試于ESD術(shù)后創(chuàng)面局部噴灑豬源纖維蛋白粘合劑（PFS，主要成分為纖維蛋白原及凝血酶）以預(yù)防術(shù)后出血的發(fā)生，在本研究中，有18處病變于術(shù)后創(chuàng)面局部噴灑PFS，術(shù)后均無出血的發(fā)生，但經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析后ESD術(shù)后出血組與未出血組無明顯差異，可能由于應(yīng)用膠的例數(shù)少，差異不明顯，這方面尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

綜上所述，病變大小為ESD術(shù)后出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，所以對(duì)于較大面積的病變術(shù)中與術(shù)后應(yīng)給以重視，同時(shí)應(yīng)該更優(yōu)化術(shù)前評(píng)估手段以使病變最小化以降低術(shù)后出血率。由于本研究是回顧性研究，存在相應(yīng)的偏差，所以尚需進(jìn)一步研究其他相關(guān)因素的意義

[1] Oda I, Gotoda T, Hamanaka H, et al.Endoscopic submucosal dissection for early gastric cancer: Technical feasibility, operation time and complications from a large series of consecutive cases[J].Dig Endosc,2005, 17:54–58.

[2] Takizawa K, Oda I, Gotoda T, et al.Routine coagulation of visible vessels may prevent delayed bleeding after endoscopic submucosal dissectionan analysis of risk factors[J].Endoscopy, 2008, 40:179-183.

[3] Jeong HK, Park CH, Jun CH, et al.A prospective randomized trial of either famotidine or pantoprazole for the prevention of bleeding after endoscopic submucosal dissection[J].J Korean Med Sci, 2007,22:1055-9.

[4] 令狐恩強(qiáng),秦治初.內(nèi)鏡下粘膜切除及粘膜剝離術(shù)的治療進(jìn)展[J].臨床內(nèi)科雜志,2010,27:77-80.

[5] Oka S, Tanaka S, Kaneko I, et al.Advantage of endoscopic submucosal dissection compared with EMR for early gastric cancer[J].Gastrointest Endosc, 2006,64:877-883.

[6] Kikuchi D, Iizuka T, Hoteya S, et al.Usefulness of endoscopic ultrasound for the prediction of intraoperative bleeding of endoscopic submucosal dissection for gastric neoplasms[J].J Gastroenterol Hepatol, 2011, 26:68-72.

[7] Fujishiro M.Perspective on the practical indications of endoscopic submucosal dissection of gastrointestinal neoplasms[J].World J Gastroenterol, 2008,14,4289-4295.

[8] Kakushima N, Fujishiro M.Endoscopic submucosal dissection for gastrointestinal neoplasms[J].World J Gastroenterol, 2008, 14:2962-7.

[9] Mannen K, Tsunada S, Hara M, et al.Risk factors for complications of endoscopic submucosal dissection in gastric tumors: analysis of 478 lesions[J].J Gastroenterol, 2010, 45:30-36.

[10] Cao Y, Liao C, Tan A, et al.Meta-analysis of endoscopic submucosal dissection versus endoscopic mucosal resection for tumors of the gastrointestinal tract[J].Endoscopy, 2009, 41:751-7.

[11] Jeon SW, Jung MK, Cho CM, et al.Predictors of immediate bleeding during endoscopic submucosal dissection in gastric lesions[J].Surg Endosc, 2009, 23:1974-9.

[12] Tsuji Y, Ohata K, Ito T, et al.Risk factors for bleeding after endoscopic submucosal dissection for gastric lesions[J].World J Gastroenterol,2010, 16:2913-7.

[13] 令狐恩強(qiáng), 盧忠生, 馮佳, 等.內(nèi)鏡下粘膜剝離術(shù)治療消化道早癌及癌前病變24例臨床分析[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志, 2008, 28:964-966.

[14] Kim JW, Kim HS, Park DH, et al.Risk factors for delayed postendoscopic mucosal resection hemorrhage in patients with gastric tumor[J].Eur J Gastroenterol, 2007, 19:409-15.

[15] 張軼群, 姚禮慶, 周平紅, 等.內(nèi)鏡下粘膜剝離術(shù)后遲發(fā)性出血的治療及危險(xiǎn)因素分析[J].中華消化內(nèi)鏡雜志, 2010, 27:647-649.

[16] Okada K, Yamamoto Y, Kasuga A, et al.Risk factors for delayed bleeding after endoscopic submucosal dissection for gastric neoplasm[J].Surg Endosc, 2011, 25:98-107.

[17] Jang JS, Choi SR, Graham DY, et al.Risk factors for immediate and delayed bleeding associated with endoscopic submucosal dissection of gastric neoplastic lesions[J].Scand J Gastroenterol, 2009, 44:1370-6.

[18] Goto O, Fujishiro M, Kodashima S, et al.A second-look endoscopy after endoscopic submucosal dissection for gastric epithelial neoplasm may be unnecessary: a retrospective analysis of postendoscopic submucosal dissection bleeding[J].Gastrointest Endosc, 2010, 71:241-8.

[19] Okano A, Hajiro K, Takakuwa H, et al.Predictors of bleeding after endoscopic mucosal resection of gastric tumors[J].Gastrointest Endosc,2003, 57: 687-690.

[20] Uedo N, Takeuchi Y, Yamada T, et al.Effect of a proton pump inhibitor or an H2-receptor antagonist on prevention of bleeding from ulcer after endoscopic submucosal dissection of early gastric cancer: a prospective randomized controlled trial[J].Am J Gastroenterol, 2007, 102:1610-6.

[21] Japanese Gastric Cancer Association.Japanese classification of gastric carcinoma: 3rd English edition[J].Gastric Cancer, 2011, 14(2):101-12

[22] The Paris endoscopic classification of superficial neoplastic lesions:esophagus, stomach, and colon: November 30 to December 1, 2002.Gastrointest Endosc, 2003, 58:S3-43.

[23] Jeong HK, Park CH, Jun CH, et al.A prospective randomized trial of either famotidine or pantoprazole for the prevention of bleeding after endoscopic submucosal dissection[J].J Korean Med Sci, 2007,22:1055-1059.

[24] Aoyama N, Kinoshita Y, Misaki F, et al.Evaluation of gastric ulcer healing by lansoprazole by measurement of ulcer diameter[J].J Clin Gastroenterol, 1995, 20:S86-9.

[25] Ono S, Kato M, Ono Y, et al.Effects of preoperative administration of omeprazole on bleeding after endoscopic submucosal dissection:a prospective randomized controlled trial[J].Endoscopy, 2009, 41:299-303.

[26] 李征.纖維蛋白膠的作用原理和臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)[J].華西藥學(xué)雜志,1999, 14:34-36.

[27] 鄭真.內(nèi)鏡噴灑生物蛋白膠治療胃靜脈曲張破裂出血的探討[J].中華消化內(nèi)鏡雜志, 2001, 18:98-99.

[28] 王志紅, 葉劍珍, 陳國花, 等.生物蛋白膠預(yù)防內(nèi)鏡下食管粘膜剝離術(shù)后出血的研究[J].醫(yī)學(xué)新知雜志, 2010, 20:321-3.

[29] Rutgeerts P, Rauws E, Wara P, et al.Randomised trial of single and repeated fibrin glue compared with injection of polidocanol in treatment of bleeding peptic ulcer[J].Lancet, 1997, 350:692-6.

[30] Vaiman M, Eviatar E, Shlamkovich N, et al.Effect of modern fibrin glue on bleeding after tonsillectomy and adenoidectomy[J].Ann Otol Rhinol Laryngol, 2003, 112:410-4.