張游 令狐恩強 盧忠生 杜紅 王向東 孟江云 王紅斌

中國人民解放軍總醫(yī)院消化內(nèi)科

內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）是近幾年發(fā)展起來的一項能夠完整切除早期腫瘤的微創(chuàng)技術(shù)，與傳統(tǒng)的外科手術(shù)相比，ESD具有創(chuàng)傷小以及患者痛苦少、恢復快等優(yōu)點。目前，對于要采用ESD治療的胃粘膜病變術(shù)前是否都應該常規(guī)活檢，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的定論。日本學者認為術(shù)前窄帶成像內(nèi)鏡（NBI）+放大內(nèi)鏡就可以確定病變嚴重程度[1-2]，以此為依據(jù)就可以進行ESD操作。還有的學者認為根據(jù)內(nèi)鏡下的病變形態(tài)即可確定是否進行ESD。而更多的學者認為術(shù)前活檢結(jié)果是確定是否行ESD的唯一標準。那么，術(shù)前活檢病理到底有多大價值，是否一定要依靠活檢病理的結(jié)果進行ESD的操作？為此，我們對2006年以來我院行ESD治療的胃粘膜病變患者的臨床資料進行回顧性總結(jié)，旨在評價術(shù)前活檢在該類患者ESD治療中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2006年10月至2011年11月間我院消化內(nèi)鏡中心行ESD治療的胃粘膜病變患者作為研究對象。納入標準：術(shù)前活檢確診有胃上皮內(nèi)瘤變或癌變（賁門除外），ESD操作過程順利，術(shù)后病理結(jié)果完整。最終195例符合標準納入本次回顧性研究，其中男144例、女51例，年齡27～84歲，平均62歲。

1.2 病理分類標準

參照2000年國際癌癥研究機構(gòu)出版的WHO腫瘤新分類[3]。將輕度、輕-中度和中度不典型增生判定為低級別上皮內(nèi)瘤變；將中-重度、重度不典型增生和原位癌判定為高級別上皮內(nèi)瘤變。

1.3 ESD切除標準

依照我院自行制定的ESD切除標準，主要針對胃粘膜病變。（1）術(shù)前活檢病理提示高級別瘤變，EUS或CT或PET-CT未發(fā)現(xiàn)胃周淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移灶；（2）術(shù)前活檢提示為原位癌，EUS或CT或PET-CT未發(fā)現(xiàn)胃周淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移灶，EUS粘膜下層完整或鼠齒鉗提示粘膜游離度良好；（3）術(shù)前活檢病理提示低級別瘤變,反復復查不能消失；（4）活檢病理提示胃粘膜腺瘤或扁平息肉；（5）術(shù)前病理雖然未取到粘膜高級別瘤變，但NBI+放大內(nèi)鏡高度懷疑病變?yōu)楦呒墑e瘤變病變；（6）未分化腫瘤不行ESD治療；（7）病變直徑在1 cm以上。

1.4 方法

對納入研究的195例患者的臨床資料進行總結(jié)，以ESD術(shù)后病理結(jié)果為最終診斷結(jié)果，統(tǒng)計術(shù)前活檢診斷的總符合率（ESD術(shù)后病理提示為瘤變和癌變的例數(shù)之和占總例數(shù)的百分比，而不管瘤變或癌變的嚴重程度）和完全一致率（指活檢病理與ESD術(shù)后病理診斷完全相同的例數(shù)占總例數(shù)的百分比，包括瘤變和癌變的嚴重程度都要完全相同），相關數(shù)據(jù)行χ2檢驗以及Scheffé可信區(qū)間法進行率的多重比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果

本組病變部位以胃竇為主（92例），其次是胃角（42例）、胃體（27例）、胃底（20例）、竇體交界（11例）和底體交界（3例）。術(shù)前活檢提示低級別上皮內(nèi)瘤變85例，高級別上皮內(nèi)瘤變79例，早癌31例；術(shù)后病理提示炎性組織12例，低級別上皮內(nèi)瘤變56例，高級別上皮內(nèi)瘤變56例，早癌71例?；顧z病理與ESD切除間隔時間大多數(shù)在4周以內(nèi)，其中有60例為外院活檢病理結(jié)果。

2.2 術(shù)前活檢與術(shù)后病理對比

術(shù)前活檢診斷與術(shù)后病理診斷符（表1）。從表1中可以看出，術(shù)前活檢與術(shù)后病理總符合率達93.8%（183/195），完全一致率為50.8%（99/195），其中低級別上皮內(nèi)瘤變完全一致率為49.4%（42/85），高級別上皮內(nèi)瘤變完全一致率為38.0%（30/79），早癌完全一致率為87.1%（27/31），3種級別病變術(shù)前活檢與術(shù)后病理一致率兩兩比較結(jié)果顯示，早癌診斷一致率明顯高于低級別上皮內(nèi)瘤變和高級別上皮內(nèi)瘤變（P＜0.05），而低級別上皮內(nèi)瘤變診斷一致率與高級別上皮內(nèi)瘤變比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本組有66例（33.8%，66/195）術(shù)后病理較術(shù)前活檢病理程度加重，其中低級別上皮內(nèi)瘤變有36例（42.4%，36/85），高級別上皮內(nèi)瘤變有30例（38.0%，30/79）；有18例（9.2%，18/195）術(shù)后病理較術(shù)前活檢病理程度減輕，其中高別上皮內(nèi)瘤變有14例（17.7%，17/79），早癌有4例（12.9%，4/31）；術(shù)后病理證實為炎性組織12例（6.2%，12/195），其中低級別上皮內(nèi)瘤變有7例（8.2%，7/85），高級別上皮內(nèi)瘤變有5例（6.3%，5/79）。

表1 195例胃粘膜病變患者術(shù)前活檢結(jié)果與內(nèi)鏡粘膜下切除術(shù)后病理結(jié)果對比

3 討論

一直以來，普遍的觀點認為活檢是確定病變性質(zhì)的金標準，通過活檢病理可以確定患者的治療方案，決定患者的未來。但我們的研究結(jié)果顯示活檢病理與最終病理具有一定的差距，本組術(shù)前活檢與ESD術(shù)后病理診斷的完全一致率僅為50.8%,有33.8%的患者術(shù)后病理程度加重，有9.2%的患者術(shù)后病理程度減輕，還有6.2%的患者術(shù)后病理結(jié)果為炎性組織的；并且我們還發(fā)現(xiàn)早癌診斷一致率明顯高于低級別上皮內(nèi)瘤變和高級別上皮內(nèi)瘤變，而低級別上皮內(nèi)瘤變診斷一致率與高級別上皮內(nèi)瘤變比較差異無統(tǒng)計學意義。日本學者報道的468例胃非浸潤癌的術(shù)前活檢與ESD術(shù)后病理的對比研究中，術(shù)前活檢的低估率為44%，ESD治療前后病理診斷一致率為56%[4]。另外，國外一項397例胃粘膜上皮瘤患者ESD術(shù)后病理與術(shù)前活檢病理的對比研究顯示，ESD治療前后病理診斷的一致率為59.9%，術(shù)后病理程度加重占28.7%，術(shù)后病理程度減輕占4.3%，7.1%術(shù)后病理為炎性組織[5]。雖然我們的研究結(jié)果與國外報道的數(shù)據(jù)有一些出入，但是都說明了同一個問題，即術(shù)前活檢病理與ESD術(shù)后病理存在不同程度的差異。那么為什么術(shù)前活檢病理與ESD術(shù)后病理會產(chǎn)生不同程度的差異呢？我們認為可能存在以下幾個問題。

首先內(nèi)鏡活檢是一種抽樣取材過程，這其中抽樣位置相當關鍵。胃癌的發(fā)展模式是胃炎-腸化-異性增生-粘膜內(nèi)癌-浸潤癌[6]，病變區(qū)域內(nèi)同時存在有胃炎、異性增生和癌組織。因此造成ESD術(shù)后病理較術(shù)前活檢病理程度加重的因素可能有以下幾點：（1）活檢位置不準，醫(yī)師對病變嚴重程度的內(nèi)鏡下表現(xiàn)認識不夠或內(nèi)鏡清晰度不足均能造成活檢位置不準；（2）活檢深度不夠，一般活檢的深度只包括粘膜層和粘膜固有層，而取材要求包括粘膜肌層為宜，因為ESD可以提供完整的粘膜上皮層、固有層和粘膜肌層，這就要求在活檢時應選擇同一個位置進行深部活檢，盡量確保術(shù)前活檢病理的完整性，否則就只能得到表淺組織的病理診斷，從而可能增加活檢低估率；（3）某些病變位置活檢比較困難，活檢鉗不易夾到病變組織，例如胃角體側(cè)、胃底近賁門等。

其次內(nèi)鏡活檢對于部分病變而言是一種治療方法。本組中有18例（9.2%）術(shù)后病理程度較術(shù)前活檢減輕，造成這種情況的原因可能有以下幾點：（1）活檢時可能已經(jīng)鉗除了存在于病灶中病變程度最嚴重的成分，由于病變區(qū)域的面積比較小相對增加了活檢取材的準確性，或者由于病變最嚴重成分的比例小且內(nèi)鏡操作者對病變主題觀察全面、活檢點把握精準；（2）術(shù)前反復活檢造成病灶粘連影響ESD操作，反復對同一個病灶多次活檢會破壞病灶的完整性甚至造成粘連，從而增加ESD操作難度，如果病灶有粘連，會導致內(nèi)鏡下不能完整剝離整個病灶，進而影響術(shù)后病理診斷，可能導致部分病變的術(shù)后病理較活檢減輕，本組因術(shù)中發(fā)現(xiàn)有粘連而不能整塊剝離的有22例，其中有6例術(shù)后病理診斷較術(shù)前級別降低，并且這6例術(shù)前活檢均診斷為高級別上皮內(nèi)瘤變；（3）可能在活檢時就已經(jīng)完全鉗除存在于病灶中的一點癌，國外學者Kim等[7]報道633例胃粘膜病變患者經(jīng)內(nèi)鏡切除術(shù)后病理診斷為炎性組織的有20例（3.2%），經(jīng)過分析后他們認為術(shù)前活檢可以完全鉗除小胃癌病灶，雖然在臨床實踐中這種情況不常見，但是我們應該充分認識到活檢可以鉗除病灶中小的不典型增生或癌變病灶的重要性。

另外，和活檢與ESD治療間隔時間的長短有關?；顧z與ESD治療間隔時間不宜太長，因為上皮內(nèi)瘤變既能夠向前發(fā)展同時也存在可逆性[8]，如果活檢與ESD間隔時間太長，就有可能導致ESD治療前后病理結(jié)果的不一致。有文獻報道顯示，低級別上皮內(nèi)瘤變患者中38%～75%的患者可以消退，19%～50%的患者持續(xù)存在，而高級別上皮內(nèi)瘤變患者中不到16%的患者可消退,持續(xù)存在者占14%～58%[9-10]。低級別上皮內(nèi)瘤變進展為癌的時間在10個月到4年,高級別上皮內(nèi)瘤變患者中60%～85%的患者4～48個月可進展為癌，而3個月內(nèi)診斷者很可能是事先未能明確診斷為癌[11-12]。我們的研究中，大多數(shù)患者是在活檢后4周內(nèi)接受ESD治療，ESD術(shù)后病理較術(shù)前活檢病理程度加重的66例中有11例在活檢后4～8周內(nèi)接受ESD治療，還有12例在活檢后8周至1年內(nèi)接受ESD治療，更有1例超過1年才接受ESD治療；ESD術(shù)后病理較術(shù)前活檢病理程度減輕的18例中有2例在活檢后4～8周內(nèi)接受ESD治療，還有1例在活檢后4個月接受ESD治療；術(shù)后診斷為炎性組織的11例中有2例在活檢后4～8周內(nèi)接受ESD治療。

綜上所述，目前術(shù)前活檢病理還不能完全代表胃粘膜病變的性質(zhì)，但術(shù)前活檢病理對ESD切除胃粘膜病變具有良好的提示作用，另外部分患者通過活檢可能同時起到治療作用。如何更加準確地對胃粘膜病變的最嚴重部位進行術(shù)前活檢并提高ESD治療前后病理診斷的完全一致率仍有待進一步研究。

[1] Tajiri H, Doi T, Endo H, et al.Routine endoscopy using a magnifying endoscope for gastric cancer diagnosis[J].Endoscopy,2002, 34:772-777.

[2] Sumiyama K, Kaise M, Nakayoshi T, et al.Combined use of a magnifying endoscope with a narrow band imaging system and a multibending endoscope for en bloc EMR of early stage gastric cancer s[J].Gastrointest Endosc, 2004, 60:79-84.

[3] Hamilton SR, Aaltonen LA.World Health Organization classification of tumours.Pathology and genetics of tumors of digestive system.Lyon:IARC Press, 2000:105-118.

[4] Kato M, Nishida T,Tsutsui S,et al.Endoscopic submucosal dissection as a treatment for gastric noninvasive neoplasia:a multicenter study by Osaka University ESD Study Groups[J].J Gastroenterol, 2011, 46:325-331.

[5] Lee CK, Chung IK, Lee SH, et al.Is endoscopic forceps biopsy enough for a definitive diagnosis of gastric epithelial neoplasia[J].Gastroenterol Hepatol, 2010,25:1507-1513.

[6] Correa P.A human model of gastric carcinogenesis[J].Cancer Res,1988, 48:3554-3560.

[7] Kim ES, Jeon SW, Park SY, et al.Where has the tumor gone? The characteristics of cases of negative pathologic diagnosis after endoscopic mucosal resection[J].Endoscopy, 2009, 41:739-745.

[8] 吳蓓, 令狐恩強, 楊杰, 等.胃粘膜低級別上皮內(nèi)瘤變的臨床病理及轉(zhuǎn)歸.軍醫(yī)進修學院學報, 2011, 32:598-600.

[9] Bearzi I, Brancorsini D, Santinelli A, et al.Gastric dysplasia: a ten-year follow-up study[J].Pathol Res Pract, 1994, 190:61-68.

[10] Lansdown M, Quirke P, Dixon MF, et al.High grade dysplasia of the gastric mucosa: a marker for gastric carcinoma[J].Gut, 1990, 31:977-983.

[11] Kokkola A, Haapiainen R, Laxén F, et al.Risk of gastric carcinoma in patients with mucosal dysplasia associated with atrophic gastritis: a follow up study[J].J Clin Pathol, 1996, 49:979-984.

[12] Yamada H, Ikegami M, Shimoda T, et al.Long-term follow-up study of gastric adenoma/dysplasia[J].Endoscopy, 2004, 36:390-396.