申寶忠 王維

1 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)分子影像研究中心 2中南大學(xué)分子影像研究中心

分子影像學(xué)是指在活體狀態(tài)下，在細(xì)胞和分子水平上，應(yīng)用影像學(xué)方法對(duì)人或動(dòng)物體內(nèi)的生物學(xué)過(guò)程成像，進(jìn)而開(kāi)展定性和定量研究的一門(mén)學(xué)科。和傳統(tǒng)影像學(xué)對(duì)比, 分子影像學(xué)著眼于生物過(guò)程的基礎(chǔ)變化，而不是這些變化的最終結(jié)果。因此，通過(guò)分子成像，我們可成功捕捉“疾病前狀態(tài)”，并及時(shí)早期干預(yù)，達(dá)到改善預(yù)后的目的。在納米生物技術(shù)、微流體技術(shù)等其他相關(guān)學(xué)科快速發(fā)展的促動(dòng)下，分子成像發(fā)展十分迅速。近年來(lái)，分子成像對(duì)疾病診療的關(guān)鍵作用日益彰顯，目前已經(jīng)篩選出大量決定疾病發(fā)展進(jìn)程的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)，并針對(duì)靶點(diǎn)進(jìn)行定性和定量研究。分子成像也越來(lái)越引人關(guān)注，并正在逐漸從基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用領(lǐng)域轉(zhuǎn)化。由于分子影像學(xué)的發(fā)展極為迅速，技術(shù)及應(yīng)用門(mén)類繁多，在短時(shí)間內(nèi)對(duì)分子影像學(xué)的進(jìn)展現(xiàn)狀進(jìn)行非常全面的分析評(píng)價(jià)非常困難，在本次進(jìn)展報(bào)告中，我們先從整體上回顧了2010~2011年度分子影像學(xué)國(guó)際在國(guó)內(nèi)各個(gè)方面的綜合進(jìn)展，之后分別就分子成像技術(shù)、分子成像應(yīng)用領(lǐng)域等進(jìn)行分類的闡述，最后對(duì)分子影像的未來(lái)發(fā)展進(jìn)行了分析和展望，希望對(duì)我國(guó)分子影像學(xué)事業(yè)的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。

1 2010-2011年度分子影像綜合進(jìn)展情況

分子影像學(xué)是指在活體狀態(tài)下，在細(xì)胞和分子水平上，應(yīng)用影像學(xué)方法對(duì)人或動(dòng)物體內(nèi)的生物學(xué)過(guò)程成像，進(jìn)而開(kāi)展定性和定量研究的一門(mén)學(xué)科。其亦可理解為應(yīng)用或以引入靶向探針，或以利用體內(nèi)特定的分子成像靶點(diǎn)為顯著特點(diǎn)的一種或多種成像技術(shù)，如放射性核素成像（radionuclide imaging）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、磁共振波譜成像（MR spectroscopy，MRS）、光學(xué)成像（optical imaging，OI）、超聲成像（ultrasound imaging，USI）甚至多模式融合成像（integration of multi-mode imaging）等，實(shí)現(xiàn)對(duì)于生命系統(tǒng)內(nèi)部某些特定的生理或者病理過(guò)程，如基因表達(dá)，蛋白質(zhì)之間相互作用，信號(hào)傳導(dǎo)，細(xì)胞的代謝以及細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的示蹤等的二維/三維層面上無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)定量研究[1]。

對(duì)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式來(lái)講，以分子生物學(xué)、分子細(xì)胞學(xué)、分子藥理學(xué)以及現(xiàn)代計(jì)算機(jī)技術(shù)等為基礎(chǔ)的分子醫(yī)學(xué)將成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的主要組成部分，分子影像學(xué)既是分子醫(yī)學(xué)的重要組成部分，也是研究分子醫(yī)學(xué)的有力工具。目前，在分子醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究方面，尤其是功能基因組學(xué)/蛋白組學(xué)、藥物基因組學(xué)等領(lǐng)域的分子成像研究已取得巨大進(jìn)展，其無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)提供活體、實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)、可視化的分子或基因信息，并可同時(shí)進(jìn)行定量研究等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)得到了廣大醫(yī)學(xué)科學(xué)工作者的認(rèn)可。分子成像技術(shù)不僅是基礎(chǔ)研究中具有諸多優(yōu)勢(shì)的重要技術(shù)手段，而且將成為將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用的重要橋梁。分子成像將使臨床疾病的診斷更早期、特異、準(zhǔn)確，治療（例如手術(shù)）更精準(zhǔn)；分子成像將使疾病個(gè)體化醫(yī)學(xué)這一未來(lái)醫(yī)學(xué)模式成為可能，同時(shí)分子成像與影像導(dǎo)引治療系統(tǒng)相結(jié)合，在識(shí)別疾病的同時(shí)進(jìn)行直接治療，實(shí)現(xiàn)診斷治療一體化；在藥物研發(fā)上，分子成像已經(jīng)成為食品藥物管理局（food and drug gdministration，F(xiàn)DA）對(duì)藥物檢測(cè)的評(píng)價(jià)手段。這一切切都使我們看到了分子影像學(xué)光明的未來(lái)。

由于分子影像發(fā)展的極為迅速，技術(shù)及應(yīng)用門(mén)類繁多，在短時(shí)間內(nèi)對(duì)分子影像學(xué)的進(jìn)展進(jìn)行非常全面的分析評(píng)價(jià)非常困難，在本次進(jìn)展報(bào)告中，我們先從整體上回顧了2010～2011年度分子影像在國(guó)際在國(guó)內(nèi)各個(gè)方面的綜合進(jìn)展，之后在分子成像技術(shù)、分子成像應(yīng)用領(lǐng)域又進(jìn)行分類的闡述，最后對(duì)分子影像的未來(lái)發(fā)展進(jìn)行了分析和展望，希望對(duì)我國(guó)分子影像學(xué)事業(yè)的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。

1.1 2010～2011年度國(guó)際分子影像學(xué)發(fā)展趨勢(shì)

分子成像最早于20世紀(jì)70年代出現(xiàn)，針對(duì)特異性靶點(diǎn)的成像是分子成像的雛形，當(dāng)時(shí)的研究主要集中在核素成像領(lǐng)域。但直到90年代中期，隨著生物技術(shù)和分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展，分子影像學(xué)的概念才被正式提出來(lái)，人們也從那時(shí)起認(rèn)識(shí)到其具有巨大的潛力。從分子影像概念的提出至今短短十幾年的時(shí)間，分子影像學(xué)以驚人的速度發(fā)展著，而2010～2011年度又是分子影像學(xué)飛速發(fā)展的又一年，取得了許多令人欣喜的成果。

1.1.1 發(fā)表SCI論文情況

對(duì)SCI源庫(kù)Pubmed的國(guó)際聯(lián)機(jī)檢索統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明：1990年～2011年10月國(guó)際上在分子影像學(xué)領(lǐng)域發(fā)表的論文篇數(shù)累計(jì)達(dá)到14862篇。從論文發(fā)表趨勢(shì)上看，在1999年以前，在針對(duì)特異性靶點(diǎn)成像（也就是分子成像的前身）方面論文發(fā)表趨勢(shì)是呈一個(gè)平緩慢速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，自1999年分子影像這一概念的提出，世界在分子影像學(xué)領(lǐng)域呈現(xiàn)出爆炸式發(fā)展的趨勢(shì)，其論文發(fā)表趨勢(shì)直線上升，至2011年10月相比于1999年發(fā)表SCI文章增長(zhǎng)率達(dá)到1 055%（圖1）。通過(guò)對(duì)全球各個(gè)國(guó)家21年來(lái)（1990～2011.10）發(fā)表文章數(shù)量的對(duì)比統(tǒng)計(jì)（圖2），不可否認(rèn)的是，美國(guó)一直處于分子影像學(xué)研究的領(lǐng)先地位，截止至2011年10月美國(guó)在分子影像學(xué)領(lǐng)域文章占全球文章總量的38%，雖相比于2010年10月前，美國(guó)發(fā)表文章所占比率49%，比重有所下降，但仍處于遙遙領(lǐng)先的水平。導(dǎo)致美國(guó)出產(chǎn)文章比重下降的原因之一就是分子影像研究的多地域發(fā)展，2010年10月～2011年10月，處于歐洲的德國(guó)和英國(guó)大幅推動(dòng)分子影像學(xué)的研究，成為主力軍。亞洲日本為近年來(lái)分子影像研究領(lǐng)域最為活躍的國(guó)家，發(fā)展迅速，于2011年度處于亞洲的領(lǐng)先地位，不容小覷。

1.1.2 政府資助情況以及研究中心、學(xué)會(huì)成立情況

表1 分子影像學(xué)專業(yè)雜志

從上面對(duì)分子影像領(lǐng)域發(fā)表SCI論文分析來(lái)看，美國(guó)一直引領(lǐng)著世界分子影像研究的潮流，產(chǎn)出成果一直高居世界榜首，這與美國(guó)政府在分子影像研究領(lǐng)域給予的大規(guī)模資金資助及擁有眾多在國(guó)際上有影響力的分子影像研究機(jī)構(gòu)以及密不可分。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院（National Institutes of Health，NIH）是世界上從事生命科學(xué)研究最重要的研究機(jī)構(gòu)之一，在美國(guó)聯(lián)邦政府研發(fā)經(jīng)費(fèi)中的份額僅次于國(guó)防部。其癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）是NIH所屬的27個(gè)研究所中歷史最為悠久的研究所，每年支配數(shù)十億美金科研基金。NCI于2001年開(kāi)始發(fā)放建設(shè)“活體細(xì)胞分子成像中心（ICMIC）”的資助基金。NIH的NCI成立ICMIC基金也從一個(gè)側(cè)面證明分子影像研究在科研領(lǐng)域所占有的分量。截止至2010年10月（2011年新的資助對(duì)象評(píng)審尚未完成），NIC資助美國(guó)8所大學(xué)研究機(jī)構(gòu)成立分子影像相關(guān)研究中心，他們分別為約翰.霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）醫(yī)學(xué)院活體細(xì)胞分子水平成像研究中心（ICMIC），哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）分子影像研究中心（CMIR），紀(jì)念斯?。瓌P特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）非侵入性基因成像中心，加州大學(xué)洛杉磯分校（University of California，Los Angeles）分子影像研究中心（Crump Institute for Molecular Imaging），密歇根大學(xué)（University of Michigan）醫(yī)學(xué)院分子影像研究中心（Center for Molecular Imaging，CMI），密蘇里大學(xué)（University of Missouri）哥倫比亞分校單光子成像因子研究中心（Center for Single Photo-Emitting Cancer Imaging Agents，USVA Imaging Center），華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Washington University Medical School）分子成像研究中心 （Molecular Imaging Center），以及斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的斯坦福分子影像研究中心（Molecular Imaging Program at Stanford，MIPS）。如在2008年，NCI的ICMIC基金一次性的資助范德比爾特大學(xué)影像科學(xué)研究所-范德比爾特大學(xué)癌癥研究中心7.5億美元成立全新的活體細(xì)胞分子影像研究中心，研發(fā)全新的成像生物標(biāo)志物監(jiān)測(cè)治療療效以及人才培養(yǎng)和跨學(xué)科人員培訓(xùn)。據(jù)NIC的ICMICs于2010年的最新更新，美國(guó)斯坦福大學(xué)分子影像研究中心又獲得其2010～2015年的持續(xù)資金資助。這些足以見(jiàn)美國(guó)政府在分子影像研究支持的力度之大。

不僅僅是美國(guó)，世界各地著名大學(xué)以及一些研究機(jī)構(gòu)如牛津大學(xué)分子影像研究中心（Nikon Oxford Molecular Imaging Centre）、曼徹斯特大學(xué)（University of Manchester）分子影像研究中心（Wolfson Molecular Imaging Centre，WMIC）等都紛紛成立了分子影像研究中心，也正是因?yàn)檫@些中心的成立，才推動(dòng)了分子影像事業(yè)的蓬勃開(kāi)展，全球論文發(fā)表數(shù)量大幅提高、影響力論文引用次數(shù)大大增加、科研創(chuàng)新力及專利數(shù)也被逐年更新，取得了驚人的研究成果。

國(guó)際上2002年～2006年間，美國(guó)的國(guó)際分子影像學(xué)會(huì)、韓國(guó)分子影像學(xué)會(huì)、歐洲分子影像學(xué)會(huì)、日本分子影像學(xué)會(huì)以及臺(tái)灣分子影像學(xué)會(huì)紛紛成立，在推動(dòng)全球分子影像研究、交流中做出了巨大的貢獻(xiàn)（圖3）。

1.1.3 學(xué)術(shù)雜志與學(xué)術(shù)交流情況

據(jù)西文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，截止至2011年10月，直接以分子影像學(xué)命名的分子影像學(xué)雜志為6本，雜志名稱及影響因子見(jiàn)表（表1）。且這些雜志的影響因子呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢(shì)，發(fā)展形勢(shì)喜人。當(dāng)然，越來(lái)越多的國(guó)際知名雜志在接收關(guān)于分子影像研究領(lǐng)域的研究論文，包括2010年及2011年在New England Journal of Medicine，Nature及Science雜志上就發(fā)表以分子影像為主題的多篇文章，足見(jiàn)分子影像學(xué)發(fā)展越來(lái)越受到生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域的重視。

世界分子影像大會(huì)（World Molecular Imaging Congress，WMIC）是國(guó)際上分子影像研究者們交流的盛會(huì)， WMIC由國(guó)際分子影像協(xié)會(huì)（SMI），國(guó)際分子影像學(xué)會(huì)（AMI），歐洲分子影像協(xié)會(huì)（ESMI），亞洲分子影像基金會(huì)（FASMI），北美放射協(xié)會(huì)（RSNA），國(guó)際磁共振醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（ISMRM）和核醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（SNM）共同舉辦。WMIC從2008年開(kāi)始舉辦，每年一屆，是國(guó)際分子影像學(xué)界最高學(xué)術(shù)盛會(huì)和最大的交流平臺(tái)，在學(xué)術(shù)界具有廣泛的影響力，肩負(fù)著傳遞研究前沿，傳播學(xué)術(shù)信息，傳承學(xué)科發(fā)展的重任。2011年分子影像大會(huì)于2011年9月在美國(guó)圣地亞哥召開(kāi)，超過(guò)2000名分子影像同仁參加了2011年的WMIC大會(huì)，與會(huì)共收到論文摘要一共1 068篇，其數(shù)量超過(guò)往屆會(huì)議。其中234篇遴選為Oral presentation， 包括Educational section 48個(gè)，Plenary section 6個(gè)，Scientific section 180個(gè)。壁報(bào)交流會(huì)場(chǎng)展出的poster一共有834個(gè)。大會(huì)報(bào)告涉及影像探針開(kāi)發(fā)、藥物／放射性治療、影像儀器和方法、影像監(jiān)測(cè)分子細(xì)胞進(jìn)程、分子影像臨床轉(zhuǎn)化等內(nèi)容，分科詳細(xì)，特色鮮明，信息前沿。

1.2 2010-2011年度中國(guó)分子影像學(xué)發(fā)展趨勢(shì)

我國(guó)分子影像學(xué)事業(yè)應(yīng)該說(shuō)起步較晚，遲于國(guó)際分子影像學(xué)研究將近10年的時(shí)間。2002年，國(guó)內(nèi)的一些學(xué)者敏銳的觀察到國(guó)際上影像學(xué)發(fā)展的動(dòng)向，紛紛走出國(guó)門(mén)，到國(guó)際前沿的研究中心交流訪問(wèn)學(xué)習(xí)。如哈爾濱醫(yī)科大學(xué)的申寶忠教授于2002年到美國(guó)哈佛大學(xué)分子影像研究中心展開(kāi)學(xué)習(xí)，歸國(guó)后，在國(guó)內(nèi)率先開(kāi)展了光學(xué)及磁共振分子成像研究，成為中國(guó)分子影像研究的拓荒者，帶領(lǐng)著國(guó)內(nèi)的一批有志于分子影像學(xué)研究事業(yè)的青年學(xué)者們開(kāi)始艱苦的探索。2002年10月于杭州舉行的主題為“分子影像學(xué)”的第194次香山科學(xué)會(huì)議是中國(guó)分子影像學(xué)開(kāi)展的標(biāo)志，代表著中國(guó)分子影像學(xué)研究的開(kāi)始。

1.2.1 發(fā)表SCI論文情況

由于我國(guó)的分子影像學(xué)研究事業(yè)相比于國(guó)際起步較晚，因此在文章的產(chǎn)出比重方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國(guó)際一些先進(jìn)國(guó)家如美國(guó)、德國(guó)及英國(guó)等（圖2）。但是，由于近年來(lái)我國(guó)對(duì)分子影像研究的重視度逐步增加，我國(guó)在分子影像學(xué)研究領(lǐng)域文章產(chǎn)出量得以大幅度的提高（圖4），截止至2011年10月中國(guó)在分子影像領(lǐng)域發(fā)表文章累計(jì)達(dá)到437篇，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于去年同期水平，相比于2010年增幅將近30%。占世界分子影像領(lǐng)域發(fā)表文章比重的2%（圖2），較去年同期占世界比重的1.8%增長(zhǎng)0.2%。從我國(guó)整體SCI產(chǎn)出趨勢(shì)來(lái)看，我國(guó)處于穩(wěn)步增長(zhǎng)的階段，這一良好勢(shì)頭預(yù)計(jì)在2011年底能夠達(dá)到470篇，創(chuàng)歷史新高。且我國(guó)分子影像領(lǐng)域文章產(chǎn)出增長(zhǎng)率在世界也是驚人的（圖5），我們欣喜的看到，截止至2011年10月，相比于2002年我國(guó)在分子影像領(lǐng)域文章增長(zhǎng)率達(dá)到3021%，增長(zhǎng)速度躍居世界第一，這一成績(jī)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出2010年同期增長(zhǎng)率水平，2010年我國(guó)分子影像領(lǐng)域發(fā)表文章增長(zhǎng)率處于世界第二，低于西班牙700個(gè)百分點(diǎn)。能夠達(dá)到今天這樣的成績(jī)，與我國(guó)的分子影像學(xué)領(lǐng)域科研工作的辛勤努力工作是分不開(kāi)的。在這些文章中，不乏有高點(diǎn)數(shù)影響因子產(chǎn)出，不僅僅是在國(guó)際醫(yī)學(xué)影像學(xué)及核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最權(quán)威雜志Radiology（IF=6.066），Journal of Nuclear Medicine（IF=7.022）上發(fā)表，同時(shí)在腫瘤、心血管等領(lǐng)域的專業(yè)雜志如Clinical Cancer Research（IF=7.322）、Circulation research（IF=9.054）、Cardiovascular research（IF=6.051）等國(guó)際知名雜志上都有中國(guó)自己研究的文章發(fā)表，并且引起的世界范圍的關(guān)注。

1.2.2 政府資助情況以及研究中心成立情況

我國(guó)政府在分子影像領(lǐng)域中近年來(lái)也加大了支持的力度。2011年“國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要”強(qiáng)調(diào)“交叉學(xué)科和新興學(xué)科”是“學(xué)科發(fā)展”的重點(diǎn)，在該文件中指出“基礎(chǔ)學(xué)科之間、基礎(chǔ)學(xué)科與應(yīng)用學(xué)科、科學(xué)與技術(shù)、自然科學(xué)與人文社會(huì)科學(xué)的交叉與融合，往往導(dǎo)致重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)和新興學(xué)科的產(chǎn)生，是科學(xué)研究中最活躍的部分之一，要給予高度關(guān)注和重點(diǎn)部署”。明確分子影像學(xué)作為典型的交叉學(xué)科，應(yīng)得到國(guó)家大力的支持。目前分子影像學(xué)研究已經(jīng)得到衛(wèi)生部、科技部和國(guó)家自然基金委的高度重視，國(guó)家自然基金委2004年開(kāi)始資助分子影像學(xué)項(xiàng)目，專門(mén)設(shè)立醫(yī)學(xué)科學(xué)三處，將分子影像研究列入資助范圍之內(nèi)。國(guó)家自然基金委又于2008年將分子影像研究列為重點(diǎn)項(xiàng)目，2010年將其列為重大項(xiàng)目，并在2011年依然給予大力度的支持。973項(xiàng)目2006年就將分子影像學(xué)作為重大項(xiàng)目進(jìn)行支持，而863項(xiàng)目也為分子影像學(xué)的發(fā)展創(chuàng)造了條件。

目前全國(guó)有20余家分子影像研究中心。如哈爾濱醫(yī)科大學(xué)、清華、北大、中國(guó)科學(xué)院、華中科技大學(xué)等單位都在進(jìn)行分子影像學(xué)方面的光學(xué)成像技術(shù)；東南大學(xué)、華西醫(yī)科大學(xué)、湘雅醫(yī)學(xué)院等單位正在進(jìn)行磁性納米粒子的干細(xì)胞標(biāo)記和活體示蹤研究；浙大腫瘤所、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)等單位在進(jìn)行腫瘤靶向性探針的合成；浙江大學(xué)、北京師范大學(xué)等一批知名大專院校多年來(lái)一直從事的核素標(biāo)記物的研究和國(guó)內(nèi)的PET/CT成像研究等。而且還有很多的大專院校和科研院所正在從事相關(guān)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究工作。同時(shí)目前我國(guó)已經(jīng)培養(yǎng)了一大批從事分子影像學(xué)的專業(yè)人才，并已經(jīng)具備了相互合作的人才基礎(chǔ)。在分子影像探針構(gòu)建的開(kāi)發(fā)及多模態(tài)分子成像研究中取得了大量的研究成果，這些中心大大的推動(dòng)了我國(guó)分子影像學(xué)在基礎(chǔ)和臨床研究工作的進(jìn)展。

1.2.3 學(xué)會(huì)成立情況

在分子影像學(xué)會(huì)這方面，令人遺憾的是，目前這些研究中心還沒(méi)有最為權(quán)威、統(tǒng)一的機(jī)構(gòu)性組織。我國(guó)現(xiàn)有的分子影像學(xué)二級(jí)學(xué)會(huì)“中國(guó)生物物理學(xué)會(huì)分子影像專業(yè)委員會(huì)”（2010年成立）主要側(cè)重于應(yīng)用物理學(xué)和化學(xué)的理論、技術(shù)和方法來(lái)研究生物體各層次的結(jié)構(gòu)和功能，闡述生命過(guò)程的機(jī)理，這一過(guò)程需要以醫(yī)學(xué)需求作為導(dǎo)向，其研究成果必須走進(jìn)臨床應(yīng)用才能服務(wù)于我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)。雖然生物工程學(xué)會(huì)和抗癌協(xié)會(huì)等專業(yè)學(xué)會(huì)都曾有意成立分子影像學(xué)專業(yè)委員會(huì)，但我們認(rèn)為只有在中華醫(yī)學(xué)會(huì)的領(lǐng)導(dǎo)下成立分子影像學(xué)專業(yè)委員會(huì)，才能根據(jù)臨床需求正確引領(lǐng)分子影像學(xué)的基礎(chǔ)研究和臨床前研究的發(fā)展方向，才能真正帶動(dòng)廣大生命科學(xué)領(lǐng)域里的專家學(xué)者們，積極投身到這一前景廣闊的研究領(lǐng)域中，為廣大從事分子影像學(xué)研究的科研工作者搭建全國(guó)性的學(xué)術(shù)交流與合作平臺(tái)，真正為我國(guó)搶占生命科學(xué)的制高點(diǎn)奠定專業(yè)組織基礎(chǔ)。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)現(xiàn)有的隸屬于中華放射學(xué)會(huì)的三級(jí)學(xué)會(huì)“中華放射學(xué)分會(huì)分子成像工作組”（2010年成立）為培育分子影像學(xué)這門(mén)新興學(xué)科的發(fā)展做出了重要的貢獻(xiàn)。但分子影像學(xué)研究隊(duì)伍日益壯大成熟，其涵蓋的范圍已經(jīng)大大的超出了放射學(xué)的覆蓋范圍。目前放射學(xué)、核醫(yī)學(xué)、超聲醫(yī)學(xué)乃至化學(xué)、材料學(xué)、分子生物學(xué)、生物醫(yī)學(xué)工程、物理學(xué)等學(xué)科內(nèi)均有許多專家學(xué)者正在從事分子影像學(xué)研究，但由于分屬不同的學(xué)會(huì)，這些不同領(lǐng)域的專家很難有機(jī)會(huì)真正的進(jìn)行廣泛交流，就更談不上密切合作、取長(zhǎng)補(bǔ)短。因此迫切需要將三級(jí)學(xué)會(huì)升級(jí)為二級(jí)學(xué)會(huì)，吸納核醫(yī)學(xué)、超聲醫(yī)學(xué)、材料學(xué)、化學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、生物物理學(xué)等多學(xué)科的專家學(xué)者加入進(jìn)來(lái)，實(shí)現(xiàn)真正意義的多學(xué)科融合，形成有效的合力，能夠真正代表我國(guó)分子影像學(xué)的研究水平，并盡快融入到國(guó)際學(xué)術(shù)交流與合作中。

1.2.4 學(xué)術(shù)雜志與學(xué)術(shù)交流情況

至2011年，我國(guó)目前還沒(méi)有一本分子影像學(xué)方面的專業(yè)期刊雜志，據(jù)最新消息，《中華核醫(yī)學(xué)》將更名為《中華核醫(yī)學(xué)及分子影像學(xué)》雜志，將成為中國(guó)首部分子影像學(xué)方面的專業(yè)雜志。

在學(xué)術(shù)會(huì)議召開(kāi)這方面，體現(xiàn)了分子影像學(xué)事業(yè)在中國(guó)的蓬勃發(fā)展趨勢(shì)。2004～2010年，在哈爾濱連續(xù)舉辦的四屆國(guó)際分子影像學(xué)研討會(huì)及中美高峰分子影像論壇；2006年在清華大學(xué)舉辦分子影像學(xué)國(guó)際會(huì)議；2008在北京召開(kāi)的“分子影像關(guān)鍵科學(xué)技術(shù)及其應(yīng)用”為主題的香山科學(xué)會(huì)議第338次（國(guó)際）學(xué)術(shù)討論會(huì)以及2009年在江蘇召開(kāi)的分子成像博士論壇等，反映了分子影像學(xué)研究在中國(guó)的蓬勃發(fā)展。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2010年10月～2011年10月，由國(guó)內(nèi)不同機(jī)構(gòu)團(tuán)體、研究中心舉辦的以分子影像學(xué)為主題的會(huì)議達(dá)到10余次，包括2011年10月在河南鄭州舉辦的全國(guó)中華放射學(xué)會(huì)分子影像專場(chǎng)會(huì)議、由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院主辦的中美分子影像高峰論壇等等。這些會(huì)議的舉辦不但推動(dòng)了中國(guó)分子影像事業(yè)的發(fā)展，尤其是一些高峰論壇會(huì)議，邀請(qǐng)到了國(guó)際著名分子影像學(xué)研究教授與會(huì)交流，為國(guó)內(nèi)分子影像研究者們提供了與國(guó)際交流的一個(gè)平臺(tái)。2010年在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院主辦的中美分子影像高峰論壇上，就邀請(qǐng)到了國(guó)際分子影像研究的領(lǐng)軍人物、斯坦福大學(xué)放射科主任、斯坦福分子影像研究中心主任Sanjiv Sam Gambhir教授，華盛頓大學(xué)終身教授、“介入分子影像學(xué)”的提出者楊曉明教授、美國(guó)斯坦福大學(xué)分子影像研究中心的青年骨干程震教授等等眾多國(guó)際著名分子影像研究知名學(xué)者，與他們的交流不但令中國(guó)的研究者們拓寬了研究視野，同時(shí)使國(guó)外的研究者們了解到了我國(guó)分子影像的發(fā)展現(xiàn)狀以及進(jìn)展情況。在這次會(huì)議上，國(guó)際學(xué)者也對(duì)我國(guó)分子影像學(xué)研究的迅猛勢(shì)頭給予了高度的肯定，對(duì)國(guó)內(nèi)一些學(xué)者的研究，如哈爾濱醫(yī)科大學(xué)分子影像中心的研究成果給予了高度的贊許及欣賞，并決定在許多方面進(jìn)行合作研究，目前哈爾濱醫(yī)科大學(xué)分子影像研究中心成為美國(guó)斯坦福大學(xué)分子影像中心在中國(guó)的唯一合作伙伴。這一切都推動(dòng)了我國(guó)分子影像事業(yè)向著“又好又快”的方向發(fā)展。

隨著國(guó)人對(duì)分子影像學(xué)研究的重視，國(guó)內(nèi)越來(lái)越多的研究者們參與國(guó)際的學(xué)術(shù)會(huì)議交流。包括每年一度的分子影像學(xué)專業(yè)會(huì)議世界分子影像大會(huì)（WMIC），有分子影像學(xué)主場(chǎng)的核醫(yī)學(xué)年會(huì)（Society of Nuclear Medicine，SNM），北美放射學(xué)會(huì)（RSNA），歐洲放射學(xué)會(huì)（ECR）等等。在2011年的世界分子影像大會(huì)上就見(jiàn)到了許多中國(guó)分子影像研究者們的面孔。在這次會(huì)議中，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)分子影像的申寶忠教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)一行5人，中科院自動(dòng)化研究所的田捷教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)一行7人，第四軍醫(yī)大西京醫(yī)院的曹豐教授以及北大醫(yī)學(xué)同位素研究中心的研究者們都參加了會(huì)議。在這次會(huì)議中，有6位來(lái)自中國(guó)大陸的學(xué)者進(jìn)行了大會(huì)發(fā)言，有來(lái)自中國(guó)大陸的學(xué)者發(fā)表Poster展板27項(xiàng)，有6位學(xué)者獲得WMIC的travel award的資助，相比于2010年世界分子影像大會(huì)都有所提高。通過(guò)發(fā)言和Poster展板交流，展示了我國(guó)在分子影像學(xué)研究領(lǐng)域取得的驕人成績(jī)，吸引了各國(guó)專家的眼球，加深了世界對(duì)中國(guó)分子影像事業(yè)的了解，為今后的國(guó)際交流與合作奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

表2 我國(guó)分子影像學(xué)方面專著

1.2.5 專著及教材出版情況

隨著分子影像學(xué)的發(fā)展，也急需相應(yīng)的專著及教材進(jìn)行普及教育。目前國(guó)內(nèi)分子影像學(xué)方面的專著與教材共計(jì)6部（表2），其中由人民衛(wèi)生出版社于2007年及2010年出版的《分子影像學(xué)》第一版及《分子影像學(xué)》第二版是我國(guó)第一部系統(tǒng)的分子影像學(xué)專著，為分子影像學(xué)知識(shí)在中國(guó)的普及推廣起到重要的作用。同時(shí)，由人民衛(wèi)生出版社負(fù)責(zé)出版發(fā)行的英文版Molecular Imaging的翻譯工作也由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)分子影像中心的申寶忠教授負(fù)責(zé)主譯，工作正在積極的開(kāi)展中。

綜上所述，2010～2011年度在分子影像研究領(lǐng)域，無(wú)論是國(guó)際還是中國(guó)都在各個(gè)方面取得了飛速的發(fā)展，取得了大量的研究成果，令人欣慰，這些成績(jī)也激勵(lì)的分子影像學(xué)研究者為分子影像事業(yè)繼續(xù)努力奮斗。

分子影像學(xué)代表了今后醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展方向，對(duì)現(xiàn)代和未來(lái)醫(yī)學(xué)模式將會(huì)產(chǎn)生革命性的影響，對(duì)疾病診治、預(yù)后判斷及新藥研發(fā)都有重要的意義。分子影像是一個(gè)多學(xué)科交叉、融合的學(xué)科，唯有放射科醫(yī)生與分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)以及合成化學(xué)等專家精誠(chéng)合作，致力于開(kāi)發(fā)新的分子成像探針、完善信號(hào)放大策略、優(yōu)化疾病靶點(diǎn)選擇等，利用先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)直觀地揭示疾病復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，并實(shí)現(xiàn)早期診斷疾病、監(jiān)測(cè)疾病的治療效果等才能使分子影像學(xué)永處于醫(yī)學(xué)科研之前沿，長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展，造福于人類。正如哈佛大學(xué)分子影像中心Weissleder教授所說(shuō)，放射學(xué)家將在這一領(lǐng)域中成為主角，擔(dān)負(fù)起與基礎(chǔ)學(xué)科溝通，結(jié)合各自優(yōu)勢(shì)協(xié)同合作，切實(shí)開(kāi)展分子影像研究工作的任務(wù)。

2 國(guó)際分子影像技術(shù)進(jìn)展情況

2.1 分子探針構(gòu)建

探針在分子生物學(xué)中，是指用于檢測(cè)互補(bǔ)核酸序列的標(biāo)記DNA或RNA。而在分子影像學(xué)中指的是對(duì)某一特定生物分子（如蛋白質(zhì)、DNA、RNA）具有特異性靶向的、并能夠進(jìn)行體內(nèi)和/或體外示蹤的標(biāo)記化合物分子，這些標(biāo)記化合物分子能夠活體和/或離體反映其靶生物分子的量和/或功能。探針主要用于在活體內(nèi)對(duì)生物過(guò)程進(jìn)行成像、定量和測(cè)量研究。

2010～2011年度分子成像探針的進(jìn)展根據(jù)不同的原理及成像技術(shù)要求具有以下特征。

（1）按照探針與靶點(diǎn)結(jié)合的原理，可將分子成像探針?lè)譃榘邢蛐苑肿犹结樅头前邢蛐苑肿犹结?。靶向性探針是指探針選擇性地濃集于特異的靶部位，可以是靶組織、靶器官，也可以是靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)的某靶點(diǎn)。根據(jù)靶向性分子探針的靶向機(jī)制不同，有主動(dòng)性靶向和被動(dòng)性靶向兩種。主動(dòng)性靶向指的是分子探針通過(guò)特異性抗體、配體或轉(zhuǎn)運(yùn)體等分子結(jié)構(gòu)介導(dǎo)的位置特異性積聚。這些分子結(jié)構(gòu)包括抗體或抗體片段、蛋白、肽段、多聚糖、核酸、藥物等，它們可與細(xì)胞表面的抗原決定簇或受體等靶點(diǎn)進(jìn)行特異性結(jié)合。同時(shí)，這些配體也可與影像對(duì)比劑表面進(jìn)行共價(jià)結(jié)合或非共價(jià)結(jié)合。被動(dòng)性靶向又叫做自然靶向，是指探針在體內(nèi)的自然分布。常見(jiàn)的探針被動(dòng)靶向機(jī)制是由于體內(nèi)的吞噬細(xì)胞具有吞噬顆粒的作用，利用此種固有的防御機(jī)制，可將被動(dòng)性靶向探針吞噬，進(jìn)行被動(dòng)性靶向顯影或?qū)⑺幬锏容斔偷酵淌杉?xì)胞。探針的粒徑及其表面性質(zhì)決定了吸附哪種調(diào)理素成分及其吸附的程度，也就決定了吞噬的途徑和機(jī)制。通常粒徑在2.5～10 μm 時(shí)，大部分積集于巨噬細(xì)胞。小于7μm 時(shí)一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝取，200～400 nm 的納米粒集中于肝后迅速被肝清除，小于10 nm 的納米粒則緩慢積集于骨髓。大于7μm 的微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過(guò)方式截留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。除粒徑外，探針表面性質(zhì)對(duì)分布也起著重要作用。單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)探針的攝取主要由探針吸附血液中的調(diào)理素（opsonin），包括IgG，補(bǔ)體C3b或纖維結(jié)合素（fibronectin）和巨噬細(xì)胞上有關(guān)受體完成的。調(diào)理素可以是一種免疫球蛋白、補(bǔ)體蛋白或免疫性血漿成分，它們可與外源性顆粒相結(jié)合，從而促進(jìn)細(xì)胞的吞噬作用。通常，肝臟的清除作用是由補(bǔ)體介導(dǎo)的，而脾臟對(duì)外源性顆粒的清除則是由抗體Fc受體介導(dǎo)的。吞噬過(guò)程如下：吸附調(diào)理素的探針粘附在巨噬細(xì)胞表面，然后通過(guò)內(nèi)在的生化作用（內(nèi)吞、融合等）被巨噬細(xì)胞攝取。吞噬功能是體內(nèi)免疫系統(tǒng)最重要的組成成分，在對(duì)影像對(duì)比劑的清除方面起主要作用。由吞噬細(xì)胞所進(jìn)行的此種被動(dòng)性吞噬作用可發(fā)生在體內(nèi)的任何位置，但以肝臟、脾臟、骨髓及炎癥細(xì)胞的清除作用最明顯，是分子成像的重要靶向機(jī)制之一。同時(shí)探針被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞（尤其是肝的kupffer細(xì)胞）攝取，通過(guò)正常生理過(guò)程運(yùn)送至肝、脾等器官，若要求達(dá)到其他的靶部位就有困難，這是一些主動(dòng)靶向探針，尤其是納米材料標(biāo)記的探針應(yīng)用過(guò)程中的障礙因素。另外，腫瘤的EPR效應(yīng)（Enhanced Permeation and Retention effect）是腫瘤被動(dòng)靶向分子成像的主要機(jī)制。EPR效應(yīng)即是癌細(xì)胞會(huì)比正常細(xì)胞分泌更多的血管通透因子，造成腫瘤組織附近血管比正常血管的物質(zhì)通透性高，因此分子體積大的高分子化合物更能滲透、進(jìn)入癌組織。加上癌細(xì)胞破壞淋巴系統(tǒng)，造成高分子化合物停留在腫瘤組織時(shí)間較長(zhǎng)的現(xiàn)象。因此成為大粒徑，尤其是探針納米顆粒標(biāo)記的探針被動(dòng)聚集在腫瘤部位的主要機(jī)制。

（2）根據(jù)不同成像技術(shù)要求，設(shè)計(jì)具有不同影像學(xué)特性的探針，包括光學(xué)分子成像探針、核醫(yī)學(xué)分子成像探針、磁共振分子成像探針、超聲分子成像探針等，本年度出現(xiàn)了多模式探針一體化的趨勢(shì)。

2.2 信號(hào)放大策略

在分子影像研究中，有效的放大策略（增加可供成像的信號(hào)強(qiáng)度）的利用和發(fā)展仍是很關(guān)鍵的部分之一。由于成像靶點(diǎn)，如DNA、mRNA，在細(xì)胞內(nèi)的含量十分有限，分子探針在體內(nèi)的濃度非常低，所以需要通過(guò)化學(xué)或生物的方法使信號(hào)放大。一般來(lái)講，細(xì)胞和分子事件都發(fā)生在納摩爾濃度水平，需要進(jìn)行4～6倍放大才能加以區(qū)分。

2010～2011年度分子成像的信號(hào)放大策略有以下特點(diǎn)。

為提高成像靶點(diǎn)的信號(hào)強(qiáng)度，獲得較高的信噪比（SNR），主要通過(guò)兩個(gè)方面來(lái)實(shí)現(xiàn)：（1）提高靶點(diǎn)濃度、探針的濃度或者探針的信號(hào)強(qiáng)度，盡可能獲得高信號(hào)；（2）降低背景噪聲，盡可能獲得低的背景信號(hào)。

目前，在已經(jīng)開(kāi)發(fā)的化學(xué)和生物放大策略的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提高檢測(cè)的敏感性，例如：（1）提高探針在靶目標(biāo)的集中度（通過(guò)預(yù)設(shè)目標(biāo)，提高動(dòng)力學(xué)）；（2）利用單一細(xì)胞功能（轉(zhuǎn)化的配合體的捕獲）實(shí)現(xiàn)探針的蓄積，提高探針在靶點(diǎn)的濃度，進(jìn)行化學(xué)和生物信號(hào)放大；（3）利用生物探針在同靶目標(biāo)發(fā)生交互作用后，其物理行為（如熒光作用產(chǎn)生，MR成顯像上增加了T2及T1值等）的改變，將成像信號(hào)與背景噪聲加以區(qū)別，實(shí)現(xiàn)信號(hào)放大。例如探針的激活或者報(bào)告基因成像，幾乎沒(méi)有背景噪聲。

以上策略同基因表達(dá)下游靶目標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用，將能夠滿足在蛋白質(zhì)水平的顯像。另外，對(duì)特定的靶成像，常需要介人放射專家將分子成像探針材料直接引入靶區(qū)，在特定部位聚集高濃度的探針?lè)肿?，提高中靶率?/p>

2.3 光學(xué)分子成像

由于熒光技術(shù)、生物學(xué)、化學(xué)等多個(gè)學(xué)科研究領(lǐng)域的迅速發(fā)展以及激光物理科技的不斷進(jìn)步，光學(xué)成像這種新技術(shù)在分子影像學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及藥物研發(fā)等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域大放異彩。光學(xué)成像具有敏感性高、實(shí)時(shí)顯像、成本低廉、安全無(wú)創(chuàng)等特點(diǎn)，雖然目前尚無(wú)法像PET、MRI或CT一樣在臨床推廣，但它在臨床前的動(dòng)物研究中得到了廣泛應(yīng)用、大大加快了我們研究的步伐，其重要性不言而喻，而且近年來(lái)光學(xué)成像技術(shù)的發(fā)展也最為迅速，主要表現(xiàn)在各種新型顯微鏡成像設(shè)備的誕生以及各種相關(guān)成像技術(shù)的出現(xiàn)。光學(xué)成像技術(shù)的挑戰(zhàn)之一在于需要克服組織對(duì)光的吸收和散射，可見(jiàn)光波譜內(nèi)血紅蛋白及其他分子的吸收作用可使發(fā)光信號(hào)降低10倍以上，但近年來(lái)使用近紅外（near-infrared NIR）成像可明顯改善這種情況。此外，不同組織對(duì)光的吸收程度不同，使得成像設(shè)備與成像目標(biāo)的距離也可能引起信號(hào)強(qiáng)度的改變，3D成像及熒光分子成像（fluorescence molecular tomography，F(xiàn)MT）技術(shù)的產(chǎn)生很大程度克服了這種不足，雖然目前尚無(wú)法像PET一樣絕對(duì)定量，但對(duì)成像信號(hào)進(jìn)行相對(duì)定量已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)。

熒光成像是經(jīng)外部光源在某段波長(zhǎng)范圍激發(fā)靶熒光分子后產(chǎn)生相應(yīng)的波長(zhǎng)較長(zhǎng)、能量較低的熒光后進(jìn)行成像分析。靶分子可能是內(nèi)源性分子，如膠原或血紅蛋白，或熒光蛋白如綠色熒光蛋白（GFP）及相關(guān)分子，也可是帶有熒光分子標(biāo)記的光學(xué)造影劑，其中造影劑的臨床應(yīng)用前景最大。這種成像方法對(duì)組織的穿透性強(qiáng)，空間分辨率較高，適用范圍較廣，而FMT技術(shù)可使整體動(dòng)物成像空間分辨率在10 cm以內(nèi)達(dá)1 mm-或3mm-級(jí)別，尤其是近紅外（NIR）探針大大減少了活體組織散在及自發(fā)發(fā)光對(duì)成像的干擾，其臨床應(yīng)用前景極為可觀，目前的發(fā)展也最為迅速。在微觀熒光成像設(shè)備中，多光子顯微成像設(shè)備，其組織深度分辨率達(dá)800 um，并可根據(jù)物體標(biāo)記物發(fā)出的不同熒光得到相應(yīng)的三維信息，并可根據(jù)二次諧波信號(hào)得到連續(xù)數(shù)小時(shí)的高空間分辨率圖像。多光子熒光體視顯微鏡（intravital multiphoton microscopy）可對(duì)熒光信號(hào)進(jìn)行相對(duì)定量分析，且它能獲取血管內(nèi)及間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)移（如位移速度、持續(xù)時(shí)間、趨化性、移動(dòng)性等）等參數(shù)的定量信息，常用于動(dòng)物模型中腘窩及腹股溝淋巴結(jié)、顱骨骨髓、動(dòng)物背部種植的腫瘤，正位腫瘤的腹腔器官等的研究。其他一些新型研究技術(shù)還包括二次諧波發(fā)生及熒光共振能量轉(zhuǎn)移（fluorescence resonance energy transfer，F(xiàn)RET）也在越來(lái)越多地應(yīng)用于活體成像，為研究提供頗為詳細(xì)的結(jié)構(gòu)及分子信息，其中FRET水平的定量分析需光子洗脫（photobleaching）或熒光壽命（fluorescence lifetime）成像。由于共聚焦顯微鏡便于操作，且相對(duì)于多光子顯微鏡更為經(jīng)濟(jì)，其應(yīng)用也越來(lái)越普遍，但其對(duì)組織的穿透性較低，觀察時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)光毒性對(duì)細(xì)胞的殺傷作用也是一個(gè)限制因素。此外，光學(xué)成像技術(shù)與傳統(tǒng)內(nèi)鏡相結(jié)合產(chǎn)生的共聚焦激光內(nèi)鏡顯微鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE）[2]。另外，體視顯微鏡的纖維光學(xué)（fiber-optic）成像可用于正位成像，目前已出現(xiàn)了多種微型體視成像系統(tǒng)以供實(shí)驗(yàn)及臨床內(nèi)鏡應(yīng)用。

大體熒光成像設(shè)備的成像主要有熒光反射及熒光斷面成像兩大類型。熒光反射成像常用于體表腫瘤如外源性種植瘤以及手術(shù)切除器官的成像研究，也可用于術(shù)中檢查之用，但這種成像技術(shù)組織穿透性不高，很難超過(guò)3～5mm，也不能進(jìn)行定量研究。而熒光斷面成像（包括FMT、FMT-CT、FMT-MR及熒光蛋白斷面成像等）可經(jīng)過(guò)精密算法重建三維圖像，并獲得定量分析數(shù)據(jù)，目前受到了極大的關(guān)注。新型熒光蛋白斷面成像可在介觀水平對(duì)生物體如果蠅、線蟲(chóng)等進(jìn)行成像研究。

還有一些非熒光成像的光學(xué)成像技術(shù)近來(lái)得到了較大的發(fā)展，主要包括生物發(fā)光成像（bioluminescence imaging）、光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）、光聲顯微鏡（photoacoustic microscopy）及組織質(zhì)譜分析（tissue spectroscopy）。

生物發(fā)光成像是對(duì)熒光素酶（luciferase enzyme）及其底物相互反應(yīng)產(chǎn)生的光進(jìn)行成像分析，在小動(dòng)物的臨床前細(xì)胞及分子成像中廣泛應(yīng)用。螢火蟲(chóng)（Photinus pyralis）熒光素酶是目前分子影像學(xué)中應(yīng)用最廣泛的熒光素酶，與底物作用后可產(chǎn)生波峰位于560 nm的光譜熒光，由于組織吸收作用，目前主要是選取其紅光或遠(yuǎn)紅光進(jìn)行研究，其它還有甲殼蟲(chóng)（Pyrophorus plagiophthalamus）熒光素以及renilla、gaussia熒光素，它們與相應(yīng)底物作用后分別可產(chǎn)生波峰位于544nm的綠-橙光、波峰位于480 nm的藍(lán)光，其中后兩者由于無(wú)需ATP參與且分子量較小，可很好的顯示基因融合蛋白。同時(shí)，生物成像的作用原理為酶及底物的相互作用，當(dāng)熒光素酶被分解成兩個(gè)部分分別與不同的作用分子相結(jié)合，一旦酶活性重新恢復(fù)也意味著這兩種分子的結(jié)合，因此它在蛋白質(zhì)相互作用及信號(hào)通路研究中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。泛素-蛋白酶體系是調(diào)控各種細(xì)胞生理環(huán)節(jié)如細(xì)胞循環(huán)、炎癥、神經(jīng)退行性疾病等的關(guān)鍵，光學(xué)生物發(fā)光成像技術(shù)可有效檢測(cè)活體蛋白酶體系功能及活性。此外，光學(xué)成像在顯示腫瘤組織及腫瘤新生血管中也具有重要價(jià)值。但該技術(shù)涉及基因轉(zhuǎn)移技術(shù)可能引起異種蛋白在體內(nèi)聚集，在臨床應(yīng)用前景受到一定制約。

OCT是根據(jù)光散射原理進(jìn)行成像，并可用于活體顯微成像，分辨率達(dá)2～15um，組織穿透深度達(dá)1～3mm，已有的研究發(fā)現(xiàn)其能有效明確細(xì)胞異型性及結(jié)腸腺瘤，但它成像速度過(guò)慢，僅能對(duì)受試標(biāo)本進(jìn)行點(diǎn)成像分析。而光學(xué)頻域成像（optical frequency-domain imaging）則在保留OCT的高敏感性同時(shí)將掃描速度提高了數(shù)個(gè)數(shù)量級(jí)，因而可能應(yīng)用到更大的器官成像。

光聲顯微鏡是使用較短的激光脈沖對(duì)組織進(jìn)行照射，從而使組織溫度得到短時(shí)的升高，組織分子的熱彈力擴(kuò)張誘發(fā)光聲波的發(fā)生，由寬頻超聲傳導(dǎo)裝置進(jìn)行測(cè)量分析，可對(duì)組織穿透深度達(dá)3～20 mm。

值得一提的是，由于光線的衍射特性，傳統(tǒng)的光學(xué)顯微鏡一直無(wú)法分辨兩個(gè)距離非常近（小于觀察波長(zhǎng)的一半）的物體，其最大分辨率只能達(dá)到橫向200納米，縱向600納米。最近這幾年里由于超高分辨率技術(shù)（super-resolution technique）的發(fā)展，顯微鏡的橫向分辨率已經(jīng)可以達(dá)到幾十個(gè)納米，可以用于活體細(xì)胞成像研究，觀察樹(shù)突棘（dendritic spines）等動(dòng)態(tài)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，其中受激發(fā)射損耗顯微鏡（stimulated emission depletion microscopy，STED）、隨機(jī)光重建顯微鏡（stochastic optical reconstruction microscopy，STORM）、以及光敏定位顯微鏡（photoactivated localization microscopy，PALM）等超高分辨率顯微鏡的軸向分辨率都有大幅度的提高，Hinterdorfer P等[3]學(xué)者提出使用原子力顯微鏡（atomic force microscopy，AFM）及近場(chǎng)掃描光學(xué)顯微鏡（near-field scanning optical microscopy，NSOM）可有效檢測(cè)細(xì)胞表面單個(gè)分子的分布，分辨率達(dá)納米級(jí)。而Friedrich M等學(xué)者研發(fā)的選擇性層面發(fā)光顯微鏡（selective plane illumination microscopy，SPIM）可大大提高單分子掃描追蹤的速度[4-5]。

2.4 磁共振分子成像進(jìn)展

磁共振及磁共振質(zhì)譜分析對(duì)人類活體檢測(cè)在過(guò)去的30年中穩(wěn)步發(fā)展，目前已成為放射診斷臨床工作中最安全有效的檢查手段，尤其是在軟組織病變的發(fā)現(xiàn)和定性診斷中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，如癌癥中的實(shí)體瘤。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，MRI已能安全無(wú)創(chuàng)地獲得高質(zhì)量的三維圖像，其圖像空間分辨率高、對(duì)比度強(qiáng)，且圖像質(zhì)量及獲取時(shí)間隨著新型技術(shù)如平行成像（parallel imaging）、壓縮感應(yīng)（compressed sensing）及高場(chǎng)強(qiáng)MRI的出現(xiàn)在不斷發(fā)展優(yōu)化。

分子影像學(xué)的發(fā)展使得影像檢查越來(lái)越從單純的解剖結(jié)構(gòu)分析轉(zhuǎn)向功能分析、從主觀的診斷轉(zhuǎn)向定量分析，越來(lái)越注重其對(duì)個(gè)體化表型差異的分析，且越來(lái)越多的臨床前動(dòng)物模型研究也在蓬勃開(kāi)展。核醫(yī)學(xué)及光學(xué)成像因其對(duì)探針檢查的敏感性較高，一直是分子影像學(xué)研究的主要手段，為腫瘤診斷、治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)研究提供了重要信息。但是從分子影像學(xué)定義及臨床工作實(shí)際需要出發(fā)，我們可能不能僅僅滿足于了解病變的直接改變，還應(yīng)更進(jìn)一步了解其全面信息。以腫瘤的分子影像研究為例，我們可能不僅想了解實(shí)體瘤的表型定性或其是否含有相關(guān)的治療靶點(diǎn)如HER2或VEGF受體，還會(huì)想進(jìn)一步了解其血供灌注、局部氧含量變化信息以及治療早期在瘤體發(fā)生顯著改變前病變部位的功能變化。其中前者屬于對(duì)病變的直接檢測(cè)，對(duì)此核醫(yī)學(xué)成像手段可能更具優(yōu)勢(shì)，而后者屬于對(duì)病變的下游反應(yīng)進(jìn)行分析，如局部代謝及生物物理參數(shù)改變等，MRI則更適用一些。

許多新型MRI技術(shù)發(fā)展很好的滿足了這一需要。細(xì)胞性（celluarity）是指腫瘤或腫瘤某一部位的細(xì)胞密度，通常與腫瘤生長(zhǎng)的侵襲性相關(guān)。彌散磁共振成像方法能很好的檢測(cè)病變的細(xì)胞性，其中表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）可對(duì)病變的細(xì)胞性或分子的彌散受限程度進(jìn)行定量分析。腫瘤或移植物新生血管檢測(cè)也是分子影像學(xué)研究的熱點(diǎn)之一，DCE-MRI及DCS-MRI可有效檢測(cè)組織內(nèi)血管網(wǎng)的密度、完整性及通透性，在獲得一系列動(dòng)態(tài)的增強(qiáng)圖像后，根據(jù)相應(yīng)的數(shù)學(xué)藥物代謝模型我們可定量分析相關(guān)的生理參數(shù)，如組織灌注、微血管壁通透性及細(xì)胞外體積參數(shù)等。

目前關(guān)于MR在直接分子成像中的研究也很豐富。由于使用小分子進(jìn)行靶向定位的方法很難達(dá)到足以引起MR信號(hào)改變的水平，因此目前的研究主要著眼于含有豐富磁性金屬物質(zhì)（如釓、鐵等）的較大的靶向顆粒（直徑約0.1～1 um）成像技術(shù)，隨著順磁性金屬表面的氫化程度及分子重構(gòu)速率的控制程度進(jìn)一步加強(qiáng)其成像效率大幅度提高，但這其中陰性對(duì)比劑有時(shí)很難與組織間隙或空氣等偽影區(qū)分開(kāi)來(lái)，因此，有研究者提出改變磁共振信號(hào)的采集算法，將陰性對(duì)比劑引起的負(fù)性增強(qiáng)變?yōu)檎栽鰪?qiáng)，降低其假陽(yáng)性率；Rutt等[6]人還提出了一種新型順磁性大分子物質(zhì)MR顯像的方法，即delta弛豫增強(qiáng)磁共振（deltarelaxation-enhanced MRI，dreMRI），可進(jìn)一步增強(qiáng)Gd的顯像效率。值得一提的是，由于MR對(duì)比劑具有顯像效率受組織具體生理化學(xué)環(huán)境影響其顯像效率會(huì)隨之改變的獨(dú)特特點(diǎn)，如CEST及PARACEST對(duì)比劑就屬于這一類“聰明”的造影劑，它們可能隨著周?chē)M織環(huán)境內(nèi)的PH值或某種特定的配體是否存在而改變相應(yīng)的弛豫性[7]，從而起到對(duì)相應(yīng)的細(xì)胞分子病變進(jìn)行靶向成像診斷。核醫(yī)學(xué)可以檢測(cè)放射活性衰減時(shí)的信號(hào)改變，但不能分辨其是否屬于不同分子，因此它對(duì)組織局部的化學(xué)變化并不敏感。相反高分辨率的核磁共振質(zhì)譜分析可根據(jù)不同化學(xué)物質(zhì)的共振頻率不同而提供不同區(qū)域內(nèi)某一特定化學(xué)物質(zhì)的濃度變化，其分辨率及信噪比較核醫(yī)學(xué)技術(shù)優(yōu)越。其中超極化（hyperpolarization）研究是目前的研究熱點(diǎn)。由于受試部位的原子核共振僅有很少一部分（5/1 000 000）可被檢測(cè)到，MRI對(duì)波譜分析的敏感性較低，但通過(guò)體外超極化處理的某些元素由于其Boltzman分布平衡受到了干擾，能量分布的均衡性大大降低、磁化程度則大大增高，從而明顯改善這一限制。目前的超極化處理措施包括惰性氣體的光學(xué)泵出、動(dòng)態(tài)核極化（dynamic nuclear polarization，DNP）及仲氫誘導(dǎo)極化（parahydrogen induce polarization）等，其中超極化的惰性氣體目前主要集中在3He及129Xe的研究上，它們不僅能很好地對(duì)肺部疾病進(jìn)行檢測(cè)，還可作為生物感應(yīng)物對(duì)生物分子環(huán)境進(jìn)行檢測(cè)[8]，大大節(jié)省了以往所需多孔性材料的高昂費(fèi)用；而DNP技術(shù)可使超極化分子的壽命大大延長(zhǎng)，目前已可有效用于正常及病理狀態(tài)下心肌組織的活性檢測(cè)，2010年RSNA年會(huì)首次肯定了這一巨大技術(shù)突破在人類臨床應(yīng)用中的巨大價(jià)值；仲氫誘導(dǎo)極化則是目前超極化手段中相對(duì)經(jīng)濟(jì)的一種，今年Duckett等人報(bào)道了一種新型仲氫誘導(dǎo)極化方法可逆性交換信號(hào)擴(kuò)增技術(shù)（signal amplification by reversible exchange，SABRE），通過(guò)有機(jī)金屬?gòu)?fù)合體間形成的第三個(gè)加合物完成其超極化過(guò)程，其中的仲氫分子及無(wú)機(jī)復(fù)合物在金屬中心具有可逆性結(jié)合的特性，這一技術(shù)使得仲氫超極化不再局限于幾種易于仲氫化的分子，大大擴(kuò)展了該技術(shù)的應(yīng)用范圍[9]。

2.5 超聲分子成像進(jìn)展

超聲檢查技術(shù)因其空間時(shí)間分辨率高、經(jīng)濟(jì)便攜、安全無(wú)害在世界范圍內(nèi)應(yīng)用極為廣泛，近年來(lái)隨著靶向超聲對(duì)比劑的產(chǎn)生，這一檢查手段在分子影像研究中異軍突起、發(fā)展迅速。靶向超聲對(duì)比劑一般均結(jié)合了相應(yīng)的抗體或短肽，能特異性識(shí)別某一病變過(guò)程中的靶蛋白，經(jīng)特定超聲檢查序列檢查，對(duì)腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化等病變的早期改變有極高的敏感性，且能在分子水平有效監(jiān)測(cè)藥物治療后的機(jī)體改變，是最有希望率先完成從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入臨床的檢查手段。

超聲對(duì)比劑主要分為微泡型和非微泡型兩種。微泡型超聲對(duì)比劑是氣-液乳化物，由氣體中心外包被一層液體形成，直徑多在1～4um間，其外層材料可根據(jù)不同需要使用白蛋白、乳糖、脂質(zhì)或多聚體，而中央的氣體可為普通空氣或高分子量氣體。微泡對(duì)比劑對(duì)聲波的反射性極高，其外層包被可有效防止中央的氣體泄漏或微泡聚集，多聚體的存在可進(jìn)一步提高其穩(wěn)定性，而高分子量氣體的彌散速率低于空氣，因此可延長(zhǎng)對(duì)比劑的作用時(shí)間。但是即便如此，這種對(duì)比劑仍易于被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，且其直徑較大無(wú)法穿透血管內(nèi)皮進(jìn)入血管外組織，故僅適用于與血管內(nèi)皮系統(tǒng)相關(guān)的病變檢測(cè)，如血管新生、炎癥或血栓形成等。

微泡型靶向?qū)Ρ葎┑淖饔梅绞娇煞譃楸粍?dòng)型及主動(dòng)型兩種，其中前者是指對(duì)比劑的作用方式無(wú)特異性，如利用活化的白細(xì)胞的吞噬特性設(shè)計(jì)攜帶負(fù)電荷的磷酸絲氨酸（phosphatidylserine）對(duì)其進(jìn)行超聲顯像；而后者是指經(jīng)過(guò)修飾的對(duì)比劑可選擇性地與靶區(qū)域的細(xì)胞位點(diǎn)或受體相結(jié)合，目前最常見(jiàn)的修飾是添加抗生物素蛋白（avidin）或鏈霉菌抗生物素蛋白（streptoavidin），它們可特異性地與生物素相結(jié)合，現(xiàn)在廣泛應(yīng)用于臨床前的動(dòng)物研究中，但由于它們可能引起免疫過(guò)敏反應(yīng)，且人體內(nèi)存在大量具有生理意義的生物素，因此其臨床應(yīng)用的可能性較小。此外，在對(duì)比劑表面添加羧基基團(tuán)可結(jié)合賴氨酸殘留物的氨基基團(tuán)，而馬來(lái)酰亞胺可特異性識(shí)別配體中的硫醇基團(tuán)，抑或?qū)⒛骋慌潴w直接與對(duì)比劑表面某一成分如磷脂相結(jié)合，再組成相應(yīng)的微泡，這種研究方法有望在臨床推廣應(yīng)用。

所有超聲分子成像的目標(biāo)及定量策略均是將由對(duì)比劑聚集產(chǎn)生的信號(hào)改變與背景信號(hào)區(qū)別開(kāi)來(lái)。早期的非靶向微泡型對(duì)比劑增強(qiáng)是通過(guò)高頻聲波將之破壞，這種技術(shù)稱之為失相關(guān)顯像（loss of correlation，LOC），但這種方法并不適用于分子影像中的靶向增強(qiáng)顯像。

微泡的物理特性使得它可以在超聲場(chǎng)中發(fā)生非線性震蕩，從而產(chǎn)生二次諧波或半諧波，而組織本身受聲波激發(fā)也會(huì)發(fā)出非線性反應(yīng)干擾，但在低聲壓時(shí)對(duì)比組織比（contrast-to-tissue ratio，CTR）明顯提高。諧波成像技術(shù)可以基本克服LOC的不足，但它并不能區(qū)分頻率相同時(shí)的線性及非線性信號(hào)，因此必須對(duì)成像頻率進(jìn)行限制，這也必然引起相應(yīng)圖像的分辨率降低。目前臨床對(duì)于增強(qiáng)對(duì)比顯像的檢測(cè)手段也主要是多脈沖諧波檢測(cè)。

近來(lái)出現(xiàn)的高頻超聲檢測(cè)技術(shù)可更進(jìn)一步增強(qiáng)圖像的分辨率，目前多用于臨床前的動(dòng)物研究。其常用的頻率為20～70 MHz，而空間分辨率可達(dá)20～80 um，很接近細(xì)胞水平顯像，因而更適宜于分子影像學(xué)研究，該項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展空間仍較大，目前多著眼于增強(qiáng)其設(shè)備的合理性及提高其檢測(cè)頻率和分辨率。

而非微泡型對(duì)比劑為亞微米級(jí)或納米級(jí)液性或固體顆粒，直徑范圍約10～1 000納米，與微泡型對(duì)比劑相比，其優(yōu)越性主要在于能對(duì)血管外組織的病變進(jìn)行檢測(cè)，但由于它們聲波反射性相對(duì)較低，目前尚無(wú)法單純依靠超聲進(jìn)行檢測(cè)。根據(jù)其組成及直徑大小可分為聲源性脂質(zhì)體、PFC納米顆粒、納米微泡及固體納米顆粒。

聲源性脂質(zhì)體由雙層脂質(zhì)層包含液體核心構(gòu)成，脂質(zhì)層中含有空氣成分，故能產(chǎn)生聲波反射，目前已有的靶向分子包括針對(duì)各種炎癥分子如ICAM1、VCAM1、纖維素、纖維蛋白原、組織因子等，這種靶向脂質(zhì)體目前可在注射5min后于病變部位聚集并引起信號(hào)增高。PFC納米顆粒由液-液乳化后形成的具有PFC液態(tài)內(nèi)核及單層磷脂外層的顆粒，直徑多為200～400 nm，當(dāng)其在生物靶點(diǎn)表面大量聚集時(shí)即可產(chǎn)生聲波反射率區(qū)別。納米微泡是氣-液乳化并由可降解的多聚體如多酸 （polylactic acid）等封閉后形成，直徑約40～200納米，這種納米微泡可進(jìn)入腫瘤組織并大量聚集，形成更大的、可檢測(cè)的含氣微泡，從而利于超聲顯像。如需進(jìn)行腫瘤靶向治療，這種微泡在到達(dá)靶點(diǎn)組織后會(huì)破裂將相應(yīng)的治療藥物釋放至腫瘤組織。固體納米顆粒是指顆粒裂縫及孔隙內(nèi)含有氣體的silica或氧化亞鐵固體顆粒，它們較組織背景的聲波反射性稍高，可通過(guò)相關(guān)超聲設(shè)備進(jìn)行檢測(cè)[10]。

目前非微泡型對(duì)比劑的研究多為動(dòng)物研究，超聲檢測(cè)敏感性較低，仍有待進(jìn)一步研究。

2.6 核素分子成像

放射性核素成像是最早應(yīng)用于分子影像學(xué)的成像技術(shù)，也是為數(shù)不多的進(jìn)入臨床應(yīng)用階段的分子成像技術(shù)。中應(yīng)用最早、最為廣泛的一種方法，主要包括單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（Single photon emission computed tomography，SPECT）、正電子發(fā)射斷層成像（Positron emission tomography，PET）、平面成像（Planar）。放射性核素成像技術(shù)具有靈敏度高、可定量等優(yōu)點(diǎn)。與SPECT相比，PET 分子影像技術(shù)更具發(fā)展前景，當(dāng)前核醫(yī)學(xué)最高水平的標(biāo)志。PET成像是采用一系列成對(duì)的互成180度排列后接符合線路的探頭，在體外探測(cè)示蹤劑所產(chǎn)生之湮沒(méi)輻射的光子，采集的信息通過(guò)計(jì)算機(jī)處理，顯示出靶器官的斷層圖象并給出定量生理參數(shù)，因此是目前唯一可以絕對(duì)定量評(píng)價(jià)體內(nèi)生化改變的成像技術(shù)。利用PET 進(jìn)行的分子成像技術(shù)依然在目前的分子影像學(xué)研究領(lǐng)域中占據(jù)著極其重要的地位。

本年度，融合成像成為核素成像的一個(gè)特點(diǎn)，融合多種成像模式，在分子水平上對(duì)異常信號(hào)進(jìn)行準(zhǔn)確的解剖定位等，多模態(tài)成像設(shè)備的出現(xiàn)在一定程度上擬補(bǔ)了單一核素成像的不足。PET/CT、PET/MR或者SPECT/CT是將PET或者SPECT和多排螺旋CT/MR整合在同一機(jī)架內(nèi)，同機(jī)同時(shí)完成核醫(yī)學(xué)和CT的圖像采集，并將兩種影像進(jìn)行圖像融合。圖像融合影像可以把功能信息與精細(xì)的解剖結(jié)構(gòu)信息結(jié)合在一起，既可顯示靶點(diǎn)的功能狀態(tài)，又可確定病變的部位，克服了兩種影像技術(shù)單獨(dú)應(yīng)用的局限性，解決了PET、SPECT圖像空間分辨率低，定位困難，缺乏解剖學(xué)信息的問(wèn)題，最大限度地發(fā)揮放射性核素成像和放射學(xué)解剖成像的優(yōu)勢(shì)，尤其是為了滿足小動(dòng)物分子成像研究需求，研制出的微PET更加敏感，分辨率明顯提高，可為分子影像研究提供更加全面、準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

3 國(guó)內(nèi)分子影像技術(shù)進(jìn)展及應(yīng)用情況

3.1 腫瘤分子成像

3.1.1 腫瘤生成與宿主反應(yīng)

腫瘤細(xì)胞在形態(tài)、功能和代謝等方面與其起源的組織細(xì)胞均有不同程度的差異，表現(xiàn)在腫瘤形態(tài)學(xué)特點(diǎn)、腫瘤的生長(zhǎng)和細(xì)胞動(dòng)力學(xué)等方面。各種遺傳、環(huán)境因素均可以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，這些方面的改變自分子生物學(xué)方面主要以癌基因、抑癌基因、凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)基因、端粒等有關(guān)，使惡性腫瘤細(xì)胞具有“永生性”。

腫瘤發(fā)生是一個(gè)多步驟的過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中，針對(duì)基因及表達(dá)產(chǎn)物，制備不同種類的特異性靶向分子探針，檢測(cè)腫瘤的發(fā)生發(fā)展?fàn)顩r，揭示腫瘤生長(zhǎng)與宿主反應(yīng)之間的關(guān)系。分子影像學(xué)中顯示信息分子即內(nèi)源性分子靶點(diǎn)表達(dá)成像的關(guān)鍵在于新探針的研制與開(kāi)發(fā)。常用的靶點(diǎn)篩選技術(shù)有：cDNA文庫(kù)的構(gòu)建、差異基因的表達(dá)、轉(zhuǎn)基因和基因打靶技術(shù)、反義技術(shù)、RNA干擾技術(shù)及Micro技術(shù)等，這些分子生物學(xué)技術(shù)目前已經(jīng)日趨完善，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)形成系統(tǒng)化、常規(guī)化的分子檢測(cè)手段。并逐漸運(yùn)用于活體分子顯像，目前的臨床應(yīng)用主要包括代謝顯像和受體顯像，基因表達(dá)分子顯像（反義PET 顯像和報(bào)告基因顯像）也已進(jìn)入臨床前研究[11]。但大部分檢測(cè)手段運(yùn)用于成像尚有待完善，如有些分子探針不穩(wěn)定、特異性差。尋找更加穩(wěn)定而特異的高親和探針，揭示腫瘤的發(fā)生發(fā)展規(guī)律是多學(xué)科共同作用的結(jié)果。著名華裔化學(xué)家譚蔚泓（現(xiàn)為湖南大學(xué)生物學(xué)院重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任）運(yùn)用SELEX技術(shù)篩選的aptamers具有特異性穩(wěn)定性強(qiáng)的特點(diǎn)，已經(jīng)與多種影像親和組件偶聯(lián)，可以特異性結(jié)合細(xì)胞、病毒、DNA、RNA等相關(guān)標(biāo)志物[3-4]，目前逐漸有相應(yīng)公司化的產(chǎn)品問(wèn)世，這將有利拓展分子影像學(xué)的前進(jìn)步伐。

3.1.2 腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移

腫瘤侵襲是惡性腫瘤細(xì)胞從其起始部位沿組織間隙向周?chē)M織浸潤(rùn)的過(guò)程。而腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位浸入淋巴管、血管或體腔，至靶組織或靶器官，長(zhǎng)出與原發(fā)瘤不相連續(xù)而組織學(xué)類型相同的腫瘤。這兩者相互聯(lián)系又各具有不同的特點(diǎn)，侵襲是轉(zhuǎn)移的前提和基礎(chǔ)。轉(zhuǎn)移是侵襲的發(fā)展與繼續(xù)。因此，對(duì)能促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展特異性腫瘤細(xì)胞的追蹤是分子影像學(xué)的重要研究?jī)?nèi)容之一。

最近，有關(guān)干細(xì)胞的研究顯示，在白血病、乳腺癌和腦瘤中找到了腫瘤干細(xì)胞，但目前還沒(méi)有腫瘤干細(xì)胞的“金標(biāo)準(zhǔn)”標(biāo)志物，因此對(duì)于腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移檢測(cè)主要還是檢測(cè)腫瘤細(xì)胞表達(dá)的標(biāo)志物及對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴顯像。腫瘤微轉(zhuǎn)移是目前國(guó)內(nèi)外關(guān)注的熱點(diǎn)之一，微轉(zhuǎn)移又稱隱性轉(zhuǎn)移，指直徑小于1 cm的微小轉(zhuǎn)移灶，對(duì)其準(zhǔn)確檢測(cè)能為臨床更好的選擇治療方法提供依據(jù)。臨床上對(duì)于微轉(zhuǎn)移成像主要是運(yùn)用核醫(yī)學(xué)成像[5]。

3.1.3 腫瘤間質(zhì)重構(gòu)和血管生成

腫瘤間質(zhì)的分子成像包括細(xì)胞外基質(zhì)成像、淋巴管成像以及腫瘤血管生成成像。

目前空間分辨率最高的活體顯微鏡（intravital microscopy，IVM），其空間分辨率可以達(dá)到1～10微米，可以在體研究生物體細(xì)胞或分子水平的生命過(guò)程。是檢測(cè)腫瘤血管結(jié)構(gòu)的有效方法，但并不適合動(dòng)態(tài)地觀察腫瘤血管結(jié)構(gòu)變化或進(jìn)行功能研究。

分子影像學(xué)可從分子、細(xì)胞和蛋白水平研究腫瘤生物學(xué)特性和進(jìn)行抗腫瘤療效評(píng)價(jià)，腫瘤血管生成的成像以及抗腫瘤血管生成治療效果的評(píng)價(jià)為其研究的重點(diǎn)。目前磁共振成像（MRI）的軟組織分辨率已經(jīng)達(dá)到μm 水平，完全可以在細(xì)胞或亞細(xì)胞水平成像，觀察疾病的發(fā)生、轉(zhuǎn)歸。微納米技術(shù)可以標(biāo)記多種細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、非吞噬細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、血細(xì)胞、單核細(xì)胞、多潛能干細(xì)胞，從而使監(jiān)測(cè)細(xì)胞生物學(xué)性質(zhì)成為可能。

Lutz[6]等用納米氧化鐵微粒標(biāo)記抗體和多肽顯示小鼠腿部膿腫模型的炎癥反應(yīng)過(guò)程，與單抗結(jié)合可顯示心肌梗塞。Kostura[7]用MRI 示蹤標(biāo)記細(xì)胞對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病如轉(zhuǎn)移、退行性變、脫髓鞘、中風(fēng)和炎癥等研究。Vliet[8]等用MRI 的高分辨率的優(yōu)勢(shì)，監(jiān)測(cè)活體腫瘤血管形成及微循環(huán)。MRI 血流及血容量測(cè)定、3D 增強(qiáng)血管成像和3D VR 成像可清楚顯示＞200 μm 直徑的血管網(wǎng)，與VEGF 表達(dá)成正相關(guān)，已經(jīng)成為活體評(píng)價(jià)腫瘤血管微循環(huán)的可靠技術(shù)。Qi 等[9]在兔VX2軟組織腫瘤模型上運(yùn)用Clariscan（一種USPIO）及微泡造影劑作為血管內(nèi)對(duì)比劑進(jìn)行MRI和超聲血管造影，對(duì)腫瘤和正常組織的相對(duì)血容量分?jǐn)?shù)（rBVF）進(jìn)行對(duì)比評(píng)價(jià)，并推斷可用于評(píng)價(jià)腫瘤基因治療的療效。Kan等[10]運(yùn)用功能CT腫瘤灌注掃描對(duì)鼠FN13762乳癌模型抗血管生成基因治療后療效進(jìn)行了量化評(píng)價(jià)，證實(shí)功能CT的量化指標(biāo)與免疫組化MVD結(jié)果有很好的相關(guān)性，能用于評(píng)價(jià)抗血管生成治療的療效。Cheng 等[11將VEGFR-2的靶標(biāo)抗體基因藥物-DC101 注入人惡性黑色素瘤裸鼠腹腔內(nèi)，運(yùn)用micro-Ultrasound 和micro-CT監(jiān)測(cè)腫瘤血管網(wǎng)的形成，并與對(duì)照組比較，分析腫瘤內(nèi)血管密度，對(duì)療效進(jìn)行了半定量評(píng)估。

3.1.3.1 基于αvβ3整合素受體及其配體RGD肽的腫瘤血管生成的分子成像

αvβ3放射性核素成像，早期研究應(yīng)用放射性核素標(biāo)記RGD單體，由于RGD單體穩(wěn)定性差，目前多應(yīng)用RGD多聚體分子探針成像，Li等應(yīng)用64Cu分別標(biāo)記DOTA-RGD用于人膠質(zhì)瘤大鼠模型成像。目前關(guān)于αvβ3分子成像的主要研究包括：

αvβ3超聲成像，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院應(yīng)用RGD肽檢測(cè)微血栓的形成。

αvβ3光學(xué)成像，Chen等應(yīng)用Cy5.5花青染料與RGD肽連接，進(jìn)行熒光成像，檢測(cè)RGD肽與αvβ3有很好的相關(guān)性。

多種納米顆粒用于整合素αvβ3的成像，單壁碳納米管（Single-wall carbon nanotubes，SWNTs）αvβ3磁共振成像，Sipkins等應(yīng)用生物素-親和素放大系統(tǒng)，對(duì)VX2腫瘤中的αvβ3進(jìn)行成像。

3.1.3.2 基于VEGF及其受體VEGFR的腫瘤血管生成的分子成像

Cai 等[12]的研究也有類似結(jié)果。利用64Cu 標(biāo)記的VEGF121對(duì)人U87MG 膠質(zhì)瘤VEGFR 表達(dá)進(jìn)行PET 成像，64Cu- DOTA- VEGF121能快速、特異性和顯著的被體積較小的U87MG 腫瘤攝取。Korpanty 等[13]和Palmowski 等研究[14]對(duì)腫瘤治療前后VEGFR- 2表達(dá)進(jìn)行超聲成像定量分析。

3.1.4 腫瘤乏氧顯像

非損傷性腫瘤乏氧分子顯像方法包括放射性核素、MRI和光學(xué)成像、核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)提供比MRI及光學(xué)成像更為敏感的腫瘤內(nèi)氧分壓信息，15O2PET成像被認(rèn)為是組織氧氣水平評(píng)定的“金標(biāo)準(zhǔn)”方法，但由于15O半衰期只有兩分鐘，且價(jià)格昂貴，很難在臨床上廣泛推廣，目前臨床用的PET乏氧對(duì)比劑多為硝基咪唑類化合物，靜脈注射乏氧對(duì)比劑后被細(xì)胞攝取，在乏氧狀態(tài)（通常是低于10 mmHg情況下）與細(xì)胞內(nèi)大分子結(jié)合并停留在細(xì)胞內(nèi)，在非乏氧的腫瘤細(xì)胞內(nèi)卻很少，非咪唑類化合物，如圣路易斯的華盛頓大學(xué)開(kāi)發(fā)的64Cu－ATSM，常用的外源性乏氧對(duì)比劑包括Pimonidazole和EF-5，這些PET乏氧對(duì)比劑正在運(yùn)用于動(dòng)物和臨床研究中對(duì)腫瘤乏氧顯像，BLOD成像適用于檢測(cè)氧合血組織灌注情況，已經(jīng)被廣泛用于功能MR成像，BOLD MRI不能直接檢測(cè)組織內(nèi)的氧分壓，對(duì)腫瘤乏氧的檢測(cè)是基于支配的血液的氧合情況間接評(píng)估，近紅外成像檢測(cè)腫瘤組織乏氧是基于組織內(nèi)血池氧合血紅蛋白與非氧合血紅蛋白的壁紙減低的原理，目前為止，近紅外成像的空間分辨率依然很低，核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)仍將是檢測(cè)腫瘤乏氧顯像的主要手段。

臨床上，腫瘤乏氧是導(dǎo)致腫瘤耐受放療和化療一個(gè)非常重要因素，同時(shí)促進(jìn)原發(fā)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的潛力；血管新生是腫瘤生長(zhǎng)的前提條件，乏氧是導(dǎo)致血管新生的重要因素，Li等同事報(bào)道，在裸鼠大腸癌微小轉(zhuǎn)移（通常直徑小于1 mm）中，90%的腫瘤細(xì)胞處于乏氧、低分裂狀態(tài)，在相對(duì)較大的腫瘤（直徑1～4mm）中，很少或沒(méi)有乏氧的細(xì)胞被檢測(cè)到，這些腫瘤有豐富的血管分布，因此，乏氧的微小轉(zhuǎn)移灶可能對(duì)放化療不敏感。99mTc－HL91 乏氧顯像能監(jiān)測(cè)鼻咽癌癌灶乏氧狀態(tài)， 有一定臨床應(yīng)用價(jià)值[15]。

3.1.5 腫瘤受體顯像

腫瘤受體顯像就是以腫瘤細(xì)胞表面特異性或過(guò)度表達(dá)的受體為靶點(diǎn)，以受體對(duì)應(yīng)的配體或配體化合物為載體，利用受體和配體的特異性反應(yīng)，將對(duì)比劑遞送至受體表達(dá)陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的一種成像方法，核醫(yī)學(xué)、MR、US及光學(xué)分子成像方法都可進(jìn)行腫瘤受體成像。

研究較多的腫瘤成像包括生長(zhǎng)激素抑制素受體、表皮生長(zhǎng)因子受體、類固醇受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體顯像等，已經(jīng)用于腫瘤的診斷、分期、治療方案的選擇與預(yù)后的評(píng)價(jià)。在磁共振及超聲均有大量報(bào)道腫瘤受體顯像的內(nèi)容[16-17]。

3.1.6 腫瘤凋亡顯像

對(duì)細(xì)胞凋亡機(jī)制的廣泛研究發(fā)現(xiàn)一系列控制凋亡發(fā)生的家族蛋白和凋亡效應(yīng)蛋白分子?；虻蛲黾?xì)胞的獨(dú)特形態(tài)學(xué)特征和生物化學(xué)特征，可以用不同的方法將凋亡細(xì)胞與活細(xì)胞和壞死組織區(qū)分開(kāi)來(lái)。凋亡特異性靶點(diǎn)分子成像技術(shù)有半胱天冬酶為靶點(diǎn)的細(xì)胞凋亡成像，磷脂酰絲氨酸為靶點(diǎn)的細(xì)胞凋亡成像。

半胱天冬酶為靶點(diǎn)的細(xì)胞凋亡成像。Caspase是細(xì)胞凋亡的中心環(huán)節(jié)和執(zhí)行者，Caspase-3是一個(gè)重要的成像靶點(diǎn)，光學(xué)成像的熒光探針可以探測(cè)Caspase-3的活性，當(dāng)Caspase-3抑制劑存在時(shí)，可以觀察到熒光信號(hào)顯著降低。

放射性核素標(biāo)記或近紅外線熒光成像的方法可以檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)Caspase活性并評(píng)價(jià)Caspase抑制劑的療效。

磷脂酰絲氨酸為靶點(diǎn)的細(xì)胞凋亡成像細(xì)胞膜組分的變化發(fā)生在凋亡的開(kāi)始，以磷脂酰絲氨酸（PS）突然表達(dá)為標(biāo)志，一般情況下只在膜內(nèi)小葉或膜外小葉中出現(xiàn)，在凋亡期持續(xù)表達(dá)，可以成為分子成像的靶標(biāo)。膜黏連蛋白V（AnnexinV）是一種人類內(nèi)生蛋白，能夠與PS高親和力結(jié)合。

目前，已經(jīng)通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)的方法應(yīng)用99mTc標(biāo)記的AnnexinV開(kāi)始對(duì)活體細(xì)胞凋亡進(jìn)行研究。有望于臨床對(duì)器官移植后的免疫排斥反應(yīng)的檢測(cè)和腫瘤放化療的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。FITC－膜黏連蛋白V是最近廣泛用于流式細(xì)胞儀監(jiān)測(cè)的一種試劑，用于心肌細(xì)胞的凋亡研究。

國(guó)內(nèi)研究者在凋亡分子探針的設(shè)計(jì)上也進(jìn)行了相關(guān)研究，取得了較好的效果，如中南大學(xué)曾文彬教授合成的小分子凋亡試劑能明顯提高光學(xué)檢測(cè)細(xì)胞凋亡的敏感性（圖6）。

3.1.7 腫瘤代謝顯像

腫瘤組織的代謝特點(diǎn)與正常組織有明顯差異。腫瘤組織生長(zhǎng)迅速，分裂加速和腫瘤內(nèi)的乏氧環(huán)境等因素導(dǎo)致糖酵解增加，對(duì)氨基酸、膽堿及核苷酸的利用也較正常組織明顯增加。這是腫瘤代謝成像的基礎(chǔ)。核醫(yī)學(xué)分子成像最突出的優(yōu)勢(shì)就是在自然狀態(tài)下對(duì)細(xì)胞的生物過(guò)程顯像，特別是細(xì)胞代謝活動(dòng)。18F-FDG是應(yīng)用于腫瘤細(xì)胞代謝成像最多的探針，它主要參與能量代謝的成像。

國(guó)內(nèi)研究主要集中于18F-FDG PET成像在腫瘤的早期診斷及良惡性鑒別，為腫瘤治療前分期，放化療的療效判定和監(jiān)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等[12]。而應(yīng)用SPECT顯像腫瘤多用99mTc和111In標(biāo)記抗體或親和配體。國(guó)際上基于18F標(biāo)記的其他生物大分子也用于腫瘤代謝顯像，包括放射性標(biāo)記的氨基酸、核苷、血脂和激素[13-14]。利用11C-MET、11C-TYR、11C-FET探針對(duì)氨基酸代謝PET顯像，或者123I-IMT探針對(duì)氨基酸代謝SPECT顯像。這些探針在腫瘤內(nèi)都表現(xiàn)出很好的穩(wěn)定性和足量的攝取，可分別進(jìn)行氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白合成顯像。其他的分子探針，如18F-FLT進(jìn)行DNA代謝顯像，利用膽堿顯像來(lái)研究細(xì)胞膜的代謝，生長(zhǎng)抑素受體顯像等[15]（圖7，8）。盡管分子成像在腫瘤代謝中的應(yīng)用已經(jīng)很多，但是技術(shù)還不十分成熟。代謝成像已經(jīng)可以對(duì)許多腫瘤關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，這為進(jìn)一步的腫瘤分子靶向治療提供了很好的應(yīng)用前景，但也面臨很多挑戰(zhàn)。代謝顯像已經(jīng)不僅可以進(jìn)行腫瘤的分級(jí)，將會(huì)在腫瘤早期治療的評(píng)價(jià)上發(fā)揮重要作用。

3.1.8 腫瘤基因顯像

3.1.8.1 人乳腺癌移植瘤MDM2基因 mRNA 反義核素分子成像

來(lái)自哈爾濱醫(yī)科大學(xué)的一項(xiàng)研究顯示[16]，鼠源性MDM2基因與諸多腫瘤的發(fā)生具有相關(guān)性，因此MDM2基因成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。放射性核素99mTc標(biāo)記MDM2的mRNA反義鏈ASONs能夠在活體上有效地監(jiān)測(cè)乳腺癌細(xì)胞中MDM2基因的表達(dá)情況。在惡性腫瘤中對(duì)MDM2基因表達(dá)的可視化研究具有重要的診斷意義。

研究使用放射性核素99Tcm標(biāo)記MDM2（小鼠雙微體擴(kuò)增基因）反義寡核苷酸（ASON），在乳腺癌細(xì)胞中的攝取增加，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)MDM2基因表達(dá)的活體可視化監(jiān)測(cè)，以探討用于乳腺癌反義顯像的可能性。利用人工合成一段針對(duì)MDM2mRNA的ASON及錯(cuò)義寡核苷酸（ASONM），以HYNIC作為雙功能螯合劑進(jìn)行99Tcm標(biāo)記，檢測(cè)標(biāo)記物的標(biāo)記率，放化純及反義探針與互補(bǔ)正義寡核苷酸（SON）的結(jié)合能力。不同時(shí)間檢測(cè)脂質(zhì)體包裹的探針在乳腺癌細(xì)胞中的攝取和清除情況，并與未經(jīng)脂質(zhì)體包裹的探針在乳腺癌細(xì)胞中的攝取及清除情況比較。ASON，ASONM的標(biāo)記率為經(jīng)純化后放化純達(dá)95%以上，且反義探針仍保持與互補(bǔ)鏈的結(jié)合能力。22℃條件下，MCF-7細(xì)胞對(duì)反義探針的攝取峰值明顯高于錯(cuò)義探針的攝取峰值，但反義探針的清除率低于錯(cuò)義探針的清除率。脂質(zhì)體包裹探針的攝取率高于未經(jīng)脂質(zhì)體包裹的探針的攝取率。因此在雙功能螯合劑HYNIC的作用下，寡核苷酸能成功地得到標(biāo)記，脂質(zhì)體包裹的反義探針能被代謝旺盛MCF-7細(xì)胞特異性攝取，有望被進(jìn)一步用于乳腺癌反義顯像的研究（圖9）。

3.1.8.2 端粒酶逆轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的碘泵基因表達(dá)治療惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞

來(lái)自天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院的一個(gè)研究顯示[17]，利用端粒酶逆轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的人鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體基因表達(dá)，可以治療惡性膠質(zhì)瘤。

放射性碘用于常規(guī)治療分化型甲狀腺癌。非甲狀腺癌癥可以攝入人鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體（hNIS）基因表達(dá)后轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤細(xì)胞的碘。端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶子（hTERT），一個(gè)優(yōu)秀的腫瘤的特異性轉(zhuǎn)錄子，具有潛在價(jià)值針對(duì)腦膠質(zhì)瘤基因治療作用。我們使用hTERT啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)表達(dá)hNIS 人甲狀腺過(guò)氧化物酶（hTPO）基因，在惡性膠質(zhì)瘤中檢測(cè)放射性碘的治療效果。 U87和U251細(xì)胞共轉(zhuǎn)染兩個(gè)腺病毒載體，其中hNIS基因被耦合到hTERT啟動(dòng)子后，hTPO基因被耦合的CMV 啟動(dòng)子后。然后，我們進(jìn)行了Western blot，125I攝取和代謝檢測(cè)，及99mT的裸鼠腫瘤模型成像。經(jīng)過(guò)共轉(zhuǎn)染AdhTERT-hNIS 和 Ad-CMV-hTPO，神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞125I的攝入量比細(xì)胞單獨(dú)轉(zhuǎn)染Ad-hTERT-hNIS高出近1.5倍。 Western顯示約70 kDa和110 kDa的蛋白條帶，與hNIS和hTPO蛋白質(zhì)一致。在克隆形成實(shí)驗(yàn)中，約90%的轉(zhuǎn)染的細(xì)胞被殺死，而對(duì)照細(xì)胞50%。這些結(jié)果表明，hTERT啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)表達(dá)hNIS 人甲狀腺過(guò)氧化物酶（hTPO）基因，在惡性膠質(zhì)瘤中檢測(cè)放射性碘的治療效果是有效的。聯(lián)合轉(zhuǎn)染hNIS和hTPO基因可以增加碘的攝入量。

基因顯像對(duì)指導(dǎo)腫瘤的基因治療有著重要的意義，上述兩種方法都利用了核素基因顯像，核素顯像是目前基因顯像的主要手段之一，敏感性高，能夠?qū)Π谢蚍植嫉牟课?、?shù)量及活性程度進(jìn)行可視化的定性和定量檢測(cè)，并在治療前預(yù)測(cè)療效、治療中監(jiān)測(cè)基因表達(dá)、治療后評(píng)價(jià)療效等方面發(fā)揮著重要的作用。但是由于空間分辨率低，阻礙了其進(jìn)一步應(yīng)用，如果能夠與MR、CT等設(shè)備進(jìn)行融合，就可以拓展其應(yīng)用。

3.1.8.3 遠(yuǎn)紅熒光蛋白報(bào)告基因mKate2對(duì)肝癌細(xì)胞的標(biāo)記及熒光成像

來(lái)自中山大學(xué)的一個(gè)研究顯示[18]，利用遠(yuǎn)紅外線成像技術(shù)可以對(duì)mKate2標(biāo)記的HepG2進(jìn)行熒光成像，以進(jìn)行腫瘤檢測(cè)。

研究制備遠(yuǎn)紅熒光蛋白報(bào)告基因mKate2慢病毒，標(biāo)記人肝癌細(xì)胞株HepG2，并進(jìn)行體外的細(xì)胞熒光成像。首先以pmKate2-N質(zhì)粒為模板，將mKate2基因克隆到慢病毒表達(dá)載體pLenti6.3/V5-DEST；pLenti6.3-mKate2表達(dá)質(zhì)粒和包裝質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染293T細(xì)胞進(jìn)行病毒包裝，并測(cè)定慢病毒的活性滴度；mKate2慢病毒以病毒感染復(fù)數(shù)（MOI）=6感染HepG296h后，通過(guò)熒光顯微鏡觀察和流式細(xì)胞分析法（FACS）檢測(cè)感染效率；收集2×106個(gè)mKate2-HepG2細(xì)胞，通過(guò)光學(xué)成像系統(tǒng)進(jìn)行熒光成像，確定最佳成像參數(shù)。測(cè)序結(jié)果顯示，mKate2基因序列正確，無(wú)突變或缺失；mKate2慢病毒的活性滴度為1.6×106TU/ml；mKate2慢病毒感染HepG296h后，熒光顯微鏡下觀察到大量紅色熒光蛋白的表達(dá)，F(xiàn)ACS檢測(cè)顯示mKate2的陽(yáng)性率為93.8%±0.4%；激發(fā)光（530±15）nm和發(fā)射光（710±28）am為對(duì)mKate2-HepG2細(xì)胞進(jìn)行熒光成像的最佳參數(shù)。研究得出結(jié)論，慢病毒能夠介導(dǎo)遠(yuǎn)紅熒光蛋白報(bào)告基因mKate2對(duì)人肝癌細(xì)胞株HepG2的高效標(biāo)記，并且mKate2標(biāo)記的HepG2能夠進(jìn)行體外細(xì)胞熒光成像，可以用于下一步的活體腫瘤示蹤研究。

本研究只是進(jìn)行了體外的初步試驗(yàn)，其活體內(nèi)的成像還有待驗(yàn)證。光學(xué)成像穿透力差，在肝臟成像中，有一定的弊端，如果能結(jié)合MR等成像方式，將有效解決上述問(wèn)題。

3.2 神經(jīng)系統(tǒng)分子成像

神經(jīng)系統(tǒng)疾病是分子成像研究的熱點(diǎn)之一。大腦是目前已知最為復(fù)雜的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，各種神經(jīng)元通過(guò)多種機(jī)制建立聯(lián)系，又通過(guò)各種遞質(zhì)以興奮或抑制的方式發(fā)揮作用。國(guó)內(nèi)外的研究主要集中于阿爾茨海默病、帕金森病、腦腫瘤、精神病和各種神經(jīng)退行性疾病等。應(yīng)用的分子成像技術(shù)包括核醫(yī)學(xué)成像、MR成像和光學(xué)成像[19-21]。

國(guó)內(nèi)的研究主要有：利用磁性納米材料制造技術(shù)，通過(guò)靶向磁性納米對(duì)比劑對(duì)AD腦內(nèi)病灶實(shí)時(shí)成像，應(yīng)用分子影像學(xué)技術(shù)診斷老年癡呆；多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)和受體成像進(jìn)行早期帕金森病的早期診斷；利用SPECT和MRS進(jìn)行難治性顳葉癲癇的定位診斷等[22]。利用分子成像技術(shù)進(jìn)行腦功能有關(guān)的疾病進(jìn)行病因?qū)W探討、早期診斷和指導(dǎo)治療具有重要的臨床價(jià)值。但是，神經(jīng)系統(tǒng)成像是一個(gè)十分復(fù)雜的過(guò)程，血腦屏障阻礙化學(xué)藥物和對(duì)比劑進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)的主要障礙。

國(guó)際上，低分子量的對(duì)比劑和放射性藥物應(yīng)用于診斷和治療監(jiān)測(cè)過(guò)程。越來(lái)越多的應(yīng)用納米顆粒和基因轉(zhuǎn)染的細(xì)胞作為成像和治療因子。通過(guò)PET和PET/CT腦血流灌注成像可以對(duì)缺血性腦病、腦梗死、老年性癡呆、癲癇癥的定位和腦功能研究等。因?yàn)槟X血流量與腦的功能活動(dòng)之間存在密切關(guān)系，應(yīng)用分子成像技術(shù)，并結(jié)合各種生理負(fù)荷試驗(yàn)有助于研究腦局部功能活動(dòng)與各種生理刺激的應(yīng)答關(guān)系。腦受體成像是神經(jīng)系統(tǒng)疾病最重要的研究方法，包括對(duì)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)和受體成像、多巴胺受體成像、多巴胺蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體成像、乙酰膽堿受體成像、5-羥色胺受體成像和阿片受體成像等，在分子水平對(duì)受體與配體的特異性結(jié)合及功能實(shí)現(xiàn)了活體成像，對(duì)于指導(dǎo)疾病的診斷和治療具有十分重要的意義[23]。

MR分子成像如波譜成像、彌散加權(quán)成像、彌散張量成像及腦功能成像都是神經(jīng)系統(tǒng)疾病早期診斷的重要工具。MR為基礎(chǔ)的神經(jīng)顯像主要集中于改善MR的空間分辨率，如使用高場(chǎng)強(qiáng)的MR成像設(shè)備等。光學(xué)斷層的出現(xiàn)也為神經(jīng)系統(tǒng)顯像提供了新工具，可激活的或靶向性光學(xué)探針是研究的重點(diǎn)。盡管這些研究主要在小動(dòng)物模型上進(jìn)行，但隨著分子成像技術(shù)和探針生物安全性的不斷進(jìn)展，將逐步在臨床實(shí)踐中應(yīng)用（圖10）。

3.3 心血管疾病分子成像

分子影像學(xué)是在分子或細(xì)胞水平上研究活體生命或疾病過(guò)程的特定分子事件的新技術(shù)，為心血管疾病的診斷及治療提供了一種實(shí)時(shí)、無(wú)創(chuàng)地檢測(cè)方法。

近10年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，心血管疾病的分子機(jī)制將進(jìn)一步明確，分子影像學(xué)在心血管疾病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床前期研究取得了較快的發(fā)展（圖11）。然而，分子影像學(xué)由臨床前期向臨床應(yīng)用期的轉(zhuǎn)化仍然需要大規(guī)模、多中心的臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

近年來(lái)，小動(dòng)物分子成像手段、成像設(shè)備取得重大的進(jìn)展，包括熒光成像、生物發(fā)光成像、超聲成像、微小PET成像、微小SPECT成像、微小MRI以及微小CT成像。與之對(duì)應(yīng)的分子成像探針合成也取得很大的進(jìn)步。如何將這些進(jìn)展轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用是目前亟待解決的問(wèn)題。本文綜述分子影像學(xué)在動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭以及干細(xì)胞移植方面的臨床轉(zhuǎn)化及其進(jìn)展。

3.3.1 動(dòng)脈粥樣硬化與分子成像

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是一種發(fā)生在血管壁的慢性炎癥性疾病，是以脂質(zhì)、炎癥細(xì)胞和結(jié)締組織在動(dòng)脈壁的沉積為特征的一種全身性慢性漸進(jìn)性疾病。其病理發(fā)展過(guò)程包括脂質(zhì)條紋的發(fā)展、斑塊的形成、纖維帽被侵蝕或破裂最終導(dǎo)致血栓形成，最終引發(fā)急性心肌梗死和中風(fēng)。血管造影技術(shù)雖然可以判定血管狹窄的程度，但是對(duì)于斑塊的穩(wěn)定性則無(wú)法進(jìn)行評(píng)估?；谛螒B(tài)學(xué)和組織學(xué)的變化，血管內(nèi)超聲、MRI以及三維頸動(dòng)脈超聲檢查雖然可以用于檢測(cè)斑塊，但是無(wú)法鑒別穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊。然而，分子影像學(xué)技術(shù)可以用于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)，預(yù)測(cè)患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)性，指導(dǎo)臨床治療以及療效監(jiān)測(cè)（圖12、13）。

3.3.1.1 斑塊炎癥分子成像

穩(wěn)定斑塊的病理特征為：大的脂質(zhì)核心質(zhì)地軟，多位于斑塊中央，膠原較少；斑塊易于破裂；纖維帽較薄，破裂的纖維帽上有血栓形成；大量的炎性細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞以及肥大細(xì)胞）浸潤(rùn)；斑塊內(nèi)有新生血管形成。斑塊的破裂與巨噬細(xì)胞分泌大量的基質(zhì)金屬蛋白酶而分解纖維帽有關(guān)。斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的活性是引起斑塊破裂的主要因素，18F-FDG PET成像可以用于巨噬細(xì)胞活性，因此可用18F-FDG PET 定量顯像顯示不穩(wěn)定性斑塊。

圖11 心血管分子成像探針構(gòu)建

圖12 動(dòng)脈硬化斑塊分子成像一

圖13 動(dòng)脈硬化斑塊分子成像二

起初，18F-FDG PET成像主要是用于評(píng)價(jià)腫瘤內(nèi)巨噬細(xì)胞的活性，后來(lái)應(yīng)用于評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。Ogawa M等人發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)18F-FDG的攝取量是正常主動(dòng)脈攝取量的3～5倍[24]。Folco等人研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)葡萄糖的攝取或者FDG的攝取量反應(yīng)的是由于缺氧誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞大量聚集而并不是僅僅由于炎癥反應(yīng)所致，細(xì)胞因子促進(jìn)平滑肌細(xì)胞聚集有可能是斑塊內(nèi)FDG信號(hào)升高的原因[25]。Wu等利用磁共振介導(dǎo)的超聲微泡特異性結(jié)合血管內(nèi)皮粘附分子-1（VACM-1），動(dòng)脈粥樣硬化斑塊超聲對(duì)比增強(qiáng)活體分子成像，從而實(shí)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊早期檢測(cè)[26]。

USPIO作為磁共振對(duì)比增強(qiáng)劑，在穩(wěn)定斑塊內(nèi)的聚集量?jī)H為7%，而在不穩(wěn)定斑塊內(nèi)其聚集量達(dá)78%，因此，USPIO可以用于人體動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的評(píng)估。最新一項(xiàng)研究利用USPIO磁共振成像評(píng)價(jià)阿托伐他汀鈣在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的抗炎作用進(jìn)行療效監(jiān)測(cè)，大劑量的阿托伐他汀鈣（80 mg/d）連續(xù)治療6周后，斑塊對(duì)USPIO的攝取明顯降低[27]?；|(zhì)金屬蛋白酶在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。Zhang等人利用111銦標(biāo)記的MMPs靶向示蹤劑RP782，實(shí)現(xiàn)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶活體分子成像，并且通過(guò)離體放射自顯影技術(shù)以及免疫組化加以證實(shí)[28]。Tu等人利用三氧化硫?qū)⑵暇厶前蔫F納米顆粒（DIO）進(jìn)行硫化，這種硫化的葡聚糖鐵納米顆粒（SDIO）可以與巨噬細(xì)胞清道夫A型受體蛋白靶向結(jié)合。當(dāng)靜脈注射這種對(duì)比劑后4h和24h，活體MRI顯示大鼠頸動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化模型區(qū)域大量的信號(hào)衰減，而對(duì)照組則沒(méi)有明顯的信號(hào)衰減[29]。Zhou等將SPIO經(jīng)多聚賴氨酸預(yù)處理后，將這種SPIO納米顆粒以及SPIO分別標(biāo)記的人內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)耳緣靜脈注射到兔子動(dòng)脈粥樣硬化模型體內(nèi)，靜脈注射后12h和24h分別行MRI成像以及免疫組化，結(jié)果證實(shí)SPIO納米顆粒標(biāo)記的內(nèi)皮細(xì)胞較SIPO標(biāo)記的內(nèi)皮細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊磁共振成像方面效果更好[30]。這些研究再次證明分子影像學(xué)較形態(tài)學(xué)監(jiān)測(cè)不穩(wěn)定斑塊更有優(yōu)勢(shì)。

3.3.1.2 斑塊內(nèi)血栓形成分子成像

斑塊破裂以后容易引起管腔內(nèi)血栓的形成。常見(jiàn)于絕經(jīng)期的婦女和冠脈系統(tǒng)，占斑塊破裂而引起心源性猝死患者的40%左右。最近的研究證明，在心血管事件發(fā)生之前，管腔內(nèi)血栓形成持續(xù)數(shù)日至數(shù)周的時(shí)間。因此，存在一定的時(shí)間窗，在這段時(shí)間內(nèi)可以通過(guò)分子影像學(xué)的方法可以檢測(cè)管腔內(nèi)血栓的形成，早期進(jìn)行干預(yù)治療而有效預(yù)防心血管事件的發(fā)生。

EP-2104R是一種新型的MRI對(duì)比劑，可以與纖維蛋白特異結(jié)合的釓劑多肽。在豬冠狀動(dòng)脈血栓形成模型中證明EP-2104R可以用于血栓形成的MRI。目前EP 2104R已經(jīng)用于II期臨床階段，結(jié)果顯示以EP-2104R為對(duì)比劑的血栓形成磁共振成像的敏感性為84%[31]。目前，這種對(duì)比劑只適用于晚期血栓的形成，不適宜用于亞臨床期斑塊內(nèi)微小血栓的評(píng)價(jià)。與EP-2104R相比，與單鏈抗體相連的MPIOs可以與糖蛋白IIb/IIIa整合素結(jié)合，其敏感性較強(qiáng)，可以用于微小血栓形成檢測(cè)。但是，缺乏MPIOs在動(dòng)物模型毒理方面研究，目前不適宜用于臨床試驗(yàn)。最近一種新型的對(duì)比劑P975有釓劑與其相連的RGD肽段組成，通過(guò)與血栓內(nèi)激活的血小板αIIbβ3糖蛋白結(jié)合而實(shí)現(xiàn)血栓形成成像[32]。然而，到目前為止，只有那些幾近完全阻塞血管的血栓形成可以通過(guò)這種對(duì)比劑實(shí)現(xiàn)成像。這種新型的對(duì)比劑能否實(shí)現(xiàn)微小血栓形成的成像尚不得而知。Wu 等通過(guò)與激活的血小板特異結(jié)合超聲微泡實(shí)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)血栓形成超聲成像，為超聲診斷斑塊內(nèi)血栓形成帶來(lái)新的希望。Pan等利用64銅標(biāo)記的與纖維蛋白結(jié)合的納米顆粒用作磁共振對(duì)比增強(qiáng)劑，實(shí)現(xiàn)人體動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)血栓形成成像[33]。

由于冠狀動(dòng)脈直徑較小以及心肺運(yùn)動(dòng)的影響，使冠狀動(dòng)脈血栓形成MRI圖像分辨率較低。但是最近一項(xiàng)研究證實(shí)，利用Gd-DTPA為磁共振對(duì)比劑成功實(shí)現(xiàn)人冠狀動(dòng)脈斑塊血栓形成成像，為MRI血栓形成分子成像帶來(lái)新的希望。

3.3.1.3 血小板蛋白酶活性血管內(nèi)近紅外熒光成像

血管內(nèi)超聲可以明確動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的組成成分，預(yù)測(cè)斑塊破裂的潛在風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用可激活的熒光探針，近紅外熒光可以實(shí)現(xiàn)小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊近紅外熒光成像。如何實(shí)現(xiàn)這種成像手段向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，最近開(kāi)發(fā)一種近紅外熒光敏感導(dǎo)管。靜脈注射一種蛋白酶可激活探針后，利用這種導(dǎo)管可以實(shí)現(xiàn)兔子主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞組織蛋白酶B活性的活體成像[34]。Farouc A. Jaffer等利用半胱氨酸可激活酶報(bào)告探針Prosense VM110，聯(lián)合應(yīng)用血管內(nèi)二維近紅外熒光成像實(shí)現(xiàn)兔子主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊以及植入動(dòng)脈內(nèi)支架誘導(dǎo)炎性反應(yīng)的成像[35]。但隨著分子成像設(shè)備以及分子探針的發(fā)展，近紅外熒光成像檢測(cè)不穩(wěn)定斑塊的臨床應(yīng)用期將迅速來(lái)臨。

3.3.1.4 凋亡細(xì)胞SPECT成像

膜聯(lián)蛋白（ annexin V ）是一種生理性蛋白，參與膜轉(zhuǎn)運(yùn)及膜表面其他一系列依賴于鈣調(diào)蛋白的活動(dòng)，分布于心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中。 Annexin V與凋亡的巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞外在表達(dá)的磷脂酰絲氨酸有很高的親和力， 當(dāng)細(xì)胞凋亡時(shí) annexin V可與磷脂酰絲氨酸結(jié)合。因此，可以用99m锝標(biāo)記annexin V檢測(cè)人頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊內(nèi)凋亡細(xì)胞。

3.3.2 心肌缺血與心力衰竭

3.3.2.1 心臟交感神經(jīng)分布分子成像

間碘芐胍（MIBG）是一種去甲腎上腺素類似物，由強(qiáng)效的神經(jīng)阻斷劑胍乙啶修飾而成，現(xiàn)已用作 SPECT顯像最常用的示蹤劑。MIBG與去甲腎上腺素以同樣的方式吸收并存儲(chǔ)在腎上腺素能神經(jīng)元，但MIBG不經(jīng)過(guò)細(xì)胞內(nèi)的新陳代謝。因此，MIBG顯像可用于評(píng)估心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)的分布及其功能。最近一項(xiàng)國(guó)際隨機(jī)對(duì)照前瞻性多中心的ADMIRE-HF試驗(yàn)的結(jié)果顯示123I-MIBG心肌顯像可以評(píng)價(jià)NYHAII-III級(jí)心力衰竭患者的交感神經(jīng)功能完整性，對(duì)心血管事件有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。11C-間羥麻黃堿（HED）是最常用于評(píng)估交感神經(jīng)元的PET示蹤劑。同樣，HED也是一種去甲腎上腺素類似物，其攝取和存儲(chǔ)機(jī)制同去甲腎上腺素。HED在正常心臟的整個(gè)左室均質(zhì)分布，因此，在一些疾病條件下，HED可以作為合適的示蹤劑對(duì)局部受損區(qū)域的交感神經(jīng)系統(tǒng)突觸前神經(jīng)元進(jìn)行檢測(cè)。

研究認(rèn)為，心力衰竭患者由于心臟交感神經(jīng)激活而容易引起致命性心律失常，因此，可以通過(guò)對(duì)心臟交感神經(jīng)分布活體分子成像。Paul等人發(fā)現(xiàn)遺傳性致右室心肌肥厚患者123I-MIBG SPECT成像顯示25例患者中有59% 的患者123I-MIBG右室壁攝取異常，而123I-MIBG攝取異常的患者其惡性心律失常的發(fā)生率明顯升高（≥88%）[36]。Currie 等人提出123I-MIBG SPECT心肌顯像可以用于臨床心力衰竭危險(xiǎn)分層，對(duì)心力衰竭患者發(fā)生惡性心律失常的危險(xiǎn)性進(jìn)行評(píng)估，將有助于選擇哪些是從埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器 （ICD）受益最多的患者，使得該救命裝置的使用效價(jià)比更高[37]。

3.3.2.2 心肌活力

目前，有幾種無(wú)創(chuàng)的影像學(xué)方法可以檢測(cè)心肌的活力[38]。氟脫氧葡萄糖（FDG）是一種葡萄糖類似物，心肌細(xì)胞對(duì)FDG的攝取與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和磷酸化水平有關(guān)，F(xiàn)DG最低限度攝取受血流灌注影響。目前， FDG和PET成像聯(lián)合應(yīng)用被認(rèn)為評(píng)估心肌存活最可靠的方法。然而，F(xiàn)DG PET成像的主要缺點(diǎn)是對(duì)于一些糖耐量異?；蛘咛悄虿≡\斷明確的患者，圖像質(zhì)量較差。大量的文獻(xiàn)已經(jīng)證明了 FDG PET成像對(duì)血運(yùn)重建后功能恢復(fù)預(yù)測(cè)的診斷精確性，但值得注意的是，PET成像提示心肌活力正常的患者中，大約75.4%的患者不良后果發(fā)生率顯著減少。正在進(jìn)行的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)，期望能提供關(guān)于心肌活力檢測(cè)的重要性更詳細(xì)的信息，用以指導(dǎo)臨床治療。然而，對(duì)比增強(qiáng)磁共振顯像（CE-CMR）目前已經(jīng)用于臨床心肌梗死以及梗死后心肌活力的評(píng)價(jià)[39]。

3.3.2.3 缺血再灌注損傷和梗死后心肌重構(gòu)

最近開(kāi)發(fā)一種新型的磁共振對(duì)比劑AnxCLIOcy5.5，用于標(biāo)記annexin V磁共振熒光納米顆粒，在心肌缺血再灌注損傷后的4～6小時(shí)后行MRI成像，可以獲得分辨率較高的圖像[40]。當(dāng)同時(shí)應(yīng)用磁共振對(duì)比劑Gd-DTPA-NBD（一種用于檢測(cè)壞死的釓劑探針）時(shí)，則可以鑒別凋亡細(xì)胞與壞死細(xì)胞。隨著成像手段以及對(duì)比劑的發(fā)展，這種AnxCLIO-cy5.5和Gd-DTPA-NBD雙標(biāo)記的成像手段，有可能進(jìn)一步向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。

心肌重構(gòu)在缺血性心肌病的病理生理過(guò)程中發(fā)揮有重要的作用。心肌梗死初期的重構(gòu)包括炎性細(xì)胞浸潤(rùn)并且分泌一些蛋白水解酶，分解細(xì)胞外基質(zhì)。因此，可以利用磁共振熒光納米顆粒CLIO-Cy5.5標(biāo)記梗死區(qū)浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)梗死后心肌重構(gòu)成像。

3.3.2.4 心力衰竭其他的分子成像手段

近年來(lái)，分子影像學(xué)成像技術(shù)在心力衰竭中取得重大的進(jìn)展。其他的成像技術(shù)還包括：（1）99m锝標(biāo)記Cy5.5-RGD 肽用于評(píng)價(jià)心肌重構(gòu)過(guò)程中成纖維細(xì)胞纖維素生成成像；（2）利用99m锝標(biāo)記洛沙坦用于實(shí)現(xiàn)心肌梗死后血管緊張素II受體升高的成像；（3）collagelin是一種能與血小板膠原受體糖蛋白IV結(jié)合的短肽，用99m锝collagelin可以用于心肌纖維化分子成像。（4）利用111銦或者99m锝標(biāo)記放射性示蹤劑用于評(píng)價(jià)梗死區(qū)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性。

3.3.3 干細(xì)胞治療

雖然一些研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞移植治療能明顯減少心肌梗死面積和改善血流灌注，但是，其他研究結(jié)果證實(shí)干細(xì)胞治療組與對(duì)照組患者間并沒(méi)有明顯的差異。關(guān)于心肌干細(xì)胞移植治療，仍然存在諸多的問(wèn)題，如干細(xì)胞在心肌中歸巢及其存活、最佳干細(xì)胞類型、移植數(shù)量、移植方式以及時(shí)間點(diǎn)的選擇等等。分子影像學(xué)作為一種重要的載體能無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)、長(zhǎng)期地對(duì)干細(xì)胞移植、增殖和存活進(jìn)行直接示蹤和持續(xù)監(jiān)測(cè)。

111銦-羥基喹啉、99m锝-六甲基丙二胺肟（HMPAO）或FDG等放射性核素可直接用于干細(xì)胞可視化標(biāo)記。Ta等人利用18F-FDG對(duì)脂肪源性的干細(xì)胞進(jìn)行示蹤，并且制定出一種PET示蹤劑標(biāo)記脂肪源性干細(xì)胞方案，結(jié)果顯示FDG濃度達(dá)到25Bq/細(xì)胞時(shí)，所標(biāo)記的干細(xì)胞活性及生物學(xué)功能不受放射性核素的影響[41]。在大鼠和犬模型已被證明，心室內(nèi)或靜脈注射111銦-羥基喹啉標(biāo)記的造血干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞后，可見(jiàn)干細(xì)胞在心肌梗死區(qū)聚集。由于放射性同位素及其影像信號(hào)的衰減，使干細(xì)胞的連續(xù)監(jiān)測(cè)受到一定時(shí)間的限制。例如，111銦-羥基喹啉的半衰期為2.8天，細(xì)胞示蹤研究時(shí)間可持續(xù)到注射后約1周。此外，放射性核素標(biāo)記的干細(xì)胞，其活力、功能、遷移以及增殖能力存在潛在的變化。 Zhang等人利用生物發(fā)光成像和磁共振成像雙模態(tài)形式對(duì)心肌梗死后干細(xì)胞的歸巢、增殖以及存活進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示這種雙模態(tài)成像模式能有效地對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行示蹤[42]。

移植前，順磁性納米粒子可以用來(lái)標(biāo)記干細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)活體可視化MRI成像。初步實(shí)驗(yàn)研究表明，使用納米粒子對(duì)造血干細(xì)胞和間質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記無(wú)細(xì)胞毒性作用，并且注射到大鼠或豬心臟后不久（24小時(shí)）便能實(shí)現(xiàn)可視化MRI成像。在常規(guī)的掃描儀和現(xiàn)有技術(shù)使用方面，磁共振成像技術(shù)存在一定的局限性，相對(duì)于核成像技術(shù)，MRI的敏感性較低，并且需要比較大細(xì)胞數(shù)量才能提供可視化信號(hào)。磁共振成像方法另一個(gè)潛在的局限性是信號(hào)與細(xì)胞活力無(wú)直接的關(guān)系。細(xì)胞死亡后釋放出來(lái)的氧化鐵積聚在組織中，例如，被巨噬細(xì)胞攝取，有可能會(huì)被誤認(rèn)為是存活的移植細(xì)胞。

3.4 細(xì)胞示蹤技術(shù)

細(xì)胞移植是治療各種疾病的一個(gè)重要方法，特別是對(duì)于一些器官/臟器功能衰竭性疾病療效較為明顯，利用非侵襲性方法對(duì)移植細(xì)胞的遷移及活體定位進(jìn)行監(jiān)測(cè)是分子影像重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容之一，可以更加明確細(xì)胞移植療效發(fā)揮的潛在機(jī)制，促進(jìn)其盡快向臨床轉(zhuǎn)化。

目前，國(guó)內(nèi)外細(xì)胞示蹤的方法主要有核磁共振成像、核醫(yī)學(xué)成像、光學(xué)成像，利用這些不同的方法，配合相應(yīng)的標(biāo)記物，可以活體顯示移植細(xì)胞的遷移、分布、定位及時(shí)間動(dòng)力學(xué)過(guò)程。

放射性核素標(biāo)記的白細(xì)胞閃爍成像是目前國(guó)內(nèi)外臨床唯一用于人體的細(xì)胞示蹤技術(shù)，可以用于半定量評(píng)估細(xì)胞的聚集程度，定位炎癥反應(yīng)的發(fā)生。磁共振成像有較好的空間分辨率，可以用于少數(shù)或單個(gè)細(xì)胞的成像，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，用USPIO標(biāo)記的T細(xì)胞在臨床型的磁共振下可以成像，提示磁共振分子成像的臨床應(yīng)用可行性。光學(xué)成像可以用熒光染料或量子點(diǎn)的方法標(biāo)記，也可以通過(guò)轉(zhuǎn)染編碼熒光蛋白的質(zhì)粒進(jìn)行標(biāo)記，在細(xì)胞分裂過(guò)程中，后一種方法標(biāo)記信號(hào)不會(huì)丟失。

3.4.1 磁性細(xì)胞示蹤

3.4.1.1 用于細(xì)胞標(biāo)記的磁共振對(duì)比劑

一類是以Gd2+的大分子螯合物，這是一類陽(yáng)性對(duì)比劑，主要產(chǎn)生T1正性對(duì)比效應(yīng)，以二乙三胺五醋酸釓（Gd－DTPA）為代表，它可以與其它生物相容性好的納米微粒組裝在一起，形成馳豫性能強(qiáng)的磁共振陽(yáng)性示蹤劑，如中南大學(xué)粉末冶金研究院合成一種以羥基磷灰石為基質(zhì)的磁共振陽(yáng)性對(duì)比劑，可以用于基因轉(zhuǎn)染及細(xì)胞示蹤。

另一類是以單/多晶體氧化鐵為基礎(chǔ)的對(duì)比劑，主要產(chǎn)生較強(qiáng)的T2負(fù)性對(duì)比劑，其特點(diǎn)是顆粒小，穿透強(qiáng)且馳豫率約為同等條件下的Gd2+的7～10倍，在很低濃度下可以產(chǎn)生很強(qiáng)的信號(hào)對(duì)比，同時(shí)，具有生物可降解性，被細(xì)胞降解后進(jìn)入細(xì)胞鐵池，用于造血。目前，常用的氧化鐵納米粒子是超順磁性氧化鐵顆粒，或超小超順磁性氧化鐵納米顆粒，通常以化學(xué)共沉淀的方法進(jìn)行合成，以葡聚糖、淀粉、蛋白、核苷酸等進(jìn)行表面修飾，國(guó)內(nèi)許多單位在基金的支持下，已經(jīng)掌握了該類產(chǎn)品的研發(fā)技術(shù)（圖14，15），合成的初產(chǎn)品已經(jīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，粒徑最小可以達(dá)到5nm，應(yīng)用范圍涉及各學(xué)科。國(guó)外臨床型的對(duì)比劑主要有AMI-25（商品名：Feridex），平均粒徑約80 nm，在美國(guó)、歐洲及日本已經(jīng)完成了三期臨床實(shí)驗(yàn)。另外常見(jiàn)的制劑是SHU555A（Resovist），MSML等，均處于臨床實(shí)驗(yàn)階段或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。國(guó)內(nèi)目前還沒(méi)有相應(yīng)臨床型制劑上市，其重要原因之一可能與企業(yè)的關(guān)注度有密切關(guān)系，缺乏大規(guī)模臨床前研究及臨床實(shí)驗(yàn)的資金支持。

圖14 USPIO（10～15納米）

3.4.1.2 用于細(xì)胞標(biāo)記的磁共振標(biāo)記方法

主要有細(xì)胞內(nèi)非特異性標(biāo)記與特異性靶向標(biāo)記。在這方面，國(guó)內(nèi)外在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面的研究步伐基本一致。

A. 細(xì)胞內(nèi)非特異性標(biāo)記

a） 直接胞吞作用

將修飾的SPIO直接加入培養(yǎng)基中，用于移植的干細(xì)胞、胰島細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等標(biāo)記，標(biāo)記效率高，國(guó)內(nèi)外大部分標(biāo)記率在80%以上。

b） 受體介導(dǎo)的胞吞作用，研究證實(shí)，SPIO與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，與細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，完成標(biāo)記。

c） 轉(zhuǎn)染試劑介導(dǎo)的胞吞作用：常用的轉(zhuǎn)染試劑有多聚左旋賴氨酸（PLL）、硫酸魚(yú)精蛋白等。

B. 細(xì)胞特異性靶向標(biāo)記

圖15 A 鼻咽癌細(xì)胞CNE1-LMP1+與靶向USPIO共孵1小時(shí)，普魯士藍(lán)染色示細(xì)USPIO； B鼻咽癌細(xì)胞CNE1-LMP1-與靶向USPIO共孵1小時(shí)，普魯士藍(lán)染色示少量USPIO，較A圖明顯減少。

靶向標(biāo)記是將磁性粒子經(jīng)特定的方法與抗體/配體結(jié)合，與細(xì)胞表面相應(yīng)的受體結(jié)合而使磁性粒子滯留在細(xì)胞表面或進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而實(shí)現(xiàn)靶向特異性標(biāo)記。國(guó)內(nèi)外學(xué)者采用特異性抗體標(biāo)記SPIO對(duì)腫瘤細(xì)胞靶向顯像，如王維研究小組利用肝癌特異性抗體標(biāo)記肝癌細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行磁共振靶向顯影，用抗CD4+T細(xì)胞抗體修飾的SPIO對(duì)免疫排斥反應(yīng)顯像。取得了良好的顯像效果。

3.4.1.3 用于細(xì)胞標(biāo)記成像的磁共振序列

SPIO標(biāo)記細(xì)胞的檢測(cè)可以用T1WI、T2W1、T2*W1以及SWI等，常規(guī)的自旋回波（SE）、快速自旋回波（FSE），梯度回波（GRE）序列中，GRE最敏感，T2Mapping可以對(duì)感興趣組織進(jìn)行盡量測(cè)量。選擇性標(biāo)記生物分子和細(xì)胞的SPIO對(duì)比劑與MRM的聯(lián)合使用可以探測(cè)單個(gè)SPIO標(biāo)記的細(xì)胞。穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)是一種最近應(yīng)用的快速梯度回波技術(shù)，最近用于心臟成像研究。

3.4.1.4 細(xì)胞磁共振示蹤成像的臨床應(yīng)用

A. 腫瘤血管生成

Arbab等證實(shí)利用臨床型磁共振探測(cè)標(biāo)記的EPC細(xì)胞在腫瘤新生血管區(qū)聚集。

B. 缺血性疾病

國(guó)內(nèi)一些研究者用Fe－PLL標(biāo)記的EPC細(xì)胞，在1.5T的臨床用MR儀上可以觀察到細(xì)胞修復(fù)損傷的頸動(dòng)脈血管內(nèi)皮。

3.4.2 放射性核素標(biāo)記與示蹤

各種組織與細(xì)胞都有特異性或相對(duì)特異性的分子標(biāo)記物，用適當(dāng)?shù)姆派湫院怂貥?biāo)記與這些標(biāo)志物特異結(jié)合的分子作為探針，顯示組織細(xì)胞的存在與狀態(tài)。分為，代謝顯像、抗體顯像、受體顯像和基因表達(dá)顯像。

3.4.2.1 代謝顯像

主要用于腫瘤顯像，例如，用18F標(biāo)記的脫氧葡萄糖反應(yīng)己糖激酶在體內(nèi)的表達(dá)，反應(yīng)腫瘤的氨基酸代謝狀況?？梢詫?duì)糖代謝旺盛、己糖激酶活躍己谷氨酸上調(diào)的細(xì)胞進(jìn)行分子成像，18F-3ˊ-脫氧－3ˊ－氟代胸腺嘧啶是測(cè)定細(xì)胞增殖和內(nèi)源性胸腺嘧啶激酶活性最常用的正電子對(duì)比劑，檢測(cè)膽堿代謝的有11C－膽堿、18F－乙酰膽堿和18F－甲基膽堿等。

3.4.2.2 受體顯像

用放射性核素標(biāo)記配體，與體內(nèi)特異性受體進(jìn)行顯像，研究較多的是多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)、5－羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)、乙酰膽堿能受體、腎上腺素能受體等。如11C－raclopride用于中樞與周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)疾病的診斷與鑒別診斷，部分已經(jīng)進(jìn)入臨床運(yùn)用。奧曲肽用于腫瘤的級(jí)別評(píng)估。神經(jīng)干細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)受體P75，可以對(duì)受體顯像檢測(cè)其存活與增殖，追蹤干細(xì)胞的受體可以顯示干細(xì)胞的體內(nèi)遷移情況。

3.4.2.3 抗體顯像

又稱放射免疫成像，采用放射性核素標(biāo)記單克隆抗體或單克隆抗體片段，與細(xì)胞表面的抗原相結(jié)合成像。目前，該方法特異性強(qiáng)，但抗體分子量大，容易引起免疫反應(yīng)，同時(shí)，成像本底高，圖像質(zhì)量差，目前基因重組抗體在一定程度上彌補(bǔ)了天然抗體的不足。有望提高其臨床應(yīng)用價(jià)值。

3.4.2.4 基因表達(dá)成像

基因表達(dá)成像包括報(bào)告基因成像和反義成像兩種方法。

A. 報(bào)告基因成像

將能夠表達(dá)可測(cè)表型（梅、受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體等）的特定核苷酸序列（報(bào)告基因）與靶基因偶聯(lián)，通過(guò)測(cè)定表型蛋白間接反映靶基因的表達(dá)。主要有酶報(bào)告基因PET成像和受體（或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）報(bào)告基因PET成像兩種方法，

目前，報(bào)告基因研究的熱點(diǎn)有1型單純皰疹病毒胸腺嘧啶脫氧核苷酸激酶（HSV－tk）報(bào)告基因和D2受體（D2R）報(bào)告基因。HSV－tk能使多種脫氧胸腺嘧啶核苷類似物和無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷磷酸化，但哺乳類動(dòng)物的TK1專一性強(qiáng)，僅催化脫氧胸腺嘧啶核苷為一磷酸脫氧胸腺嘧啶苷（dTMP），HSV－tk的催化產(chǎn)物要比TK1的催化產(chǎn)物多得多，在動(dòng)物試驗(yàn)中已經(jīng)獲得了很大成功，在歐洲市場(chǎng)已經(jīng)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)中。

B. 反義成像

利用螯合劑將金屬放射性核素（99mTc，111In等）與反義核苷酸（一般15～20個(gè)堿基）連接，在細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞靶基因mRNA互補(bǔ)結(jié)合成像，然而，寡核苷酸在體內(nèi)不穩(wěn)定，難以穿透細(xì)胞膜，用肽核苷酸，并對(duì)寡核甘酸進(jìn)行化學(xué)修飾增加其穩(wěn)定性，同時(shí)，將其轉(zhuǎn)載在脂質(zhì)體或病毒載體上，可以提高細(xì)胞膜的穿透性能；Tavitian利用上述方法在動(dòng)物活體進(jìn)行成像。

利用指數(shù)富集系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)，簡(jiǎn)稱SELEX技術(shù)為利用反義成像解決這些細(xì)胞的體內(nèi)示蹤解決了契機(jī)，利用單鏈寡核苷酸，經(jīng)SELEX篩選后，能得到與靶分子強(qiáng)有力的結(jié)合的寡核苷酸片段——適合體。反義SELEX技術(shù)進(jìn)一步提高適合體成像的價(jià)值。

3.4.2.5 放射性核素的臨床應(yīng)用

在臨床上已經(jīng)證實(shí)，可以特異性成像甲狀腺病變，檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移和評(píng)估腎臟功能。白細(xì)胞標(biāo)記的閃爍成像是第一個(gè)進(jìn)入臨床評(píng)價(jià)的細(xì)胞示蹤方法。

3.4.3 光學(xué)標(biāo)記與示蹤

理想的光學(xué)成像探針的特征是具有生物相容性、毒性小且在生物體允許范圍內(nèi)，體積小且能發(fā)出較強(qiáng)的信號(hào)，能保持光穩(wěn)定性，對(duì)PH不敏感及較低的背景噪聲信號(hào)，明顯的對(duì)比信號(hào)噪聲比的提高，不隨細(xì)胞分裂而轉(zhuǎn)移到其它細(xì)胞中，能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間細(xì)胞示蹤，目前還沒(méi)有滿足以上所有條件的光學(xué)分子探針。

目前用于光學(xué)示蹤的方法主要有生物發(fā)光成像及熒光成像。

3.4.3.1 生物發(fā)光成像

報(bào)告基因只要有螢火蟲(chóng)熒光素酶基因Fluc和Renilla蟲(chóng)熒光素酶基因Rluc，前者在560 nm較大范圍內(nèi)發(fā)射光譜，需要ATP、Mg2+及O2，后者發(fā)射波峰為480 nm的藍(lán)綠色熒光，不需要共因子及ATP氧化底物。

用于小動(dòng)物模型的細(xì)胞示蹤，例如描述熒光素酶在胰島的表達(dá)，可用于定量測(cè)量。

3.4.3.2 熒光成像

包括內(nèi)源性標(biāo)記的熒光蛋白成像及外源性標(biāo)記的熒光染料及量子點(diǎn)成像。

（1） 熒光蛋白成像

熒光蛋白以綠色熒光蛋白為代表，在小動(dòng)物身上可以進(jìn)行活體示蹤，例如，用于活體監(jiān)測(cè)表達(dá)GFP的腺樣囊性癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，目前，還沒(méi)有在人體運(yùn)用的臨床可行性，主要原因有，需要高度對(duì)比度的限制，缺乏發(fā)射光譜在近紅外光線波段的蛋白，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的擾動(dòng)及對(duì)于轉(zhuǎn)染人類細(xì)胞的長(zhǎng)期毒副作用的認(rèn)識(shí)不足。通過(guò)迭代體細(xì)胞高度突變?cè)鰪?qiáng)光的穩(wěn)定性和產(chǎn)生遠(yuǎn)紅外激發(fā)光的方法，來(lái)優(yōu)化單體紅色熒光蛋白質(zhì)，有望推動(dòng)熒光蛋白在人體的應(yīng)用。

（2）量子點(diǎn)成像

量子點(diǎn)由于目前尚具有毒性，且大部分量子點(diǎn)在體內(nèi)發(fā)光性能淬滅，因此，目前只在動(dòng)物體內(nèi)運(yùn)用，有待于各交叉學(xué)科的共同努力，改善其生物相容性及發(fā)光性能。

3.4.4 細(xì)胞示蹤在細(xì)胞移植中的應(yīng)用

在細(xì)胞移植中主要有兩種選擇，一是應(yīng)用干細(xì)胞或祖細(xì)胞實(shí)現(xiàn)成體組織的新生或修復(fù)，二是應(yīng)用免疫細(xì)胞作為特定的免疫調(diào)節(jié)者，實(shí)現(xiàn)免疫反應(yīng)的檢測(cè)。

國(guó)內(nèi)已有報(bào)道運(yùn)用神經(jīng)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞等移植治療相關(guān)疾病及分子成像的報(bào)道。如國(guó)內(nèi)馬占龍等運(yùn)用SPIO標(biāo)記內(nèi)皮祖細(xì)胞，移植到損傷的血管，運(yùn)用MRI可以觀察到內(nèi)皮祖細(xì)胞對(duì)血管的修復(fù)。郜發(fā)寶教授等運(yùn)用其標(biāo)記內(nèi)皮祖細(xì)胞，用于心肌梗塞的治療監(jiān)測(cè)。

有應(yīng)用T細(xì)胞追蹤技術(shù)檢測(cè)免疫排斥反應(yīng)的報(bào)道，王維研究小組構(gòu)建CD4+T淋巴細(xì)胞MR分子探針，運(yùn)用其標(biāo)記CD4+T淋巴細(xì)胞，在臨床型磁共振條件下檢測(cè)胰島移植后免疫排斥反應(yīng)（圖16）。應(yīng)用光學(xué)與超聲的方法對(duì)RGD連接的超聲微泡對(duì)胰島周?chē)⒀苓M(jìn)行早期監(jiān)測(cè)的研究（圖16）。可見(jiàn)國(guó)內(nèi)在各種分子探針的制作及臨床應(yīng)用中已經(jīng)步入國(guó)際行列。

3.5 分子成像在新藥研究中的應(yīng)用

來(lái)自山東師范大學(xué)的一項(xiàng)研究顯示[43]，基于納米材料的藥物載體在腫瘤的成像診斷及治療中有著廣泛的應(yīng)用前景。該研究基于生物相容性非常好的納米金、分子信標(biāo)、廣譜抗癌藥物阿霉素以及金納米棒和光敏劑組裝了一系列納米熒光探針和納米藥物載體用于癌細(xì)胞的成像診斷分析，藥物靶向輸送、可控釋放以及聯(lián)合治療等，主要包括：（1）基于納米金（AuNP）和分子信標(biāo)（MB），將靶向識(shí)別乳腺癌細(xì)胞中特異腫瘤標(biāo)記物（細(xì)胞周期蛋白D1 mRNA，cyclin D1 mRNA）的分子信標(biāo)組裝到納米金上得到AuNP-MB，并將Dox物理地裝載到AuNP-MB上，發(fā)展了一種新奇的納米藥物載體AuNP-MB（Dox）。AuNP-MB（Dox）對(duì)cyclin D1 mRNA高表達(dá)的癌細(xì)胞具有高選擇性和特異性，可對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行熒光成像診斷分析和藥物靶向輸送，能有效地殺死癌細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)傷害。重要的是，AuNP-MB（Dox）可根據(jù)癌細(xì)胞中cyclin D1 mRNA的量可控地釋放不同量的Dox，即Dox的釋放量和cyclin D1 mRNA的表達(dá)水平是正相關(guān)的。這種腫瘤特異mRNA依賴的藥物釋放載體可根據(jù)癌細(xì)胞的實(shí)時(shí)發(fā)展?fàn)顩r來(lái)釋放合理劑量的Dox，從而減少了過(guò)多用藥造成的毒副作用。（2）基于納米金（AuNP）和雙分子信標(biāo)bi-MB（MB1，MB2），將靶向于乳腺癌細(xì)胞中兩種特異腫瘤標(biāo)記物的雙bi-MB組裝到AuNP上，發(fā)展了一種新奇的納米雙熒光探針AuNP-bi-MB。AuNP-bi-MB可對(duì)癌細(xì)胞中高表達(dá)的兩種特異腫瘤mRNA（survivin mRNA，cyclin D1 mRNA）同時(shí)進(jìn)行雙色熒光成像及診斷分析，有效地避免了單一腫瘤mRNA檢測(cè)技術(shù)中出現(xiàn)的“假陽(yáng)性”結(jié)果，有利于腫瘤的早期診斷。重要的是可通過(guò)實(shí)時(shí)檢測(cè)兩種腫瘤特異mRNA的相對(duì)表達(dá)水平，來(lái)更加明確腫瘤的發(fā)展?fàn)顩r，為腫瘤的有效治療提供了可靠的信息。（3）基于金納米棒（GNR）、分子信標(biāo)（MB）和光敏劑，MB可靶向識(shí)別乳腺癌細(xì)胞中的特異腫瘤標(biāo)記物生存素（survivin）mRNA，首先在MB的一端上修飾了Ce6得到MB-Ce6，然后將MB-Ce6組裝到金納米棒上，得到多功能的光控納米藥物載體GNRMB-Ce6。GNR-MB-Ce6可靶向識(shí)別癌細(xì)胞內(nèi)的特異標(biāo)記物survivin mRNA并對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行熒光成像及診斷分析，然后在近紅外光的照射下，Ce6釋放出單線態(tài)氧殺死癌細(xì)胞，同時(shí)金納米棒的光熱效應(yīng)也可以殺死癌細(xì)胞，從而對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行聯(lián)合治療，避免了單一療法的局限性。

金納米粒子因具有良好的生物相容性使得其在藥物輸送等方面引起了人們的廣泛關(guān)注，基于納米金的探針以及藥物載體也已經(jīng)被大量開(kāi)發(fā)。然而目前的大多數(shù)探針只能檢測(cè)一種腫瘤特異標(biāo)記物，在腫瘤的診斷中常常會(huì)造成“假陽(yáng)性”結(jié)果。而且藥物載體不能根據(jù)腫瘤的實(shí)時(shí)發(fā)展?fàn)顩r可控地釋放藥物，為腫瘤患者提供合理的藥物劑量，從而引起過(guò)多用藥，造成了嚴(yán)重的毒副作用。此外，傳統(tǒng)的單一療法還不能取得令人滿意的治療效果，因此發(fā)展靈敏的、特異的新型納米熒光探針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的多種特異標(biāo)記物診斷以及發(fā)展理性可控的藥物載體靶向輸送藥物到腫瘤，并開(kāi)展聯(lián)合療法來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞必將為腫瘤研究提供新的思路。

4 分子影像學(xué)的前景展望

近年來(lái)，分子影像學(xué)、基因治療和干細(xì)胞移植等研究不斷取得突破性進(jìn)展，并且疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中關(guān)鍵的生物靶點(diǎn)不斷發(fā)現(xiàn)，是疾病的預(yù)防、早期診斷和個(gè)體化治療的重要基礎(chǔ)。分子成像技術(shù)不僅是基礎(chǔ)研究中重要的技術(shù)手段，也是基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用的重要橋梁。

分子影像學(xué)面臨的主要挑戰(zhàn)就是如何將研究領(lǐng)域的新知識(shí)和新方法應(yīng)用于患者，使患者受益。未來(lái)分子影像學(xué)將推進(jìn)個(gè)體化治療的進(jìn)行。例如，利用分子成像技術(shù)對(duì)患者進(jìn)行篩選，選擇適合患者的個(gè)體化治療方案；并且，可以在治療過(guò)程中提高腫瘤治療的靶向性，降低副作用，并能對(duì)治療進(jìn)行早期評(píng)價(jià)。目前，許多腫瘤的關(guān)鍵靶點(diǎn)既可以作為腫瘤診斷的靶點(diǎn)，同時(shí)也可作為治療的靶點(diǎn)，分子影像學(xué)的發(fā)展將實(shí)現(xiàn)診斷治療的一體化。

同樣，分子影像學(xué)的發(fā)展離不開(kāi)新型成像設(shè)備的研發(fā)和分子探針的合成。如基于光學(xué)分子成像技術(shù)已經(jīng)成功應(yīng)用于外科手術(shù)治療中的導(dǎo)航，通過(guò)光學(xué)分子成像的引導(dǎo)，醫(yī)生能更清晰的分辨腫瘤的邊界、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤和周?chē)M織、血管和神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)的關(guān)系等，已經(jīng)使臨床患者受益。

核醫(yī)學(xué)分子成像敏感性最高，是最適于人體檢查的分子成像技術(shù)。目前，已經(jīng)成功用于細(xì)胞示蹤、血管新生、炎癥、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞乏氧、細(xì)胞增殖等顯像中。此外，很多有著很好應(yīng)用前景的核醫(yī)學(xué)分子探針已經(jīng)進(jìn)入了臨床前研究階段，將為臨床提供更多、更好的選擇。

可以預(yù)見(jiàn)，隨著分子成像技術(shù)和設(shè)備的不斷發(fā)展，分子影像學(xué)研究將會(huì)在未來(lái)的5～10年間對(duì)臨床的診斷和治療產(chǎn)生革命性的影響，使在基因、分子水平上對(duì)疾病進(jìn)行早期診斷和監(jiān)測(cè)成為可能，并為疾病的治療提供新的靶點(diǎn)和新方法。

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