厲 平，李 雪，王子楠，姜冉華，李 亮，劉 聰，李玲

對(duì)糖尿病前期 (pre－diabetes)患者進(jìn)行生活方式干預(yù)等將極大減少其進(jìn)展為2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus，T2DM)的幾率［1］，而以往研究多將關(guān)注的重點(diǎn)放在中老年人群，近年來隨著青少年T2DM患者的日益增多，如何早期識(shí)別糖尿病前期階段的青少年并及時(shí)干預(yù)已經(jīng)成為刻不容緩的新課題。與中老年人群不同的是，傳統(tǒng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn) (oral glucose tolerance test，OGTT)的兩次靜脈采血方法難以得到學(xué)生和家長的配合，使得大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查難以實(shí)施。2010年美國糖尿病協(xié)會(huì) (american diabetes association，ADA)將糖化血紅蛋白 (hemoglobin A1c，HbA1c)和空腹血漿血糖 (fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)列為與OGTT并存的糖尿病前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，為空腹一次性采血篩查血糖異常人群提供了可行性。這一新標(biāo)準(zhǔn)在我國青少年人群中的適用性如何?它對(duì)青少年血糖異常人群的診斷與世界衛(wèi)生組織 (WHO)在1999年提出的OGTT標(biāo)準(zhǔn)之間是否有很好的一致性?目前尚不清楚。本研究旨在探索ADA 2010年糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)在我國青少年人群中的診斷價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象 以分層整群抽樣的方式抽取遼陽市初中和高中學(xué)生 (13～16歲)3 236例為調(diào)查對(duì)象。

1.2 方法 向被調(diào)查的學(xué)生發(fā)放生活方式和糖尿病家族史等問卷進(jìn)行調(diào)查，對(duì)其中取得學(xué)生家長或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書者 (933例)采血進(jìn)行初篩，然后對(duì)于FPG或者Hb異常的學(xué)生經(jīng)再次取得家長或監(jiān)護(hù)人同意后進(jìn)行OGTT。兩項(xiàng)試驗(yàn)間隔2～3周，期間受試學(xué)生的生活方式保持不變。本研究經(jīng)遼陽市教委及中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.1 初篩 受試學(xué)生測試前夜從20:00開始禁食，于次日晨7:00～8:00采靜脈血。采血前由同一人分別測定受試學(xué)生的身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍，計(jì)算體質(zhì)指數(shù) (BMI)、腰臀比 (腰圍/臀圍)。受試學(xué)生靜坐5 min后測右上肢肱動(dòng)脈血壓 (測2次取平均值)。每位受試學(xué)生的空腹靜脈血于遼陽市糖尿病醫(yī)院化驗(yàn)室立即離心 (1 h以內(nèi))，離心后2 h內(nèi)采用葡萄糖氧化酶法測定FPG水平 (Olympus400全自動(dòng)生化分析儀);用于Hb檢測的血漿于當(dāng)日送至中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院中心化驗(yàn)室檢測，采用高效液相色譜法，檢測機(jī)器為Bio－Rad D－10(美國伯樂公司生產(chǎn)，通過NGSP認(rèn)證)。另檢測受試學(xué)生的血脂［三酰甘油、總膽固醇、高密度酯蛋白膽固醇 (HDL－C)、低密度酯蛋白膽固醇 (LDL－C)］和尿酸水平，均在Olympus400全自動(dòng)生化分析儀上進(jìn)行。

1.2.2 OGTT 試驗(yàn)前3 d保持相對(duì)穩(wěn)定的飲食攝入，碳水化合物攝入量維持在200 g/d以上。晨7:00～8:00開始采靜脈血，行OGTT。將OGTT檢測的FPG與初篩時(shí)的FPG取平均值獲得平均FPG;葡萄糖負(fù)荷后2 h測靜脈血漿血糖，即2 hPG(采用葡萄糖氧化酶法在Olympus400全自動(dòng)生化分析儀上檢測)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 初篩時(shí)依據(jù)2010年ADA標(biāo)準(zhǔn)，符合以下兩者之一即可診斷為糖尿病前期:Hb5.7% ～6.4%，F(xiàn)PG(5.6～6.9)mmol/L。

OGTT時(shí)，采用1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合以下兩者之一者被診斷為糖尿病前期:平均FPG(6.1～6.9)mmol/L，2 hPG＜7.8 mmol/L者為空腹血糖升高 (impaired fasting glucose，IFG);FPG ＜6.1 mmol/L，2 hPG(7.8～11.0)mmol/L者為糖耐量減低 (impaired glucose tolerance，IGT)。

將初篩結(jié)果與OGTT結(jié)果相對(duì)照，以確認(rèn)ADA 2010年標(biāo)準(zhǔn)對(duì)糖尿病前期的診斷與傳統(tǒng)WHO 1999年標(biāo)準(zhǔn)診斷的一致程度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量數(shù)據(jù)用 (±s)表示，在兩個(gè)獨(dú)立樣本之間采用t檢驗(yàn)，組間均值比較采用ANOVA方差分析，LSD法進(jìn)行兩兩比較;符合偏態(tài)分布的連續(xù)性變量數(shù)據(jù)用中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，兩個(gè)獨(dú)立樣本檢驗(yàn)采用Mann－Whitney U非參數(shù)分析。分類數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)。根據(jù)初篩結(jié)果，繪制評(píng)估Hb對(duì)FPG升高的診斷能力的受試者工作特性 (receiver operating characteristic，ROC)曲線及評(píng)估FPG對(duì)Hb升高的診斷能力的ROC曲線，計(jì)算各自曲線下面積 (area under the curve，AUC)。

2 結(jié)果

2.1 初篩結(jié)果 根據(jù)ADA 2010年標(biāo)準(zhǔn)，933例青少年中，Hb和FPG均正常者720例 (正常組)，糖尿病前期213例(22.8%)，其中Hb升高診斷為糖尿病前期者164例 (占77.0%，Hb診斷組)，F(xiàn)PG升高診斷為糖尿病前期者59例(占27.7%，F(xiàn)PG診斷組)，包含10例 (4.7%)Hb和FPG同時(shí)升高者。無論是Hb診斷組還是FPG診斷組，女性比例均顯著低于正常組 (P＜0.01，見表1)。933例受試學(xué)生均不符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

當(dāng)以Hb作為連續(xù)性變量做ROC曲線來評(píng)估Hb對(duì)FPG升高的識(shí)別能力時(shí)，AUC=0.50(P=0.970，見圖1)，提示Hb根本無法作為鑒別FPG升高人群的診斷工具。而當(dāng)以FPG作為連續(xù)性變量做ROC曲線來評(píng)估FPG對(duì)Hb升高的診斷能力時(shí)，AUC=0.56(P=0.023，見圖2)，提示FPG可以作為鑒別HbA1c升高人群的診斷工具，但診斷能力有限。

表1 ADA 2010年標(biāo)準(zhǔn)初篩結(jié)果及各組基本臨床特征 (±s)Table1 Characteristics of the subjects screened and classified according to the new criteria(ADA2010)

表1 ADA 2010年標(biāo)準(zhǔn)初篩結(jié)果及各組基本臨床特征 (±s)Table1 Characteristics of the subjects screened and classified according to the new criteria(ADA2010)

注:與正常組 (Hb＜5.7%且FPG＜5.6 mmol/L)比較，*P＜0.01

例數(shù) 年齡(歲)女性(%)FPG(mmol/L)HbA1c(%)HbA1c ＜5.7%FPG＜5.6(mmol/L) 720 13.8±1.5 49.6 4.67±0.41 5.34±0.21 FPG(5.6～6.9)mmol/L 49 12.6±0.9*37.3*5.95±0.34*5.34±0.22 HbA1c≥5.7%FPG＜5.6(mmol/L) 154 13.9±1.5 39.6*4.76±0.39*5.80±0.13*FPG(5.6～6.9)mmol/L 10 13.6±1.5 40.0*5.98±0.32*5.80±0.12*

圖1 Hb診斷標(biāo)準(zhǔn) (ADA 2010年)下FPG升高的ROC曲線Figure1 ROC curve for Hb to identify impaired fasting glucose diagnosed by the new criteria(ADA 2010)

圖2 FPG診斷標(biāo)準(zhǔn) (ADA 2010年)下Hb升高的ROC曲線Figure2 ROC curve for FPG to identify increased glycohemoglobin diagnosed by the new criteria(ADA 2010)

2.2 OGTT結(jié)果 213例經(jīng)初篩診斷為糖尿病前期 (ADA 2010標(biāo)準(zhǔn))的青少年中，91例同意進(jìn)行OGTT，其中68例來自Hb診斷組，27例來自FPG診斷組(包括Hb和FPG同時(shí)升高者4例)。OGTT結(jié)果顯示，68例Hb診斷者中僅有18例 (26.5%)經(jīng)確認(rèn)為IGT或IFG，即符合WHO 1999年糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn);而27例FPG診斷者中有20例 (74.1%)符合這一標(biāo)準(zhǔn)。可見，F(xiàn)PG診斷組的一致程度顯著高于Hb診斷組 (P＜0.01，見表2)。91例經(jīng)OGTT未發(fā)現(xiàn)糖尿病患者。

2.3 單純Hb升高組的臨床特征及生化指標(biāo) OGTT結(jié)果顯示，68例經(jīng)Hb診斷的糖尿病前期者有50位均被WHO 1999年標(biāo)準(zhǔn)排除，作為單純H升高組 (即Hb＞5.7%但OGTT正常)。我們將其基本臨床特征、生化指標(biāo)與初篩中的正常組 (Hb＜5.7%，F(xiàn)PG＜5.6 mmol/L)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)單純Hb升高組的女性患者比例較正常組顯著降低，而糖尿病家族史陽性比例、腰臀比、初篩FPG水平、三酰甘油水平、總膽固醇水平、血尿酸水平均顯著高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表3)。提示單純Hb升高者即使糖耐量完全正常，仍然存在較多的腹部脂肪堆積和血糖、血脂、尿酸等代謝異常。

3 討論

ADA將Hb納入到糖尿病前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使青少年糖尿病高危人群的篩查工作大為簡化，如果診斷價(jià)值確切的話無疑將為大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查提供新的契機(jī)。但是本研究的結(jié)果顯示，在中國東北地區(qū)青少年群體中，依照WHO 1999年的診斷標(biāo)準(zhǔn)衡量，Hb標(biāo)準(zhǔn)并不具備對(duì)糖尿病前期的診斷能力，由Hb所診斷的糖尿病前期者絕大多數(shù)都將被OGTT檢查結(jié)果否定;相比之下，F(xiàn)PG對(duì)糖尿病前期的診斷能力明顯優(yōu)于Hb，與OGTT標(biāo)準(zhǔn)之間有更好的一致性。

與FPG或者OGTT相比，Hb理論上具有明顯的優(yōu)越性，它能反映個(gè)體血糖狀態(tài)的全貌，具有更少的生物變異度，檢測前標(biāo)本穩(wěn)定性更高，而且無需空腹和多次采血，對(duì)患者和臨床醫(yī)師來說更易于接受。隨著Hb檢測方法共識(shí)的達(dá)成［1］，國際專家委員會(huì)報(bào)告 (International Expert Committee Report，IECR)［3］建議將 Hb與 FPG 及 OGTT 共同作為糖尿病和糖尿病前期的診斷指標(biāo)，并且在2010年ADA指南中得到明確采用。但是該指南并未提到這3種診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該彼此獨(dú)立還是應(yīng)該聯(lián)合應(yīng)用，這就造成3者之間完全可能出現(xiàn)矛盾結(jié)果［1］。例如本研究中，按照 ADA 2010標(biāo)準(zhǔn)，Hb升高和FPG升高各自診斷不同的人群，同時(shí)符合兩種診斷標(biāo)準(zhǔn)的僅占全部糖尿病前期人群的4.7% (10例)，兩者僅有很小的重疊。當(dāng)與OGTT結(jié)果相比較時(shí)，Hb結(jié)果則顯示了更差的一致性。正如IECR所預(yù)測的那樣，血糖標(biāo)準(zhǔn)和Hb標(biāo)準(zhǔn)的共存，勢必“在某些情況下讓臨床醫(yī)生陷入迷惑”［3］。

類似結(jié)果也見于成人研究。Fajans等［4］對(duì)美國人群的研究顯示，在血糖升高的早期階段即IGT階段及糖尿病初期 (OGTT證實(shí))，超過1/3的患者Hb水平＜5.7%;我國青島學(xué)者Zhou等［5］以O(shè)GTT為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估Hb對(duì)糖尿病前期患者的診斷能力，發(fā)現(xiàn)AUC僅有0.47～0.51(P＜0.01)，可見其診斷價(jià)值很有限。目前針對(duì)Hb與糖尿病相關(guān)事件的研究多是以成人尤其是中老年為觀察對(duì)象，獲得Hb與糖尿病相關(guān)性死亡和心血管疾病存在密切關(guān)系證據(jù)的重要研究［6－7］都是基于成人群體，在這種背景下確立起來的HbA1c的診斷地位在對(duì)成人群體的研究中仍然存在爭議，那么此項(xiàng)針對(duì)青少年群體的研究得到這樣的結(jié)果也就并不很意外了。

表2 91例初篩診斷糖尿病前期者OGTT結(jié)果 (±s)Table2 Clinic characteristics and OGTT data of 91 individuals diagnosed as pre－diabetes in first screening

表2 91例初篩診斷糖尿病前期者OGTT結(jié)果 (±s)Table2 Clinic characteristics and OGTT data of 91 individuals diagnosed as pre－diabetes in first screening

注: 與HbA1c診斷組比較，*P＜0.05，△P＜0.01

組別 例數(shù) IGT或IFG符合例數(shù) 比例(%) 平均FPG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L)NGT平均FPG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L)HbA1c診斷組 68 18 26.5 5.67±0.45 7.88±1.275.21±0.42 6.12±0.88 FPG診斷組 27 20 74.1△ 5.92±0.32* 6.88±1.16△5.07±0.34 6.51±1.24

表3 單純Hb升高組與正常組的基本臨床特征和生化指標(biāo)比較Table3 Characteristics of 50 individuals with increased glycohemoglobin and normal OGTT results

表3 單純Hb升高組與正常組的基本臨床特征和生化指標(biāo)比較Table3 Characteristics of 50 individuals with increased glycohemoglobin and normal OGTT results

注:正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用 (±s)表示，偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù) (四分位數(shù)間距)表示;檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量中，*為χ2值，△為Mann－Whitney U值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為t值

組別 例數(shù) 年齡(歲) 女性(%) 糖尿病家族史(%) BMI(kg/m2) 腰臀比 收縮壓(mm Hg)±27單純HbA1c升高組 50 13.2±1.2 22.0 68.0 21.8±4.3 0.83±0.06 124±16正常組 720 13.8±1.5 49.6 43.6 21.5±4.2 0.81±0.07 123檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值 －0.225 －2.139 0.022 P值 0.244 ＜0.0001 0.009 0.822 0.029 0.982組別 舒張壓－1.165 14.81*10.66*(mm Hg)初篩FPG(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)總膽固醇(mmol/L)HDL－C(mmol/L)LDL－C(mmol/L)尿酸(mmol/L)304.0±86.7單純HbA1c升高組 72±12 5.67±0.45 1.09(0.77～1.35) 4.71±0.85 1.06(0.73～1.27)3.33(3.26～3.51) 336.8±97.8正常組 72±14 4.67±0.41 0.92(0.67～1.27) 4.43±0.81 1.09(0.88～1.28)3.30(3.25～3.47)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值1.092 －3.041 14 683.500△ －2.012 16 457.000△17 526.000△0.275 0.006 0.033 0.040 0.340 0.805 0.004－3.198 P值

相比之下，本研究中初篩時(shí)FPG測定與OGTT結(jié)果顯示了良好的一致性，27例初篩FPG升高者中有20例 (74.1%)可以在OGTT中被確認(rèn)存在血糖異常，這種一致性與美國一項(xiàng)針對(duì)肥胖兒童的研究所得結(jié)果相似［8］。而且本研究的ROC曲線顯示，F(xiàn)PG對(duì)Hb升高人群尚有一定的識(shí)別能力。當(dāng)然，F(xiàn)PG檢測存在眾所周知的缺點(diǎn)，例如要求空腹采血，不僅為就診者帶來麻煩，而且難以發(fā)現(xiàn)FPG正常的IGT患者;每日空腹血糖的生物變異度較大，采血后標(biāo)本缺乏穩(wěn)定性等［9］。但是在本研究中，與表現(xiàn)很差的Hb相比，F(xiàn)PG無疑是更適合青少年糖尿病前期群體的診斷工具。

但是否能就此否定Hb在青少年群體中的應(yīng)用價(jià)值?目前絕大多數(shù)研究都是以O(shè)GTT結(jié)果為惟一“金標(biāo)準(zhǔn)”來評(píng)價(jià)Hb的診斷價(jià)值，而事實(shí)上我們看到，本研究中對(duì)于那些Hb升高的青少年，即使糖耐量完全正常，也仍然存在著多于常人的腹部脂肪堆積和代謝異常，這是否提示Hb仍然與未來的代謝性疾病風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)?對(duì)于這部分青少年也許需要更長時(shí)間的前瞻性觀察，才能回答Hb對(duì)于青少年代謝性疾病的預(yù)測作用。同時(shí)本研究的樣本例數(shù)有限，尤其是進(jìn)行OGTT的樣本量較小，因此我們正著手?jǐn)U大樣本以驗(yàn)證以上結(jié)果。正如Lee等［10］在最近發(fā)表的一項(xiàng)研究中所提出的:應(yīng)用HbA1c作為青少年糖尿病或者糖尿病前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)也許為時(shí)尚早，其可靠程度尚需要更充分的證據(jù)。

近年來T2DM或者糖尿病前期的青少年患者顯著增多［11］，和我國現(xiàn)存關(guān)于青少年兒童血糖現(xiàn)狀的資料之匱乏形成鮮明對(duì)比，這與青少年群體對(duì)靜脈多次采血進(jìn)行OGTT的配合困難等因素均有密切關(guān)系。因此，我國學(xué)者以往進(jìn)行的相關(guān)流行病學(xué)研究不得不局限于尿糖或者空腹末梢血糖等［12－13］。本研究雖然樣本有限，但初篩顯示FPG升高的青少年即多達(dá)6.3%，還不包括潛在的另一種糖尿病前期狀態(tài)即IGT患者的比例。因此，本研究同時(shí)提醒必須對(duì)當(dāng)前青少年人群的血糖狀況給予更高關(guān)注，積極為其探索一種更為準(zhǔn)確和簡便的血糖篩查方法。

綜上所述，在我國東北地區(qū)青少年人群中，診斷糖尿病前期采用FPG標(biāo)準(zhǔn)好于Hb標(biāo)準(zhǔn)，但Hb水平增高也提示與代謝異常相關(guān)。擬進(jìn)行的更大樣本和前瞻性研究也許會(huì)更好地探索這兩種標(biāo)準(zhǔn)對(duì)青少年代謝疾病的診斷價(jià)值和預(yù)測作用。

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