康 雷，黃仁發(fā)，向少偉，龍 韻

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院門診辦公室，北京 100700;2.廣西中醫(yī)學(xué)院附屬瑞康醫(yī)院腎內(nèi)科，南寧 530011)

加味六味地黃湯對3～4期慢性腎臟病患者微炎癥狀態(tài)的影響

康 雷1，黃仁發(fā)2△，向少偉1，龍 韻1

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院門診辦公室，北京 100700;2.廣西中醫(yī)學(xué)院附屬瑞康醫(yī)院腎內(nèi)科，南寧 530011)

目的:觀察加味六味地黃湯對3～4期慢性腎臟病(CKD)患者微炎癥狀態(tài)的影響。方法:將64名病人隨機(jī)分為治療組和對照組，對照組給予常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用加味六味地黃湯。結(jié)果:2組治療前患者的年齡、性別、病程、基礎(chǔ)疾病無差異(P＞0.05)，2組治療前患者的血清 IL-6、TNF-α、hsCRP、TC、TG和 LDLC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);與對照組比較，治療組治療后 IL-6、TNF-α、hsCRP、TC、TG和 LDL-C水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)論:加味六味地黃湯能有效地CKD患者的微炎癥狀態(tài)，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝有關(guān)。

慢性腎臟病;加味六味地黃湯;腎纖維化;微炎癥狀態(tài)

慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)患者因血脂代謝異常、營養(yǎng)不良和感染等原因，體內(nèi)存在輕微的、低濃度的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，即微炎癥狀態(tài)［1］。近年來，廣大腎臟病學(xué)者認(rèn)識到，微炎癥狀態(tài)是CKD進(jìn)展的重要機(jī)制之一，可嚴(yán)重影響CKD患者的預(yù)后。我們既往的研究發(fā)現(xiàn)［2］，加味六味地黃湯(怡腎湯)能有效減少蛋白尿、改善腎功能、提高機(jī)體免疫功能。本研究中，我們將進(jìn)一步觀察了加味六味地黃湯對CKD患者的血清白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、超敏-C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)的影響，進(jìn)一步以微炎癥狀態(tài)為切入點(diǎn)探討加味六味地黃湯抗腎纖維化的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1臨床資料

所有64例患者均系2008年10月至2011年1月在我科住院的病人，隨機(jī)分成對照組和治療組，所有病例均經(jīng)尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、血常規(guī)、尿常規(guī)、24h尿蛋白定量、電解質(zhì)、腎臟B超等檢查，并計(jì)算肌酐清除率(CCr)明確患者的 CKD分期。對照組30例，其中男14例，女20例，平均年齡42歲±7.45歲，慢性腎小球腎炎18例，良性腎小動脈硬化癥5例，糖尿病腎病3例，狼瘡性腎炎1例，多囊腎1例，處于慢性腎臟病 CKD3期18例，處于CKD 4期12例;治療組34例，其中男16例，女18例，平均年齡43歲 ±8.13歲，慢性腎小球腎炎20例，良性腎小動脈硬化癥6例，糖尿病腎病4例，狼瘡性腎炎3例，多囊腎1例，處于CKD 3期19例，處于CKD 4期15例，所有患者在性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、CKD分期各項(xiàng)相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，組間均衡具有可比性。

1.2 臨床資料

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 分期按美國腎臟基金會制定的 CKD 指南［3］。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 按以上標(biāo)準(zhǔn)診斷的CKD3～4期年齡在20歲 ～60歲非透析患者，感染、酸中毒、電解質(zhì)紊亂、高血壓等得到有效控制，且無肝硬化和其他器官功能衰竭的患者，有較好的依從性，能完成本臨床研究并簽知情同意書。

1.2.3 排除病例標(biāo)準(zhǔn) 未能控制的感染和高血壓、妊娠、已進(jìn)入尿毒癥期行替代治療者和有肝硬化、其他器官功能衰竭者以及依從性差、無法合作者如精神病患者。

1.3 治療方法

2組均采用低鹽低磷優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、口服金水寶膠囊(0.99g，3次/d)護(hù)腎、尿毒清顆粒(5g，3次/d，睡前加服10g)排毒、糾正貧血和水電解質(zhì)酸堿失衡等，如水腫明顯則用利尿藥，血壓高者嚴(yán)格控制血壓;治療組在此基礎(chǔ)上加用加味六味地黃湯(又名怡腎湯:熟地 10g，山茱萸 10g，淮山 15g，澤瀉12g，丹皮 10g，茯苓 12g，大黃 10g，桂枝 6g，荊芥6g)，每日1劑，水煎服，分2次服，3個月為1個療程。

1.4 檢測指標(biāo)及方法

觀察治療前后患者IL-6、TNF-α、ESR和 CRP的變化，并測檢肝功能和心電圖等安全性指標(biāo)。ELISA法測定 IL-6、TNF-α，具體方法按抗人 IL-6 ELISA kit、抗人 TNF-αELISA kit步驟進(jìn)行。全自動生化儀檢測2組患者血清 hsCRP、TC、TG和 LDL-C水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 加味六味地黃湯對CKD患者血清IL-6、TNF-α、hsCRP 的影響

表1顯示，2組治療前 IL-6、TNF-α、CRP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，表明組間均衡并具有可比性;與治療前相比較，治療組治療后患者的血清 IL-6、TNF-α、hsCRP 下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜ 0.01)，而對照組患者的血清 IL-6、TNF-α、hsCRP雖有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);2組治療后組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 怡腎湯對CKD患者血清TC、TG和LDL-C的影響(n，±s，mmol/L)

表1 怡腎湯對CKD患者血清TC、TG和LDL-C的影響(n，±s，mmol/L)

注:與治療前比較:*P＜0.05;與治療前比較:＊＊P＜0.01;與對照組比較:△P＜0.05

組別 例數(shù)TC TG LDL-c治療組 34 治療前7.58±1.47 2.79±0.48 4.43±0.56治療后 4.68 ±1.05＊＊△ 1.72 ±0.15＊＊△ 2.83 ±0.15＊＊△對照組 30 治療前 7.96±1.56 2.83±0.46 4.83±0.40治療后7.63±1.11 2.54±0.39 3.91±0.38

2.2 加味六味地黃湯對CKD患者 TC、TG和LDL-C的影響

表2顯示，2組治療前 TC、TG和 LDL-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，表明組間均衡并具有可比性;與治療前相比較，治療組治療后患者血清TC、TG和LDL-C下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，而對照組患者的血清TC、TG和 LDL-C雖有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);2組治療后組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表2 怡腎湯對慢性腎臟病患者血清 IL-6、TNF-α、hsCRP的影響(n，±s)

表2 怡腎湯對慢性腎臟病患者血清 IL-6、TNF-α、hsCRP的影響(n，±s)

注:與治療前比較:*P＜0.05;與治療前比較:＊＊P＜0.01;與對照組比較:△P＜0.05

組別 例數(shù) IL-6(pg/mL) TNF-α(pg/mL) CRP(g/L)治療組 34 治療前123.21±63.32 130.46±18.15 13.06±6.78治療后 88.56±21.35＊＊△ 118.16±13.32＊＊△ 7.82±4.47＊＊△對照組 30 治療前 126.61±45.08 134.28±17.56 12.67±7.02治療后118.21±26.23 128.31±14.25 11.56±6.89

2.4 副作用

2組肝功能、心電圖等安全性指標(biāo)未見明顯變化，治療過程中無副作用出現(xiàn)。

3 討論

最初的研究認(rèn)為，終末期腎病患者循環(huán)中前炎癥介質(zhì)和急性時相蛋白水平升高，提示這類患者存在慢性炎癥反應(yīng)，從而提出微炎癥狀態(tài)的概念［4］。之后大量的研究證實(shí)，微炎癥狀態(tài)的產(chǎn)生可能與患者體內(nèi)長期存在的高濃度毒素、高容量負(fù)荷刺激炎癥細(xì)胞如單核巨噬細(xì)胞活化有關(guān)［5］。血脂異常也是CRF患者炎癥持續(xù)存在的原因之一［6］，且隨著腎功能的下降，反映微炎癥狀態(tài)的指標(biāo)如血清血漿IL-6、CRP水平越高［7］。國內(nèi)外的研究表明，微炎癥狀態(tài)不僅是CKD患者營養(yǎng)不良、心血管事件、動脈粥樣硬化等并發(fā)癥的獨(dú)立危險因素，而且能形成惡性循環(huán)，促進(jìn)腎功能的進(jìn)一步惡化［8～10］。近年來的研究認(rèn)識到［11］，微炎癥狀態(tài)不僅見于終末期腎病透析患者，而且也參與了非透析 CKD患者的發(fā)生發(fā)展，因此微炎癥狀態(tài)有望作為治療 CKD、延緩腎衰竭進(jìn)程的一個新的靶點(diǎn)。

遺憾的是，盡管已有的研究表明［12］，ACEI和ARB、他汀類、抗氧化劑、左卡尼丁等提高透析液質(zhì)量及改善透析膜的生物相容性等干預(yù)措施可減輕微炎癥狀態(tài)，延緩腎衰竭的進(jìn)展，但目前尚未研發(fā)出針對微炎癥狀態(tài)的特異性藥物。值得注意的是，中醫(yī)學(xué)認(rèn)識到腎病微炎癥狀態(tài)主要以微觀表現(xiàn)為主，病情逐漸進(jìn)展到一定程度才會出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，但按照中醫(yī)理論進(jìn)行辨證可能找到病變的端倪。因此，對于腎病微炎癥狀態(tài)的認(rèn)識和治療并不能脫離常規(guī)，益腎扶正是治療微炎癥狀態(tài)的根本，清利活血是治療關(guān)鍵，在患者未出現(xiàn)炎癥的明顯癥狀前進(jìn)行早期干預(yù)，符合中醫(yī)學(xué)“治未病”的傳統(tǒng)理論［13］。我們的文獻(xiàn)研究結(jié)果與上述觀點(diǎn)相類似。因此在本研究中，我們觀察了加味六味地黃湯對3～4期CKD患者微炎癥狀態(tài)的影響。

加味六味地黃湯(又名怡腎湯)是在六味地黃湯基礎(chǔ)上加荊芥、桂枝、大黃而形成，方意取六味地黃湯補(bǔ)腎扶正，荊芥發(fā)汗使毒從表而解，桂枝通陽利水，大黃瀉體內(nèi)之濁毒兼有活血化瘀之功。我們的研究結(jié)果表明，加味六味地黃湯可顯著降低3～4期CKD患者的血清 IL-6、TNF-α、hsCRP水平，提示加味六味地黃湯可有效干預(yù)CKD患者的微炎癥狀態(tài)。而我們的進(jìn)一步研究表明，加味六味地黃湯可顯著降低患者TC、TG和LDL-C水平，提示加味六味地黃湯可能通過調(diào)節(jié)血脂代謝發(fā)揮抗微炎癥作用。國內(nèi)學(xué)者研究結(jié)果表明［14］，大黃延緩腎衰竭的機(jī)制可能與具有減輕尿毒癥非透析患者微炎癥的作用有關(guān)。而另有研究表明［15］，降濁顆粒通過干預(yù)慢性腎衰竭模型的微炎癥狀態(tài)發(fā)揮腎保護(hù)作用。因此我們認(rèn)為，加味六味地黃湯的抗腎纖維化、延緩腎衰竭進(jìn)程的機(jī)制可能與減輕微炎癥狀態(tài)有關(guān)，但其具體信號機(jī)制尚需進(jìn)一步深入研究。

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The Effect of the JiaWeiLiuWeiDiHhuang Decoction on the Micro-inflammation State in Patients with 3-4 Stage Chronic Kidney Disease

KANG Lei1，HUANG Ren-fa2△，XIANG Shao-wei1，LONG Yun1
(1.The Affiliated Donfzhimen Hospital of Beijing University of TCM，Beijing100700，China;2.Department of Nephrology，the Affiliated RuiKang Hospital of Guangxi University of TCM，Nanning530011，China)

Objective:To observe the effect of the JiaWeiLiuWeiDiHhuang decoction on t the micro-inflammation state in patients with 3-4 stage chronic kidney disease．Methods:64 patients were randomly divided into two groups:treatment group and control group．The patients in control group were treated according to normal treatment．The patients in treatment group

JiaWeiLiuWeiDiHhuang decoction．Results:There is no difference in age，gender，disease time and basic disease between treatment group and control group(P＞0.05)．The differences were not statistically significant in serum IL-6，TNF-α，hsCRP，TC，TG and LDL-C level between two groups before treatment(P＞0.05)．And after treated by JiaWeiLiuWeiDiHhuang decoction，there is statistical significance in the IL-6，TNF-α，hsCRP，TC，TG and LDL-C level when compared with control group(P＜0.01)．Conclusion:JiaWeiLiuWeiDiHhuang decoction can improve the microinflammation state in patients with chronic kidney disease，its mechanism could be associated with mediating the lipoid metabolism．

chronic kidney disease;JiaWeiLiuWeiDiHhuang decoction;kidney fibrosis;micro-inflammation state

R285．6

B

1006-3250(2011)12-1354-02

2011-04-16

康 雷(1977-)，女，河南南陽人，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事急慢性腎衰竭的機(jī)制研究。

△通訊作者:黃仁發(fā)(1972-)，男(侗族)，湖南懷化人，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事急慢性腎衰竭的機(jī)制研究。