劉紅虹 羅生強(qiáng) 福軍亮 王福生

2009年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)成人肝硬化腹水處理指南中系統(tǒng)闡述了頑固性腹水的治療策略，該策略基于對(duì)全世界近期發(fā)表的關(guān)于腹水文獻(xiàn)通過(guò)Medline檢索進(jìn)行正式的回顧和分析、美國(guó)大學(xué)評(píng)估衛(wèi)生操作和設(shè)計(jì)實(shí)踐指南的醫(yī)師手冊(cè)[1]和AASLD對(duì)于發(fā)展和運(yùn)用實(shí)踐指南的政策以及美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)關(guān)于指南的政策聲明[2]，目的在于給臨床一線醫(yī)師提供診斷，治療和預(yù)防方面的首選方法。

一、頑固性腹水的定義

頑固性腹水指各種因素導(dǎo)致的腹水潴留，包括：①對(duì)飲食限鈉和大劑量利尿劑（螺內(nèi)酯400mg/d，呋塞米160mg/d）治療不敏感；②在治療性腹腔穿刺術(shù)放腹水后腹水短時(shí)間內(nèi)迅速再發(fā)[1]。前列腺素抑制劑如非甾體抗炎藥可以減少肝硬化患者尿鈉的排泄，但同時(shí)可誘發(fā)氮質(zhì)血癥發(fā)生[2]，并且這類藥物可以使對(duì)利尿劑敏感的腹水轉(zhuǎn)變成頑固性腹水，所以在頑固性腹水患者中這些藥物應(yīng)避免使用。利尿劑治療失敗表現(xiàn)為以下幾點(diǎn)：①盡管使用足量的利尿劑，但患者體重減輕很少，同時(shí)每天尿鈉排泄＜78mmol；②使用利尿劑后出現(xiàn)明顯的臨床并發(fā)癥，如肝性腦病，血清肌酐＞2.0mg/dl，血鈉＜120mmol/L，或者血鉀＞6.0mmol/L。隨機(jī)資料顯示標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療對(duì)90%以上的肝硬化腹水患者患者有效[3，4]。

二、頑固性腹水的治療

（一）反復(fù)腹腔穿刺放腹水

反復(fù)腹腔穿刺放腹水對(duì)控制腹水效果明顯，這種治療方法早在古希臘時(shí)就已被認(rèn)識(shí)，直到近期才有對(duì)照資料發(fā)表證實(shí)這個(gè)方法的安全性[5]，即使是在沒(méi)有尿鈉排泄的患者，大約每2周進(jìn)行腹穿放腹水可以控制腹水[6，7]，根據(jù)腹腔穿刺的頻率可以了解患者對(duì)飲食限鈉的依從性，這些患者腹水鈉濃度幾乎與血鈉相等：都是130mmol/L。通過(guò)腹腔穿刺放6L腹水就可減少 780mmol的鈉（130mmol/L×6L=780mmol）。每抽取10L腹水則會(huì)去掉1300mmol的鈉?；颊呙刻鞌z入88mmol鈉，每天通過(guò)尿液排出大約78mmol鈉，無(wú)尿鈉排泄則每天保留78mmol的鈉。因此，對(duì)于沒(méi)有尿鈉排泄的患者一次6L的腹穿放腹水相當(dāng)于去掉了10d的鈉潴留（780mmol或78 mmol/d）。而一次10L的腹穿放液約去掉了17d的鈉潴留（1300mmol或78mmol/d=16.7d）。還有尿鈉排泄的患者，所需穿刺放腹水的頻率甚至更少。

近年來(lái)新的腹腔穿刺設(shè)備（如多孔、大口徑的腹穿針）現(xiàn)在已投入臨床應(yīng)用，這不僅提高腹腔穿刺術(shù)的速度，而且降低了腹穿操作的難度。雖然可以預(yù)料治療性腹腔穿刺而不是診斷性腹腔穿刺將有較高的并發(fā)癥，但還沒(méi)有被前瞻性研究所證實(shí)[8，9]。

關(guān)于治療性腹腔穿刺后是否補(bǔ)充膠體仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。在一項(xiàng)研究中，105例張力性腹水患者被隨機(jī)分成2組，腹穿放液后補(bǔ)充人血白蛋白（10g/L）組和不補(bǔ)充人血白蛋白組[10]，并不一定需要對(duì)利尿劑治療無(wú)效的患者才能進(jìn)行此研究，事實(shí)上約有31.4%的患者并沒(méi)有接受過(guò)利尿劑治療[10]，腹腔穿刺后未補(bǔ)充白蛋白組與補(bǔ)充白蛋白組相比，在血清電解質(zhì)、腎素水平及肌酐方面都有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但臨床上的發(fā)病率或死亡率并沒(méi)有增加[10]。盡管另一個(gè)研究證實(shí)在所有的腹腔穿刺放腹水后血漿腎素水平增加的這部分患者生存率降低，但還沒(méi)有一個(gè)足夠大的研究證實(shí)腹腔穿刺后補(bǔ)充白蛋白比未補(bǔ)充血漿代用品的患者生存率下降[7，9，11]。此外，大量腹穿放腹水后引起的血管腎素血管緊張素系統(tǒng)興奮可能與血容量降低無(wú)關(guān)[12]，還有，輸白蛋白明顯增加了白蛋白的分解作用，而白蛋白的價(jià)格非常昂貴[13～15]，在大約40年前進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，58%的輸入蛋白因降解增加而分解。血清中白蛋白濃度增加15%則會(huì)導(dǎo)致增加39%的白蛋白分解[13]，另外體外研究顯示在細(xì)胞培養(yǎng)基中如果白蛋白濃度增加，則會(huì)減少白蛋白的合成[15]。系統(tǒng)復(fù)習(xí)79篇在多種疾病使用白蛋白的隨機(jī)資料，包括10篇腹水患者資料，除自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）外并沒(méi)有明確說(shuō)明白蛋白的使用[16]，美國(guó)胸科學(xué)會(huì)共識(shí)意見(jiàn)包括7000例生理鹽水比較白蛋白液的評(píng)價(jià)（SAFE）試驗(yàn)，證實(shí)在重癥監(jiān)護(hù)室28d患者病死率方面，兩者無(wú)差異[17]。由于白蛋白價(jià)格昂貴，進(jìn)一步研究應(yīng)包括成本分析。盡管如此，在治療性腹腔穿刺后白蛋白仍然被使用，直到有新的研究出現(xiàn)，在腹腔穿刺放液超過(guò)5L給予白蛋白治療仍是合理的[10]。研究顯示每放1L腹水液輸5～10g白蛋白[10～12]，目前還沒(méi)有關(guān)于不同劑量白蛋白治療比較的研究。如果輸注白蛋白，每放1L腹水液輸6～8g白蛋白是合適的，在歐洲使用的是濃度20%的白蛋白，在美國(guó)為濃度為5%和25%的白蛋白，兩者均為等滲液，輸注濃度5%的白蛋白增加5倍的鈉負(fù)荷。非白蛋白血漿代用品如右旋糖酐70，羥乙基淀粉甚至生理鹽水未證實(shí)能提高生存率[11，18]。甚至在沒(méi)有潛在肝臟疾病的患者，羥乙基淀粉會(huì)充滿庫(kù)普弗細(xì)胞從而引起門(mén)靜脈高壓[18]，在一項(xiàng)隨機(jī)資料中特利加壓素與白蛋白一樣可以有效的抑制血漿腎素水平增加，該藥目前在美國(guó)尚未使用[19]。腹腔穿刺術(shù)后血漿代用品是否使用存在爭(zhēng)議。在真正的利尿劑抵抗腹水患者中，特別以生存為明確研究終點(diǎn)的臨床研究，還值得進(jìn)一步探索。另外放腹水也會(huì)造成白蛋白丟失，加重營(yíng)養(yǎng)不良，誘發(fā)感染。

（二）肝臟移植

頑固性腹水患者應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診，一但患者對(duì)常規(guī)藥物治療無(wú)應(yīng)答，21%患者將在6個(gè)月內(nèi)死亡[21]，肝移植應(yīng)考慮作為此類患者的最終治療手段。

（三）經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體支架分流術(shù)（TIPS）

TIPS是在局麻下由介入放射科醫(yī)師操作的經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體支架分流術(shù)[22～27]，在有些中心，特別是歐洲，肝病醫(yī)師進(jìn)行該項(xiàng)操作。一些中心使用全身麻醉。一項(xiàng)隨機(jī)資料證實(shí)TIPS組與腹穿大量放腹水組比較，TIPS組死亡率較高。對(duì)于這一相對(duì)較新的技術(shù)，研究例數(shù)少并且時(shí)間較早。四個(gè)大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照資料比較TIPS與連續(xù)性腹腔穿刺大量放液已完成并發(fā)表[22，23，25，26]，所有的報(bào)道均顯示 TIPS 組能更好的控制腹水。一個(gè)報(bào)道通過(guò)單因素分析TIPS組無(wú)生存率的提高，但通過(guò)多因素分析TIPS組在生存率方面顯著提高[22]，但TIPS組成本較高。另一個(gè)有關(guān)誘發(fā)肝性腦病的報(bào)道顯示總體上有相似的肝性腦病發(fā)生率，但TIPS組程度較重[23]。一項(xiàng)研究顯示TIPS組無(wú)生存益處，有更多的中度或重度肝性腦病傾向（P=0.058），但生活質(zhì)量無(wú)影響[25]。近期發(fā)表的文獻(xiàn)報(bào)道TIPS組生存率提高，但有更多的患者患重度肝性腦病[26]。關(guān)于這些資料已經(jīng)有多個(gè)薈萃分析發(fā)表[27-32]，均報(bào)道TIPS組能更好的控制腹水但容易誘發(fā)更多的患者發(fā)生肝性腦病，令人遺憾的是，復(fù)發(fā)張力性腹水而不是頑固性腹水是部分患者依從性差的常見(jiàn)表現(xiàn)，最近期的薈萃分析使用單個(gè)患者的資料，報(bào)道TIPS組顯著（P=0.035）改善肝移植無(wú)病生存率，累計(jì)發(fā)展到肝性腦病首次發(fā)作概率相似[32]。

僅有一個(gè)資料需要心臟射血分?jǐn)?shù)特定的界限值（＞50%）作為病例的入組標(biāo)準(zhǔn)，由于其高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，肝硬化患者心臟射血分?jǐn)?shù)通常大于70～75%[33]，心臟射血分?jǐn)?shù)＞60%可能更適合作為T(mén)IPS研究的入組標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樾呐K射血分?jǐn)?shù)在50～60%之間和舒張功能不全的患者可能有更高的TIPS術(shù)后心衰風(fēng)險(xiǎn)和生存率下降[34～35]。器質(zhì)性腎臟疾病特別是透析患者，如同功能性腎功能不全對(duì)TIPS治療無(wú)反應(yīng)[36]。

可喜的是聚四氟乙烯覆膜支架被發(fā)展。一項(xiàng)隨機(jī)資料在1年中聚四氟乙烯覆膜支架超過(guò)2倍未覆膜支架開(kāi)放時(shí)間，回顧性多中心研究顯示與未覆膜支架比較覆膜支架分流與超過(guò)2年生存率有關(guān)[37]；同時(shí)，終末期肝病模型（MELD）評(píng)價(jià)系統(tǒng)被提出并證實(shí)能預(yù)測(cè)TIPS術(shù)后3個(gè)月的死亡率[39]，上述所有資料是在覆膜支架使用與這一評(píng)分系統(tǒng)普及之前提出的，而且，有些研究者及資料在TIPS術(shù)后停用了利尿劑，進(jìn)一步限制了其效果。TIPS通常轉(zhuǎn)變利尿劑抵抗的患者轉(zhuǎn)變?yōu)槔騽┟舾谢颊撸琓IPS術(shù)后給以利尿劑并調(diào)整其劑量是恰當(dāng)?shù)摹?/p>

隨著TIPS治療經(jīng)驗(yàn)的積累，篩選患者水平的提高（如心臟射血分?jǐn)?shù)和MELD）及支架本身技術(shù)的改進(jìn)，將來(lái)資料的結(jié)果會(huì)好于過(guò)去，更多的隨機(jī)資料應(yīng)該被計(jì)劃；與此同時(shí)，TIPS應(yīng)該作為二線治療，關(guān)于這一主題實(shí)踐指南有更詳細(xì)的論述[40]。

（四）腹腔分流

19世紀(jì)70年代盛行腹腔分流術(shù)治療腹水，如腹腔-頸靜脈轉(zhuǎn)流（Leveen）或腹腔-靜脈分流（Denver）術(shù)，對(duì)照資料顯示此方法治療后患者住院時(shí)間、住院次數(shù)和利尿劑劑量均減少[40]，然而，長(zhǎng)期潛在的多種并發(fā)癥和無(wú)生存率的改善等方面導(dǎo)致該方法幾乎被淘汰[40]，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照資料報(bào)道與腹腔分流術(shù)比較未覆膜支架有更好的長(zhǎng)期療效[41]，目前尚無(wú)覆膜支架與腹腔分流術(shù)比較的資料，腹腔分流術(shù)后分流相關(guān)的纖維粘連甚至“繭”的形成增加隨后肝移植的困難。腹腔分流術(shù)或許可以作為不考慮行肝移植或TIPS，但對(duì)利尿劑抵抗患者的挽救治療手段；由于認(rèn)識(shí)到右上腹部外科手術(shù)增加隨后肝移植的困難，在肝移植前腹腔分流術(shù)也可考慮作為不進(jìn)行TIPS手術(shù)患者的治療手段，近期外科醫(yī)生在少數(shù)選擇該項(xiàng)治療的患者行腹腔分流操作插入的經(jīng)驗(yàn)可能是優(yōu)化結(jié)果的一種因素。

Park JS等報(bào)道在無(wú)外科醫(yī)師參與下實(shí)施腹腔分流術(shù)的可能性[42]，放射科醫(yī)師也可以單獨(dú)完成放置穿刺術(shù)所用的皮下塑料通道部分[43]。放射科與外科醫(yī)師共同開(kāi)發(fā)了一種將腹水引流至膀胱的設(shè)備[44]，這些新技術(shù)尚無(wú)隨機(jī)資料報(bào)道，在這些革新被我們接受之前我們期待這些研究結(jié)果的出現(xiàn)。

（五）實(shí)驗(yàn)性藥物治療

除在新發(fā)腹水患者定期白蛋白輸注的非盲隨機(jī)對(duì)照資料（前面已述）之外，一項(xiàng)回顧性研究證實(shí)在不考慮行TIPS治療的頑固性腹水患者每周輸注50g白蛋白有助于體重的減輕[45，46]，新發(fā)或頑固性腹水應(yīng)考慮定期白蛋白輸注直到有更多的研究證實(shí)其療效與成本效價(jià)比。一項(xiàng)試驗(yàn)性的隨機(jī)資料在肝硬化腹水且血漿去甲腎上腺素水平＞300pg/mL的患者口服可樂(lè)定（0.075mg，2次/日）與安慰劑比較，證實(shí)腹水動(dòng)員速度加快，并發(fā)癥少[47]。另一項(xiàng)試驗(yàn)性的隨機(jī)資料在肝硬化頑固性腹水且血漿去甲腎上腺素水平＞300pg/mL的患者比較腹腔穿刺+白蛋白與可樂(lè)定+安體舒通兩種治療方法，證實(shí)后者住院時(shí)間少[48]。一個(gè)初步研究在2個(gè)頑固性腹水患者皮下注射奧曲肽證實(shí)能改善腎功能及血流動(dòng)力學(xué)，減少腎素及醛固酮分泌[49]，顯然，在臨床推廣使用這些經(jīng)驗(yàn)治療之前尚需要更多的研究資料證實(shí)。

三、推薦意見(jiàn)

頑固性腹水的患者可以進(jìn)行系列性治療性腹腔穿刺術(shù)；一次放腹水量如果＜4～5L，在腹腔穿刺術(shù)后可不必輸白蛋白；如果大量放腹水，應(yīng)考慮每抽取1L腹水補(bǔ)充6～8g白蛋白；有頑固性腹水的患者要盡快轉(zhuǎn)診外科行肝移植治療；與已發(fā)表的隨機(jī)資料中入選標(biāo)準(zhǔn)相符合的患者，可考慮行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)治療；不能行穿刺、肝移植或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)的患者，可考慮由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生行腹腔分流術(shù)。

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