游宏聲 金 生

2011年歐洲肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)于3月30日～4月3日在德國(guó)柏林舉行。會(huì)議期間發(fā)布了最新版丙型肝炎防治指南，并同期在歐洲肝病研究學(xué)會(huì)官方網(wǎng)站上公開發(fā)表。新指南對(duì)難治性丙型肝炎的治療提出了推薦意見，同時(shí)提出了三藥聯(lián)合的“三聯(lián)治療”推薦意見。現(xiàn)就其推薦意見作一介紹。

一、急慢性丙型肝炎的診斷和預(yù)防

診斷HCV感染主要依靠酶免疫法（EIA）檢測(cè)抗-HCV和實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)HCV RNA（檢測(cè)下限＜50 IU/m l）。具有慢性肝炎癥狀，抗-HCV和HCV RNA陽(yáng)性可診斷為慢性丙型肝炎。少數(shù)因免疫功能抑制的患者可缺乏抗-HCV，僅存在HCV RNA。

丙型肝炎的預(yù)防:目前尚無(wú)疫苗預(yù)防HCV感染，只能通過(guò)加強(qiáng)相關(guān)教育及改善衛(wèi)生條件預(yù)防HCV的傳播。HCV傳播的危險(xiǎn)性與病毒載量水平相關(guān)，機(jī)體的遺傳易感性也與感染HCV相關(guān)。

推薦意見：（1）接受HCV污染針刺者應(yīng)在4周內(nèi)檢測(cè)HCV RNA，并于12周和24周后檢測(cè)抗-HCV和ALT；（2）HCV感染者應(yīng)禁止與他人合用可能血源污染的用品，如剃須刀、剪刀、牙刷及針具；（3）醫(yī)療、保健從業(yè)人員應(yīng)定期檢測(cè)抗HCV，HCV RNA陽(yáng)性人員應(yīng)避免從事與有創(chuàng)相關(guān)的工作；（4）HCV感染的家庭成員應(yīng)進(jìn)行至少一次抗-HCV檢測(cè)；（5）具有多個(gè)性伴侶或同性戀者應(yīng)使用避孕套；（6）對(duì)吸毒者應(yīng)進(jìn)行HCV傳播方式的教育，并定期檢測(cè)抗HCV抗體，提供無(wú)菌消毒針；（7）不推薦HCV感染孕婦進(jìn)行剖宮產(chǎn)來(lái)防止HCV的母嬰垂直傳播，由于來(lái)自母體抗HCV抗體產(chǎn)生的被動(dòng)免疫可在孩子出生后持續(xù)存在數(shù)月，HCV感染母親分娩的嬰兒應(yīng)在出生1個(gè)月后檢測(cè)抗HCV抗體；慢性丙型肝炎母親只要HIV陰性，未靜脈內(nèi)使用毒品，就可進(jìn)行母乳喂養(yǎng)；（8）慢性丙型肝炎患者應(yīng)進(jìn)行HAV和HBV的疫苗接種。

二、HCV感染者的治療目標(biāo)和終點(diǎn)

對(duì)HCV感染者的治療目標(biāo)是防止包括細(xì)胞炎癥、纖維化、肝硬化、肝癌乃至死亡等HCV感染相關(guān)肝病及其并發(fā)癥的發(fā)生；其治療終點(diǎn)是獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）。治療4周、12周和24周時(shí)對(duì)HCV RNA水平進(jìn)行檢測(cè)。

三、抗HCV治療的療效及其預(yù)測(cè)因素

（一）初治患者 目前，40%～54%基因1型HCV感染者應(yīng)用批準(zhǔn)劑量的聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）α聯(lián)合利巴韋林治療48周可獲得SVR，65%～82%基因2或3型HCV感染者采用批準(zhǔn)劑量的PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林治療可獲得SVR，基因2型HCV感染者獲得的應(yīng)答率較3型HCV感染者高。感染HCV的基因型、感染個(gè)體19號(hào)染色體（IL-288）的遺傳多態(tài)性（特別是在基因1型HCV感染者）和纖維化分期是SVR最強(qiáng)的基線預(yù)測(cè)因素。

（二）復(fù)發(fā)患者 復(fù)發(fā)是指患者達(dá)到治療終點(diǎn)應(yīng)答（治療結(jié)束時(shí)HCV RNA低于檢測(cè)下限），隨后復(fù)發(fā)以及未達(dá)到SVR患者。應(yīng)用PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療患者復(fù)發(fā)率為15%～25%不等，其高低與HCV RNA在治療過(guò)程中何時(shí)低于檢測(cè)限有關(guān)。32%～53%應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治療方案的患者采用PEG-IFN和利巴韋林再治療可獲得再應(yīng)答。

（三）無(wú)應(yīng)答患者 無(wú)應(yīng)答是指患者治療12周時(shí)，HCV RNA下降水平低于2log10IU/ml，或治療24周以上未達(dá)到HCV RNA低于檢測(cè)限。近年的研究結(jié)果顯示，在先前應(yīng)用PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林治療失敗的再治療患者中，4%～14%為基因1型HCV感染者。

四、治療前評(píng)估

包括肝病程度的評(píng)估、HCV RNA定性定量檢測(cè)、查找其他引起肝病的原因、對(duì)患者遺傳易感性評(píng)估和對(duì)宿主基因的檢測(cè)等。

五、對(duì)治療禁忌證的推薦意見

對(duì)具有標(biāo)準(zhǔn)療法絕對(duì)禁忌證的患者不能進(jìn)行治療。主要包括：未控制好的抑郁癥、精神病、癲癇，未控制好的自身免疫性疾病，Child Pugh評(píng)分B7或以上，妊娠期婦女，不打算避孕的夫妻，合并其他臟器嚴(yán)重疾病如不能很好控制的高血壓、心力衰竭、糖尿病及慢性梗阻性肺疾病。

六、關(guān)于治療指征的推薦意見

（1）對(duì)HCV感染引起代償期疾病的初治患者應(yīng)考慮治療；2）對(duì)肝纖維化進(jìn)展（METAVIR 評(píng)分為 F3～F4）及高度懷疑中度肝硬化的HCV感染者應(yīng)盡快治療；（3）重型肝炎早期患者應(yīng)根據(jù)適應(yīng)證進(jìn)行個(gè)體化治療。

七、慢性丙型肝炎的一線推薦治療方案

（1）PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林；（2）兩種類型的PEG-IFN，即PEG-IFN-α2a和PEG-IFN-α2b均可用于聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎；（3）利巴韋林的的推薦劑量應(yīng)參考患者體質(zhì)量選擇，對(duì)基因1、4～6型HCV感染者，可選用每日15mg.kg-1，對(duì)基因2、3型HCV感染者，推薦選擇800mg/d；（4）對(duì)基因2、3型HCV感染，基線特征提示低應(yīng)答患者可選擇每日應(yīng)用利巴韋林15mg.kg-1進(jìn)行治療。

八、關(guān)于治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)的推薦意見

對(duì)應(yīng)用PEG-IFN-α和利巴韋林治療的患者應(yīng)在開始治療后4周和12周，然后每12周進(jìn)行其療效和不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，并在治療結(jié)束后24周監(jiān)測(cè)其SVR。療效監(jiān)測(cè)：在治療過(guò)程中HCV RNA水平與基線水平的比較有利于指導(dǎo)臨床治療。

九、藥物減量及停藥標(biāo)準(zhǔn)的推薦意見

（1）粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降至750/mm3或血小板計(jì)數(shù)降至50000/mm3時(shí)，PEG-IFN應(yīng)減量；粒細(xì)胞計(jì)數(shù)隆至500/mm3或血小板計(jì)數(shù)降至25000/mm3時(shí)，以及重度抑郁癥進(jìn)展時(shí)應(yīng)停用PEGIFN治療；（2）一旦粒細(xì)胞計(jì)數(shù)或血小板回升，可繼續(xù)應(yīng)用PEG-IFN治療，但應(yīng)減量；（3）如果血紅蛋白降至＜10g/dl，利巴韋林劑量應(yīng)減至200mg/次；如血紅蛋白隆至＜8.5g/dl，應(yīng)停用利巴韋林治療；（4）重型肝炎及嚴(yán)重?cái)⊙Y患者應(yīng)停止治療。

十、根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答情況調(diào)整治療的推薦意見

（1）不管感染的HCV為何種基因型，在治療12周時(shí)病毒下降水平低于2log10 IU/m l，或在治療24周時(shí)仍可檢測(cè)到HCV RNA（檢測(cè)靈敏度為 50IU/ml），應(yīng)停止治療；（2）對(duì)于獲得快速病毒學(xué)應(yīng)答或基線病毒學(xué)水平低（＜400，000～800，000 IU/ml）的患者，基因1、4型HCV感染患者治療24周，基因2或3型HCV感染者治療12～16周，可考慮停藥；如出現(xiàn)陰性預(yù)測(cè)因素，如進(jìn)展期肝纖維化/肝硬化、代謝綜合征、胰島素抵抗、肝脂肪變性等，在獲得相同的療效時(shí)也不宜縮短療程。

十一、提高治療成功率措施的推薦意見

（1）堅(jiān)持PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治療方案以達(dá)到最佳SVR；（2）體質(zhì)量可影響患者對(duì)PEG-IFN和利巴韋林的應(yīng)答，對(duì)體質(zhì)量超重的患者來(lái)說(shuō)，治療前降低體質(zhì)量可提高獲得SVR的可能性；（3）胰島素抵抗與治療失敗有關(guān)，對(duì)胰島素抵抗患者，胰島素增敏劑無(wú)助于提高SVR；（4）抗病毒治療期間應(yīng)告誡患者戒酒；（5）對(duì)血紅蛋白低于10g/dl的患者可聯(lián)合重組紅細(xì)胞生成素以避免利巴韋林的減量或中斷；（6）尚無(wú)證據(jù)顯示治療過(guò)程中的粒細(xì)胞減少會(huì)引起頻發(fā)感染，亦無(wú)證據(jù)顯示聯(lián)用粒細(xì)胞集落刺激因子可以降低感染的發(fā)生率或提高SVR；（7）有過(guò)抑郁病史或有明顯抑郁癥狀的患者，在治療前應(yīng)請(qǐng)精神科醫(yī)師會(huì)診，對(duì)于進(jìn)展期抑郁癥患者，在抗病毒治療同時(shí)應(yīng)進(jìn)行抗抑郁治療，預(yù)防性抗抑郁治療可降低抗HCV治療過(guò)程中抑郁癥的發(fā)病率，但對(duì)SVR無(wú)影響。

十二、對(duì)治療后隨訪的推薦意見

（1）對(duì)獲得SVR的患者應(yīng)在治療結(jié)束后48周和96周復(fù)查ALT和HCV RNA，如ALT復(fù)常，HCV RNA轉(zhuǎn)陰性可解除醫(yī)學(xué)隨訪；（2）對(duì)獲得SVR的肝硬化患者，除上述監(jiān)測(cè)隨訪外，還應(yīng)每1～2年監(jiān)測(cè)食管胃底靜脈，每6個(gè)月超聲檢查和檢測(cè)AFP以監(jiān)測(cè)肝癌。

十三、對(duì)PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治療未獲得SVR患者再治療的推薦意見

（1）對(duì)基因1型HCV感染患者，應(yīng)用PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治療失敗的患者不能再應(yīng)用原方案治療，如果可能的話，可應(yīng)用三種藥物聯(lián)合的“三聯(lián)療法”，即PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林和一種蛋白酶抑制劑；（2）先前對(duì)PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療無(wú)應(yīng)答的患者如有緊急適應(yīng)證，或有證據(jù)表明先前治療中PEG-IFNα或利巴韋林劑量不合適或患者依從性差，也可采用PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林再治療；（3）對(duì)非基因1型HCV感染者應(yīng)用IFNα或其聯(lián)合利巴韋林治療失敗者，在短期內(nèi)沒(méi)有其他有效方案者可選擇PEG-IFN治療；（4）不推薦應(yīng)用小劑量的PEG-IFN進(jìn)行維持治療。

十四、對(duì)重型肝病患者治療的推薦意見

（一）對(duì)代償期肝硬化患者的治療 只要無(wú)禁忌證，應(yīng)進(jìn)行治療以防止其病情進(jìn)展；積極監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，尤其應(yīng)注意與門靜脈高壓癥和脾功能亢進(jìn)癥相關(guān)的表現(xiàn)，生長(zhǎng)因子類藥物有助于此類患者的治療；對(duì)肝硬化患者應(yīng)規(guī)律監(jiān)測(cè)HCC，不必太在意SVR。

（二）對(duì)等待肝移植患者治療的推薦意見：（1）對(duì)等待肝移植的丙型肝炎患者，如果可行，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，如能獲得SVR，可防止移植肝的再感染；（2）一旦列入肝移植名單，即應(yīng)開始抗病毒治療，以期在肝移植前獲得SVR或清除HCV RNA；（3）因 HCC而行肝移植的患者，Child Pugh A 級(jí)者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療；（4）對(duì)Child Pugh B級(jí)肝硬化患者，其抗病毒治療應(yīng)根據(jù)患者情況和治療中心的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行個(gè)體化選擇，優(yōu)先選擇對(duì)治療應(yīng)答好的患者；如出現(xiàn)腹水，應(yīng)給以氟哌酸類藥物預(yù)防感染；（5）對(duì)Child Pugh C級(jí)患者，鑒于出現(xiàn)致命并發(fā)癥的危險(xiǎn)性高，不推薦進(jìn)行現(xiàn)有方案的抗病毒治療；（6）可選擇PEG-IFN和利巴韋林從小劑量開始、緩慢加量的方案或二者全劑量的方案，后一方案在50%以上的患者可能都需要藥物減量或中斷治療。

（三）對(duì)肝移植后復(fù)發(fā)患者再治療的推薦意見

（1）對(duì)肝移植后HCV感染復(fù)發(fā)的患者，一旦慢性肝炎形成或經(jīng)組織學(xué)證實(shí)即應(yīng)開始治療，移植后1年出現(xiàn)明顯肝纖維化或出現(xiàn)門靜脈高壓癥，提示疾病快速進(jìn)展及移植物受損，應(yīng)緊急抗病毒治療；（2）尚無(wú)證據(jù)顯示對(duì)達(dá)不到SVR的患者進(jìn)行小劑量PEG-IFN治療有好處；（3）并無(wú)移植肝排斥反應(yīng)的患者在啟用PEG-IFNα抗病毒治療后可能會(huì)出現(xiàn)排斥反應(yīng)，在抗病毒治療過(guò)程中，無(wú)論何時(shí)出現(xiàn)肝功能減退的檢測(cè)結(jié)果時(shí)均應(yīng)進(jìn)行肝活組織檢查以指導(dǎo)治療。

十五、特殊人群的抗病毒治療

（一）對(duì)合并HIV感染者治療的推薦意見（1）對(duì)HCV的抗病毒治療與HCV單純感染者治療措施相同；（2）對(duì)HIV/HCV合并感染者應(yīng)用的PEG-IFN-α的劑量與HCV單純感染者相同，但利巴韋林應(yīng)按合并感染者體質(zhì)量選擇；（3）對(duì)合并感染者的療程應(yīng)更長(zhǎng)，基因1型HCV感染者療程可能需要72周，基因2、3型HCV感染者療程可能需要48周。

（二）對(duì)合并HBV感染者治療的推薦意見（1）治療方案與單純HCV感染者相同，應(yīng)用PEG-IFN-α聯(lián)合利巴韋林治療；（2）對(duì)于治療過(guò)程中HBV復(fù)制水平變化不大者，在HCV清除過(guò)程中或以后，可應(yīng)用核苷（酸）類似物針對(duì)HBV抗病毒治療。

（三）針對(duì)并存疾病治療的推薦意見：（1）對(duì)透析患者，應(yīng)用PEG-IFN單藥治療是安全的，但聯(lián)合應(yīng)用個(gè)體化劑量的利巴韋林治療則要對(duì)患者進(jìn)行篩選；（2）終末期腎病進(jìn)入腎移植名單的患者合并HCV感染，因其可能加重移植腎排斥反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療；（3）對(duì)規(guī)律飲酒的患者，應(yīng)強(qiáng)烈要求其戒酒；（4）對(duì)正在吸毒者應(yīng)與戒毒專家共同制訂個(gè)體化治療方案；（5）對(duì)正在吸毒的HCV感染者，與戒毒專家共同制訂方案，應(yīng)用小劑量的PEG-IFN-α維持治療是安全的，與普通的HCV感染者相比，其SVR略有降低；（6）對(duì)具有血紅蛋白病的HCV感染患者，可采用聯(lián)合治療方案，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其血紅蛋白。

十六、對(duì)治療失敗和未獲持續(xù)應(yīng)答患者隨訪的推薦意見

（1）對(duì)治療失敗和未獲得SVR的慢性丙型肝炎患者應(yīng)定期隨訪；（2）對(duì)證實(shí)有肝硬化的患者應(yīng)進(jìn)行連續(xù)篩查。

十七、對(duì)急性丙型肝炎治療的推薦意見

（1）PEG-IFN單藥治療：PEG-IFNα-2a 180μg/周或聚乙二醇α-2b 1.5mg.kg-1.周-1，療程24周，90%以上患者可清除病毒；（2）治療失敗者應(yīng)采用慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案再治療。

十八、聚乙二醇干擾素、利巴韋林和蛋白酶抑制劑“三聯(lián)治療”的推薦意見

（1）新型抗病毒藥物的應(yīng)用應(yīng)嚴(yán)格按其說(shuō)明書進(jìn)行；（2）當(dāng)選用聚乙二醇干擾素、利巴韋林和蛋白酶抑制劑“三聯(lián)治療”方案時(shí)應(yīng)考慮到其潛在的一些因素：可能很快出現(xiàn)耐藥，特別是前期應(yīng)答不佳、治療依從性不佳、對(duì)常規(guī)劑量PEGIFN和利巴韋林不耐受者；應(yīng)增加HCV RNA監(jiān)測(cè)的次數(shù)和頻率；進(jìn)展期肝硬化患者對(duì)“三聯(lián)治療”應(yīng)答不佳；嚴(yán)格執(zhí)行推薦的抗病毒藥物停藥原則和（或）治療方案；注意蛋白酶抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)。

[1]EUROPEAN ASSOCIATION FOR THE STUDY OF THE LIVER.EASL clinical practice guidelines:Management of hepatitis C virus infection[DB/OL].//http://www.easl.eu/_clinical-practiceguideline