高海燕丁恩峰陳軍麗

（1.石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，河北石家莊 050031；2.英國(guó)施達(dá)化學(xué)集團(tuán)公司中國(guó)代表處，河北石家莊 050031；3.石家莊市第三醫(yī)院制劑科，河北石家莊 050031）

國(guó)際注冊(cè)中抗生素雜質(zhì)控制指南介紹

高海燕1丁恩峰2陳軍麗3

（1.石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，河北石家莊 050031；2.英國(guó)施達(dá)化學(xué)集團(tuán)公司中國(guó)代表處，河北石家莊 050031；3.石家莊市第三醫(yī)院制劑科，河北石家莊 050031）

對(duì)藥品中的雜質(zhì)進(jìn)行分析和控制是確保藥品安全使用，保護(hù)患者利益的重要問題。在藥品研發(fā)、藥品生產(chǎn)和藥品國(guó)際注冊(cè)中，對(duì)于雜質(zhì)分析和控制日益成為困擾制藥企業(yè)的難點(diǎn)、熱點(diǎn)和關(guān)鍵點(diǎn)。在已經(jīng)頒布的ICH關(guān)于雜質(zhì)指南和FDA關(guān)于雜質(zhì)的指南中，都沒有涉及抗生素藥品中如何控制雜質(zhì)的問題。2010年7月，EMA發(fā)布了《Guideline on setting specifications for related impurities in antibiotics》，重點(diǎn)闡述了歐盟對(duì)于如何控制抗生素類藥品雜質(zhì)問題的觀點(diǎn)。為了幫助中國(guó)制藥企業(yè)更好的理解和應(yīng)用這個(gè)指南，促進(jìn)抗生素藥品雜質(zhì)控制的工作，作者對(duì)這個(gè)指南進(jìn)行了編譯。

抗生素；雜質(zhì)控制；雜質(zhì)分布狀況；報(bào)告限度；鑒定限度；確認(rèn)限度；國(guó)際注冊(cè)

Abstract:It is important to analyze and control the impurities in drugs so as to ensure the safe use of drugs and to protect the bene fi t of patients. In medical research, pharmaceutical production and international registration of pharmacy, the analysis and control of impurity in drugs has become dif fi cult and hot point for pharmaceutical enterprises. But, in ICH guide and FDA guide related to impurity which has been issued, there is no content involving in how to control impurity in antibiotics. In July, 2010, “Guideline on Setting Speci fi cations for Related Impurities in Antibiotics” was issued by EMA, in which the viewpoints of how to control the impurities in antibiotics from EU were stated. In order to help Chinese enterprises to understand and apply this guide so as to promote the control of impurities in antibiotic drugs, this guide was interpreted and presented herein.

Keywords:antibiotics; impurity control; distribution of impurity; reporting limit; identi fi cation limit; quali fi cation limit; international registration

1 關(guān)于雜質(zhì)控制的國(guó)際指南介紹

在目前制藥行業(yè)，針對(duì)藥品雜質(zhì)控制問題，ICH/FDA/EMA都發(fā)布了一系列指南。但是這些指南主要適用于化學(xué)藥品，針對(duì)抗生素類藥品的雜質(zhì)控制問題，這些指南都沒有涉及或者沒有深入闡述。例如，ICH組織的Q3A(R2)中就專門說(shuō)明“The following types of drug substances are not covered in this guideline: biological/biotechnological，peptide，oligonucleotide， radiopharmaceutical， fermentation product and semi-synthetic products derived therefrom， herbal products， and crude products of animal or plant origin”。

中國(guó)國(guó)內(nèi)SFDA審評(píng)中心也沒有頒布關(guān)于抗生素類藥品雜質(zhì)控制的指南，因此這類問題成為長(zhǎng)期困擾制藥技術(shù)人員的難題。2010年7月，EMA發(fā)布了針對(duì)抗生素藥品的雜質(zhì)控制指南，介紹如下。為了行文流暢清晰，編譯者為指南重新進(jìn)行了編號(hào)。

2 EMA抗生素雜質(zhì)控制指南的概述介紹

目前上市的抗生素活性物質(zhì)由化學(xué)合成工藝、發(fā)酵工藝或者先采用發(fā)酵工藝，然后采用一步或者多步化學(xué)步驟（半合成物質(zhì)）來(lái)生產(chǎn)。和合成工藝比較，發(fā)酵工藝更易于變異而不容易控制；因此，比那些采用單純合成工藝的物質(zhì)而言，涉及發(fā)酵的制造工藝生產(chǎn)的活性物質(zhì)，其雜質(zhì)分布情況可能更復(fù)雜和不可預(yù)測(cè)。因?yàn)檫@些原因，發(fā)酵產(chǎn)品和半合成物質(zhì)沒有包括在ICH Q3指南和VIHC10/11指南的范圍內(nèi)，而這些指南主要涉及化學(xué)合成制造的活性物質(zhì)如何設(shè)定報(bào)告限度、鑒定限度和確認(rèn)限度。

建立這個(gè)指南目的是為屬于發(fā)酵產(chǎn)品或者來(lái)自發(fā)酵產(chǎn)品的半合成物質(zhì)的抗生素中有關(guān)雜質(zhì)設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)提供指導(dǎo)，因而沒有包括上述提到的ICH/VICH指南的產(chǎn)品范圍。

這個(gè)指南提供了關(guān)于發(fā)酵工藝或者半合成工藝活性物質(zhì)的抗生素產(chǎn)品有關(guān)雜質(zhì)報(bào)告限度、鑒定限度和確認(rèn)限度的方法。對(duì)于某些例子，活性物質(zhì)包括結(jié)構(gòu)相近組分的混合物，采用一般限度可能是困難的；通用指南提供了建議關(guān)于如何設(shè)定特定限度和標(biāo)準(zhǔn)，以及如何確定雜質(zhì)分布狀況。關(guān)于這個(gè)指南和EP對(duì)應(yīng)通則和個(gè)論的關(guān)系，指南也給予了說(shuō)明。

3 EMA抗生素雜質(zhì)控制指南的背景介紹

目前上市的抗生素大多數(shù)是由化學(xué)合成或發(fā)酵生產(chǎn)的。在特定的情況下，通過發(fā)酵獲得的抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)要通過一些綜合的改變后，這個(gè)物質(zhì)才可成為藥品的某種活性成分（例如，半合成方法生產(chǎn)活性物質(zhì)）。

發(fā)酵工藝包括生物系統(tǒng)，該系統(tǒng)可預(yù)測(cè)性小，可控性差并且比簡(jiǎn)單的化學(xué)反應(yīng)要復(fù)雜的多。因?yàn)檫@些原因，通過發(fā)酵獲得的產(chǎn)品的變異性比通過化學(xué)合成的產(chǎn)品要大。因此，發(fā)酵產(chǎn)品雜質(zhì)可能會(huì)更復(fù)雜而且與合成產(chǎn)品相比更加不可預(yù)測(cè)。由于這些原因，發(fā)酵產(chǎn)品和從發(fā)酵而來(lái)的半合成物質(zhì)沒有包括在ICH Q3指南和VIHC10/11指南的范圍內(nèi)，這些指南主要為化學(xué)合成制造的活性物質(zhì)設(shè)定報(bào)告限度、鑒定限度和確認(rèn)限度提供指導(dǎo)。

由于不存在其它的指南，這些產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì)評(píng)定主要基于個(gè)案基礎(chǔ)，從而造成相同的抗生素有不同的雜質(zhì)限度，并且同一類不同組分化合物具有不同雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)（如：頭孢菌素類）。因此，有必要確保新的抗生素的批準(zhǔn)授權(quán)是在其雜質(zhì)限度制定一致的情況下才能開始使用。

因此，有必要基于目前的實(shí)踐和應(yīng)用的基礎(chǔ)建立一個(gè)指南，建立一個(gè)基本的發(fā)酵抗生素產(chǎn)品的雜質(zhì)限度。這些問題會(huì)在本指南中提到。

即使如此，在一些情況下，可能也會(huì)用到一些更高的限度；如果需要考慮到藥物物質(zhì)或產(chǎn)品的用途，這些限度也許是可以接受的。

4 EMA抗生素雜質(zhì)控制指南范圍介紹

本指南為抗生素物質(zhì)如何設(shè)定相關(guān)雜質(zhì)限度提供了指南，這些抗生素都是發(fā)酵的產(chǎn)品或從發(fā)酵的產(chǎn)品中得到的半合成的物質(zhì)?？梢灶A(yù)見，這個(gè)指南會(huì)增加范圍并包括其它抗生素（例如：抗真菌物質(zhì)）。它為活性物質(zhì)和藥品中相關(guān)雜質(zhì)的成分和確認(rèn)提供指導(dǎo)意見。本指南不適用于那些用于在臨床試驗(yàn)中的調(diào)研性醫(yī)藥產(chǎn)品上的新物質(zhì)。本指導(dǎo)原則中提供了有關(guān)物質(zhì)的報(bào)告限度、鑒定限度和確認(rèn)限度。對(duì)于由幾種密切相關(guān)的化合物混合組成的抗生素活性物質(zhì)，這些基本要求可能很難適用，提供了常規(guī)原則，就如何制定具體限度、標(biāo)準(zhǔn)以及如何確定雜質(zhì)譜限度進(jìn)行了規(guī)定。此原則中的限度適于一系列基本要求，可根據(jù)特定物質(zhì)或產(chǎn)品的不同情況進(jìn)行調(diào)整。如有必要，可以引入更多的要求，例如：安全性原因。

本指導(dǎo)原則不包括發(fā)酵工藝中產(chǎn)生的殘?jiān)?，如：?lái)自微生物發(fā)生器、培養(yǎng)基、基質(zhì)和產(chǎn)物母體的殘?jiān)?。該部分?nèi)容包含在歐洲藥典總論“發(fā)酵產(chǎn)品”中。（該歐洲藥典總論適用于發(fā)酵生產(chǎn)的物質(zhì)，不適用于半合成物質(zhì)）。

本指南適用于上市許可新申請(qǐng)和新廠商變更。本指南不具有追溯效力的應(yīng)用，但將作為建立最佳實(shí)踐活動(dòng)以及修正相關(guān)歐洲藥典的啟發(fā)指南。對(duì)于新申請(qǐng)者，應(yīng)該將本指南的應(yīng)用與任何現(xiàn)有歐洲藥典活性物質(zhì)的內(nèi)容相結(jié)合。

5 EMA雜質(zhì)指南正文介紹

5.1 一般要求

雜質(zhì)分布情況很大程度上取決于制造工藝，即使使用相同的菌種，雜質(zhì)分布情況也可能不同。一般而言，純化步驟包括柱色譜和超濾，可能對(duì)于獲得足夠純的活性物質(zhì)是至關(guān)重要的。

半合成的物質(zhì)沒有包括在EP發(fā)酵產(chǎn)品的通論中。然而，發(fā)酵起始物料的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該參考目前的指南來(lái)論證；如果有必要，包括通論描述的一般概念。

發(fā)酵后合成路線越短，發(fā)酵的起始物料越復(fù)雜，這個(gè)產(chǎn)品和EP發(fā)酵產(chǎn)品通論相關(guān)性越大。因而，發(fā)酵步驟的詳細(xì)描述，包括通論中提到的其他方面，特別是純化步驟，應(yīng)該在半合成抗生素產(chǎn)品中出現(xiàn)，除非論證發(fā)酵起始物料不復(fù)雜，并且論證了發(fā)酵后面合成步驟的數(shù)量和/或者性質(zhì)。

在最終活性物質(zhì)中，這些合成步驟應(yīng)該導(dǎo)致相關(guān)的發(fā)酵副產(chǎn)物的消耗和滅活，例如，發(fā)酵產(chǎn)品的酯化，醚化和鹽析化（例如：紅霉素衍生物，如：琥乙紅霉素或者乳糖酸紅霉素）不被認(rèn)為是典型的合成步驟，應(yīng)該論證從發(fā)酵工藝詳細(xì)描述中省略這些合成工藝，特別是純化步驟。

假如發(fā)酵起始物料不復(fù)雜并且考慮了發(fā)酵以后合成步驟的數(shù)量和性質(zhì)，對(duì)于發(fā)酵起始物料設(shè)定一個(gè)合適的標(biāo)準(zhǔn)是足夠的。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)包括效價(jià)、組分分布（如果相關(guān)的話）和有關(guān)雜質(zhì)（特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)和總雜質(zhì)）。在任何情況下，都要論證這種情況。

發(fā)酵步驟之后觀察到的有關(guān)雜質(zhì)包括副產(chǎn)物、中間體和降解產(chǎn)物。對(duì)于半合成產(chǎn)品，雜質(zhì)還包括起始物料、起始物料中的有關(guān)物質(zhì)、合成副產(chǎn)物（包括那些來(lái)自起始物料的雜質(zhì)）、合成中間體和降解產(chǎn)物。

對(duì)于關(guān)鍵中間體，應(yīng)該設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該包括特定雜質(zhì)和單個(gè)未知雜質(zhì)的限度。申請(qǐng)者應(yīng)該提供關(guān)于潛在雜質(zhì)的討論，這些雜質(zhì)如何被去除，哪個(gè)雜質(zhì)在活性物質(zhì)中出現(xiàn)。

即使采用半合成或者發(fā)酵工藝制造，一個(gè)抗生素也可能是結(jié)構(gòu)明確的，因而也可能被有效的純化。對(duì)于半合成工藝制備的活性物質(zhì)，發(fā)酵起始物料的質(zhì)量可能是關(guān)鍵的。

對(duì)于發(fā)酵工藝制造的抗生素，活性物質(zhì)可能包含密切相關(guān)組分的混合物，這些物質(zhì)顯示相關(guān)的生物活性。在這種情況下，在設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)（例如：慶大霉素），來(lái)決定一個(gè)組分是活性物質(zhì)的一部分，還是雜質(zhì)的一部分是困難的。除非活性物質(zhì)列入EP，而且組分是確定的，否則哪部分物質(zhì)屬于活性物質(zhì)的定義應(yīng)該基于臨床前研究和臨床研究。不被列入活性物質(zhì)部分的有關(guān)成分將被列入有關(guān)雜質(zhì)。

ICH Q3指南、 VICH GL 10/11指南和《Chemistry of New Active Substances》指南(CPMP/QWP/130/96 Rev 1， EMEA/CVMP/541/03)中設(shè)定的限度不適用于來(lái)源于發(fā)酵工藝的發(fā)酵產(chǎn)品和半合成產(chǎn)品。對(duì)于其他方面，在目前指南中，沒有提供特定的指導(dǎo)意見，下面指南后面介紹了形成主要原則的參考文獻(xiàn)。

5.2 雜質(zhì)分布狀況和報(bào)告限度、鑒定限度和確認(rèn)限度

對(duì)于抗生素活性物質(zhì)，應(yīng)該根據(jù)ICH Q3A (VICH GL10)指南來(lái)確定雜質(zhì)分布情況。根據(jù)此指南，關(guān)于有關(guān)物質(zhì)的限度設(shè)定應(yīng)該包括如下雜質(zhì)：

——每個(gè)特定鑒定的雜質(zhì)；

——每個(gè)特定未鑒定的雜質(zhì)；

——不超過鑒定限度的任何非特定雜質(zhì)；

——總雜質(zhì) 。

特別地，在實(shí)踐表明無(wú)法鑒定某個(gè)雜質(zhì)的情況下，至少要提供此雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的充分證據(jù)來(lái)表明它可充分歸屬為母體化合物的有關(guān)物質(zhì)。這種情況下，應(yīng)將其作為明確的特定非鑒定雜質(zhì)使用適當(dāng)?shù)姆治鰳?biāo)識(shí)物進(jìn)行識(shí)別，例如：高效液相色譜法相對(duì)保留時(shí)間。

在雜質(zhì)分布狀況非常復(fù)雜或兩種雜質(zhì)非常相似的情況下，可能難以獲得有效的色譜峰分離度。這種情況下，則有必要將未分離色譜峰合并后制定限度。若有可能，合并后的色譜峰限度應(yīng)符合上述限度要求。在雜質(zhì)確認(rèn)方面，則應(yīng)考慮毒理學(xué)研究中各批次的雜質(zhì)組成情況。

作為常規(guī)原則，和母體化合物結(jié)構(gòu)并不密切相關(guān)的雜質(zhì)（參見后面5.2.3部分所述）應(yīng)采用ICH Q3A（VICH GL10）中的限度，隨后段落中描述的例外情況除外。

因?yàn)樯鲜?.1節(jié)中提及的原因，同時(shí)考慮到大部分情況下抗生素治療時(shí)間是有限的，抗生素有關(guān)物質(zhì)的限度比Q3A/GL10指南中雜質(zhì)限度更高，不同種類抗生素限度也不盡相同。后面會(huì)給出限度的說(shuō)明。

5.2.1 由半合成工藝制備的活性物質(zhì)

半合成藥物是由將發(fā)酵起始原料通過一系列合成反應(yīng)得到的，合成工藝至少包括共價(jià)鍵的形成和分裂，之后還有萃取/純化步驟。制定有關(guān)物質(zhì)的可接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)符合下述要求。

Q3A指南規(guī)定的報(bào)告限度、鑒定限度和確認(rèn)限度是適用的。對(duì)于獸用活性物質(zhì)，應(yīng)該采用VICH GL 10指南的報(bào)告限度、鑒定限度和確認(rèn)限度（分別為0.10%，0.20%和0.50%）。

如果半合成活性物質(zhì)由密切相關(guān)的化合物混合組成，其限度則有必要根據(jù)發(fā)酵活性物質(zhì)要求來(lái)放寬限度，（參見5.2.3部分發(fā)酵制成的活性物質(zhì)，多組分的限度要求）。應(yīng)對(duì)放寬標(biāo)準(zhǔn)的合理性進(jìn)行論證。

5.2.2 發(fā)酵制備的活性物質(zhì)，單一組份

有關(guān)物質(zhì)的可接受標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)符合如下要求：

報(bào)告限度：0.10%

鑒定限度：0.15%

確認(rèn)限度：0.15%

獸用活性物質(zhì)，應(yīng)該采用VICH GL 10指南的報(bào)告限度，鑒定限度和確認(rèn)限度標(biāo)準(zhǔn)（分別為0.10%，0.20% 和 0.50%）。

5.2.3 發(fā)酵工藝制備的活性物質(zhì)，多組分

有關(guān)物質(zhì)的可接受標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)該符合如下要求：

報(bào)告限度：0.10%

鑒定限度：0.15%

確認(rèn)限度：0.50%/0.15%

僅用做獸用的活性物質(zhì)則采用如下限度：

報(bào)告限度：0.10%

鑒定限度：0.20%

確認(rèn)限度：0.50%

結(jié)構(gòu)密切相關(guān)化合物確認(rèn)限度為0.50%，其他有關(guān)物質(zhì)的確認(rèn)限度為0.15%，根據(jù)情況將二者結(jié)合使用。

如果申請(qǐng)人聲明有關(guān)物質(zhì)（未包含在活性物質(zhì)中的化合物）與母體化合物結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，應(yīng)該至少采用高效液相色譜/質(zhì)譜分析法或高效液相色譜/二極管陣列檢測(cè)器或使用參考文獻(xiàn)進(jìn)行證實(shí)。建議同時(shí)采用0.50%/0.15%的確認(rèn)限度，即使日劑量≥2g時(shí)，這可能和抗生素的部分組分相關(guān)。

對(duì)于每種抗生素，優(yōu)化純化步驟，降低雜質(zhì)含量至確認(rèn)限度以下，可能比提供安全性資料更好更容易。

現(xiàn)已公認(rèn)的是，將已知活性物質(zhì)與原研產(chǎn)品雜質(zhì)分布狀況進(jìn)行對(duì)比更有助于雜質(zhì)分布狀況的確證。

5.3 新的應(yīng)用和變化

5.3.1 新活性物質(zhì)

應(yīng)確認(rèn)雜質(zhì)分布狀況和鑒定每個(gè)單獨(dú)的雜質(zhì)，若有必要，應(yīng)通過適當(dāng)?shù)姆桥R床和臨床試驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)。

5.3.2 已知活性物質(zhì)，未列入EP各論

應(yīng)確證雜質(zhì)分布狀況，鑒定每個(gè)單獨(dú)的雜質(zhì)。若有必要，應(yīng)通過適當(dāng)?shù)姆桥R床實(shí)驗(yàn)和其他合適手段進(jìn)行確認(rèn)，包括參考已經(jīng)批準(zhǔn)的技術(shù)材料。

5.3.3 列入EP各論的活性物質(zhì)

5.3.3.1 列入EP各論的已知活性物質(zhì)，有公開介紹并且具有明確鑒別方法

應(yīng)確證雜質(zhì)分布狀況，鑒定每個(gè)單獨(dú)的雜質(zhì)。

已知雜質(zhì)的控制應(yīng)依據(jù)歐洲藥典各論要求。

應(yīng)對(duì)新雜質(zhì)進(jìn)行鑒定，若有必要?jiǎng)t需符合本指南的要求。

需要通過一系列適當(dāng)?shù)姆桥R床實(shí)驗(yàn)或其他合適方式，對(duì)新雜質(zhì)進(jìn)行確認(rèn)，若有必要應(yīng)該符合這個(gè)指南，

5.3.3.2 列入EP的已知活性物質(zhì)，有公開介紹，但是沒有明確鑒別方法

參照歐洲藥典專論的公開文本，確認(rèn)雜質(zhì)分布狀況，鑒定每個(gè)單獨(dú)的雜質(zhì)，若有必要應(yīng)該符合本指南。

已知雜質(zhì)應(yīng)根據(jù)歐洲藥典專論要求進(jìn)行控制。

需通過非臨床實(shí)驗(yàn)或其他適當(dāng)方式，包括參考原研材料的方式，對(duì)任何新雜質(zhì)進(jìn)行鑒定和確認(rèn)，若有必要應(yīng)該符合這個(gè)指南。

5.3.3.3 列入EP的已知活性物質(zhì)，無(wú)公開介紹

若有必要遵循本指南，應(yīng)對(duì)雜質(zhì)分布狀況進(jìn)行確證和對(duì)每個(gè)單獨(dú)雜質(zhì)進(jìn)行鑒定。

需通過適當(dāng)?shù)姆桥R床試驗(yàn)或其他合適方式，包括參考原研藥品技術(shù)資料的方式，對(duì)新雜質(zhì)進(jìn)行確認(rèn)，若有必要應(yīng)該符合本指南。

5.3.3.4 歐洲藥典各論修訂

在下列情況下，應(yīng)對(duì)歐洲藥典各論進(jìn)行修訂：

——已知雜質(zhì)的鑒定方法已建立；

——新雜質(zhì)已被鑒定或已被確認(rèn)。

5.4 藥品標(biāo)準(zhǔn)

有關(guān)物質(zhì)是降解產(chǎn)物，應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中制訂其限度。源于活性物質(zhì)生產(chǎn)工藝的雜質(zhì)不需要詳細(xì)說(shuō)明，除非它們也是降解產(chǎn)物。

雜質(zhì)分布狀況信息可通過活性物質(zhì)供應(yīng)商獲得。

關(guān)于成品，在當(dāng)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行任何開啟包裝/重復(fù)溶解/稀釋（效期內(nèi)臨床使用）后，都應(yīng)該符合相同的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)；除非通過適宜的確認(rèn)數(shù)據(jù)來(lái)論證，例如與原研產(chǎn)品中雜質(zhì)水平進(jìn)行比較。有關(guān)物質(zhì)可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合下述限度范圍：

對(duì)于半合成活性物質(zhì)而言，

報(bào)告限度：0.1%

鑒定限度和確認(rèn)限度：0.2%

對(duì)于發(fā)酵制備的活性物質(zhì)，單一組分：

報(bào)告限度：0.15%

鑒定限度：0.2%

確認(rèn)限度：0.2%

對(duì)于發(fā)酵制備活性物質(zhì)，多組分：

報(bào)告限度：0.15%

鑒定限度：0.2%

確認(rèn)限度：0.5%/0.2%

對(duì)于所有三類活性物質(zhì)，根據(jù)ICH Q3B低劑量產(chǎn)品的劑量/限度規(guī)定，可能需要制定更高的鑒定限度和確認(rèn)限度。

對(duì)于獸用藥品，適用于VICH GL 11指南中的報(bào)告限度、鑒定限度和確認(rèn)限度（分別為0.3%，1.0%和1.0%）。

5.5 分析規(guī)程

在分析最終活性物質(zhì)和制劑時(shí)，只要可能，應(yīng)使用外標(biāo)法來(lái)計(jì)算重量比w/w，以便評(píng)估和排除任何可能的質(zhì)量不平衡。如果使用面積歸一化法，相關(guān)成分和有關(guān)物質(zhì)應(yīng)在檢測(cè)器中產(chǎn)生相似的響應(yīng)，否則應(yīng)使用響應(yīng)因子進(jìn)行校正。

面積歸一化法可用于某些由多組分構(gòu)成的活性物質(zhì)。面積歸一化法中的面積百分率的計(jì)算基礎(chǔ)是色譜圖中的總面積，而不是使用外標(biāo)。這也可用于分析相關(guān)中間體。在用面積歸一化法時(shí)，應(yīng)證實(shí)預(yù)期的線性范圍，并提供明確定義的可忽略限度。

在將雜質(zhì)分布情況進(jìn)行確認(rèn)并與原研產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比時(shí)，需使用有充分專屬性的分析方法。對(duì)于復(fù)雜的混合物，分離技術(shù)（如：高效液相色譜法）應(yīng)與質(zhì)譜分析（或二極管陣列檢測(cè)，如果可行）相結(jié)合。如果經(jīng)過科學(xué)論證，對(duì)于日常測(cè)試可采用較簡(jiǎn)單的方法。

分析方法的定量限不應(yīng)高于(≤)報(bào)告限度。對(duì)于弱發(fā)色團(tuán)的物質(zhì)，則可能需要提高報(bào)告限度。

[1]‘Impurities in new drug substances (revised)’ (CPMP/ ICH/2737/99) (ICH Q3A(R)) .

[2]‘Impurities in new drug products’ (CPMP/ICH2738/99) (ICH Q3B(R)) .

[3]‘Control of impurities of pharmacopoeial substances’ (CPMP/ QWP/1529/04 and EMEA/CVMP/059/04-FINAL) .

[4]‘Impurities in new veterinary drug substances’ (EMEA/CVMP/ VICH/837/99-Rev.1) (VICH 10(R)) .

[5]‘Impurities in new veterinary medicinal products’ (EMEA/ CVMP/VICH/838/99-Rev.1) (VICH 11(R) .

[6]‘New impurities control: setting specifications for antibiotics and synthetic peptides: proceedings from EDQM symposium， Strasbourg 21-22 September 2006’.

[7].European Pharmacopoeia general monograph ‘Substances for Pharmaceutical Use’.

[8]. European Pharmacopoeia general chapter 5.10 ‘Control of impurities in substances for pharmaceutical use’.

[9]. European Pharmacopoeia general monograph ‘Products of fermentation’.

[10]Guideline on setting specifications for related impurities in antibiotics.

Introduction to Guide of Impurity Control in Antibiotics in International Registration

Gao Haiyan1Ding Enfeng2Chen Junli3
(1. Shijiazhuang Pharma Group EBP Pharmaceutical Co., Ltd Shijiazhuang 050031; 2. China Representative Of fi ce, Great Briton Shida Chemical Group Co. Shijiazhuang 050031; 3. Shijiazhuang No. 3 Hospital Shijiazhuang 050031)

R951

A

1008-455X(2011) 01-0032-05

2010-11-30

高海燕（1976-），女，高級(jí)工程師，主要從事質(zhì)量檢驗(yàn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定、新藥開發(fā)、eCTD編制、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證和國(guó)際注冊(cè)等工作。

Tel:0311-85692040 E-mail:zhulikou431@163.com