高海燕丁恩峰陳軍麗郭婭楠

（1.石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，河北石家莊 050031；2.英國施達化學(xué)集團公司中國代表處；，河北石家莊 050031 3.石家莊市第三醫(yī)院制劑科，河北石家莊 050031；4.北京賽銘醫(yī)藥科技有限公司，北京 100054）

國際注冊中微生物相關(guān) MDD 調(diào)查探討

高海燕1丁恩峰2陳軍麗3郭婭楠4

（1.石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，河北石家莊 050031；2.英國施達化學(xué)集團公司中國代表處；，河北石家莊 050031 3.石家莊市第三醫(yī)院制劑科，河北石家莊 050031；4.北京賽銘醫(yī)藥科技有限公司，北京 100054）

藥品制造是涉及多學(xué)科、多工種的復(fù)雜技術(shù)過程；在藥品生產(chǎn)過程中，不可避免的會出現(xiàn)各種偏差情況。實驗室檢驗結(jié)果偏離規(guī)定標(biāo)準一般屬于OOS情況，F(xiàn)DA的OOS工業(yè)指南（2006版）為OOS處理做出了詳盡明確的規(guī)定。但是，涉及微生物相關(guān)檢驗項目的偏差處理，F(xiàn)DA的OOS指南已經(jīng)明確說明并不適用。在國際注冊和國際認證中，國際審計專家和國際藥政機構(gòu)開始關(guān)注此類話題。

制藥；偏差；OOS；MDD；微生物學(xué)

Abstract:Production of pharmacy is a complicated technical process involving multi specialties and fabrications. In pharmacy production, each deviation is unavoidable. The condition that the deviation of the test results in laboratory is classi fi ed as OOS. The OSS industrial guide (2006 Edition) issued by FDA has made detailed stipulation for OOS. But, in OOS guide from FDA, it is clearly indicated that this guide is not applicable to the deviation treatment involved in microbial tests. In international registration, international audit experts and international pharmaceutical administration organizations have started to pay attention to this topic.

Keywords:pharmacy; deviation; OOS; MDD; microbiology

1 MDD定義

MDD是 英 文Microbial Data Deviations的 簡寫，意思就是實驗室微生物相關(guān)檢驗數(shù)據(jù)偏差。由于微生物相關(guān)檢驗項目固有的復(fù)雜性，F(xiàn)DA的OOS指南避開了這個話題。USP<1117>專論《Best Microbiological Practice》第三部分關(guān)于分析結(jié)果的解釋，列出了涉及MDD的疑難問題：

—微生物是到處存在的，也是污染的主要來源；

—分析人員污染微生物檢驗項目的分析結(jié)果是可能的；

—在不同樣品之間或者樣品不同部位之間，微生物可能沒有均勻的分布；

—微生物檢驗項目具有顯著的內(nèi)在變異性。

鑒于上述原因，微生物相關(guān)的分析結(jié)果偏差一般很難按照理化項目處理流程進行，而且需要多個部門或者組織的支持才能進行。

2 MDD調(diào)查的發(fā)起

MDD情況一般由制藥企業(yè)QC部門的微生物分析室發(fā)起；如果中控化驗室也進行簡單的微生物檢驗項目，中控化驗室也可能作為MDD調(diào)查的發(fā)起人。隨著社會分工的進行，很多制藥企業(yè)把某些檢驗任務(wù)委托給外部的實驗室來完成，這其中也包括某些微生物相關(guān)項目。對于這種情況，如果發(fā)生MDD情況，也需要外部委托實驗室發(fā)起調(diào)查。為了更好的進行這項工作，需要制藥企業(yè)在選擇和確定外部委托實驗室時，在合作協(xié)議上面預(yù)先約定。

3 MDD調(diào)查的流程和建議

微生物相關(guān)檢驗項目由于復(fù)雜性和固有的內(nèi)在變異性，導(dǎo)致調(diào)查工作量很大，因此，需要質(zhì)量部門來主導(dǎo)這項調(diào)查工作，一般由制藥公司的QA部門來負責(zé)。為了順利開展MDD調(diào)查，每個制藥公司應(yīng)該具備完善的MDD調(diào)查SOP來規(guī)范調(diào)查工作。

調(diào)查具有2個特征：

第一：順序性，就是MDD調(diào)查一般先從微生物檢驗室開始調(diào)查，隨著調(diào)查結(jié)果和流程，延伸到生產(chǎn)部門和其他部門。但是，不同于OOS的調(diào)查流程，因為，微生物污染在很多環(huán)節(jié)都可能發(fā)生。因此，MDD調(diào)查更可能同時在多個部門開展。

第二：專業(yè)性，就是因為微生物檢驗的復(fù)雜性和專業(yè)性，必須有受過微生物專業(yè)教育和良好培訓(xùn)的技術(shù)主管來提供技術(shù)支持。

對于每個公司，由于組織機構(gòu)或者工作習(xí)慣的不同，可能調(diào)查涉及的深度和廣度不同。但是，對于一個MDD調(diào)查，如下方面都是需要包括在基本流程中的：

①MDD涉及的微生物類別的鑒別；② 實驗室樣品和相關(guān)材料；③ 實驗室相關(guān)記錄；④ 生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控；⑤ 人員培訓(xùn)和健康情況；⑥ 產(chǎn)品滅菌前的生物負荷量；⑦ 批生產(chǎn)記錄和輔助記錄；⑧ 生產(chǎn)歷史（包括培養(yǎng)基灌裝歷史）；⑨ 原料藥來源和質(zhì)量；⑩ 輔料來源和質(zhì)量（包括工藝用水和工藝用氣）；11 生產(chǎn)現(xiàn)場。

下面將詳細介紹每個方面調(diào)查涉及的具體細節(jié)要求。

3.1 MDD涉及的微生物類別的鑒別

微生物鑒別是中國制藥企業(yè)普遍面對的難題，確是無菌藥品和制劑進軍歐美規(guī)范國際市場的必要條件。一般采用商業(yè)化的微生物鑒別系統(tǒng)，例如：梅里埃的微生物鑒別系統(tǒng)。這項工作可以由內(nèi)部員工或者外部委托機構(gòu)完成。為了開展工作順利，制藥企業(yè)最好由自己的員工開展微生物鑒定工作。

微生物鑒別對于MDD調(diào)查具有關(guān)鍵意義。這個項目的正確進行，決定最后是否可以發(fā)現(xiàn)根本原因，應(yīng)該給予足夠重視。

3.2 實驗室樣品和相關(guān)材料

微生物檢驗涉及很多設(shè)備和物料。其中，培養(yǎng)基和菌種是調(diào)查的關(guān)鍵項目。

對于培養(yǎng)基，要求檢查：培養(yǎng)對于檢驗項目的適用性、培養(yǎng)基配方是否正確、培養(yǎng)基的pH值、外觀和包裝容器的完整性、培養(yǎng)基的促生長試驗結(jié)果。另外，如果這個配方的培養(yǎng)基也適用于其他檢測項目，也要合并調(diào)查。

對于菌種，實驗室記錄應(yīng)該顯示這些菌種可以追溯到國家級菌種標(biāo)準品。菌種的接受、保存、傳代和使用應(yīng)該符合要求。

3.3 實驗室相關(guān)記錄

所有和此次MDD相關(guān)的記錄都要被審核和評估。例如：樣品接受記錄、樣品分發(fā)記錄、培養(yǎng)基制備和滅菌記錄、檢驗器具準備和滅菌記錄、潔凈室清潔消毒記錄、檢驗員使用潔凈服的滅菌記錄和使用記錄、相關(guān)檢驗操作記錄、消毒液配置和無菌過濾記錄、環(huán)境監(jiān)控記錄等。

由于這些記錄都是有負責(zé)檢驗的工作人員完成的，一旦發(fā)生MDD，調(diào)查人員應(yīng)該盡快掌握這些記錄，確保記錄處于原始真實狀態(tài)。另外，記錄之間必須一致而且具有追溯性。

3.4 生產(chǎn)環(huán)境和檢驗環(huán)境的監(jiān)控

在檢驗樣品發(fā)現(xiàn)異常微生物導(dǎo)致MDD，這個微生物來源決定調(diào)查方向。為了確保調(diào)查過程順利正確，調(diào)查人員需要仔細審核MDD相關(guān)批次生產(chǎn)期間和檢驗期間的環(huán)境監(jiān)控記錄。調(diào)查人員需要核實如下監(jiān)控記錄：塵埃粒子監(jiān)控記錄、沉降菌監(jiān)控記錄、浮游菌監(jiān)控記錄、人員和設(shè)施表面微生物監(jiān)控記錄、產(chǎn)品暴露區(qū)域HEPA風(fēng)速檢查記錄、HEPA完整性檢查記錄等。除了核實這些記錄，調(diào)查人員還需要仔細檢查實施環(huán)境監(jiān)控的工作人員的表面微生物監(jiān)控記錄。另外，對監(jiān)控所涉及儀器工作性能和校驗情況也需要核實。

3.5 人員培訓(xùn)和健康情況

針對MDD相關(guān)批次涉及的生產(chǎn)人員和檢驗人員的調(diào)查，一般包括技術(shù)規(guī)程培訓(xùn)情況和人員近期健康狀態(tài)檢查。

在人員培訓(xùn)方面，需要關(guān)注：生產(chǎn)部門直接接觸產(chǎn)品人員工作熟練程度和QC檢驗人員的熟練程度。必要時，需要現(xiàn)場重復(fù)某些關(guān)鍵操作來核實。

3.6 產(chǎn)品滅菌前的生物負荷量

如果MDD涉及的產(chǎn)品是無菌產(chǎn)品，需要對藥品滅菌前工序的物料進行生物負荷量的調(diào)查。根據(jù)歐美GMP要求，無菌藥品（不管是最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品），都需要進行生物負荷量的檢測。調(diào)查者應(yīng)該檢查以往的檢驗記錄，關(guān)注趨勢分析結(jié)果。

3.7 批生產(chǎn)記錄和輔助記錄

由于產(chǎn)品在生產(chǎn)部門保留和加工涉及的環(huán)節(jié)最多，因此，對生產(chǎn)部門記錄的審核也是關(guān)鍵點之一。調(diào)查者需要審核：批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批監(jiān)控記錄、設(shè)備器具清潔消毒滅菌記錄、潔凈服清洗和滅菌記錄、物料傳輸記錄、HVAC系統(tǒng)運行情況和監(jiān)控記錄、消毒液配置和無菌過濾記錄等。

3.8 生產(chǎn)歷史（包括培養(yǎng)基灌裝歷史）

對于無菌藥品而言，生產(chǎn)經(jīng)驗積累和關(guān)鍵崗位操作人員的培訓(xùn)至為關(guān)鍵。另外，無菌工藝培養(yǎng)基灌裝模擬驗證也是評估無菌工藝的有效手段。調(diào)查人員應(yīng)該審核回顧至少3個月的生產(chǎn)歷史和最近一次培養(yǎng)基灌裝模擬驗證情況。

3.9 原料藥來源和質(zhì)量

原料藥的質(zhì)量是制劑質(zhì)量形成的關(guān)鍵因素。當(dāng)MDD發(fā)生時，需要審核：原料藥來源是否變化，近3個月供貨情況和質(zhì)量穩(wěn)定情況，原料藥包裝是否完整，每批原料藥滅菌之前的生物負荷量是否符合要求。

3.10 輔料來源和質(zhì)量（包括工藝用水和工藝用氣）

如果制劑生產(chǎn)涉及輔料，調(diào)查者需要審核：輔料來源是否變化，近3個月供貨情況和質(zhì)量穩(wěn)定情況，輔料包裝是否完整，每批料液滅菌之前的生物負荷量是否符合要求。另外，對于制藥公司自己制備，也和產(chǎn)品直接接觸的工藝用水和工藝用氣，也是需要仔細調(diào)查和評估的。

3.11 生產(chǎn)現(xiàn)場

對生產(chǎn)現(xiàn)場的調(diào)查和評估和批生產(chǎn)記錄審核一起進行。主要調(diào)查人員工作狀態(tài)、工作習(xí)慣和操作的規(guī)范性。對于和產(chǎn)品直接接觸的人員，需要關(guān)注每個操作細節(jié)。另外，設(shè)施的維護、設(shè)備器具的清潔滅菌、管道的清潔滅菌也是需要關(guān)注的。

4 MDD調(diào)查結(jié)果分析和評價

盡管每個制藥公司都希望對發(fā)生的MDD進行仔細調(diào)查并發(fā)現(xiàn)根本原因，但是，限于客觀條件，最后調(diào)查結(jié)果一般分為如下幾種情況。

4.1 實驗室分析錯誤

對于這種情況，應(yīng)該根據(jù)錯誤類型制定整改計劃并實施。例如：修訂完善SOP、校驗儀器、更換物料或者消毒環(huán)境等。

4.2 分析方法變異

如果MDD是因為檢驗變異導(dǎo)致的，應(yīng)該做出關(guān)于替代確認檢測方法是否合適的結(jié)論。這個決定應(yīng)該根據(jù)關(guān)于檢驗變異管理的SOP來得出，當(dāng)檢驗變異在微生物檢驗中成為已知因素，應(yīng)該制定SOP用于解決不確定的結(jié)果。

4.3 批次產(chǎn)品失敗

如果MDD最后確認為相關(guān)批次產(chǎn)品失敗，應(yīng)該根據(jù)不合格品處理規(guī)程進行處理。如果MDD可能影響其他批次，也需要合并調(diào)查。

4.4 人員或者環(huán)境因素影響

如果是因為人員培訓(xùn)問題或者環(huán)境污染問題導(dǎo)致，應(yīng)該進行系統(tǒng)糾正；如果是因為偶發(fā)因素導(dǎo)致，應(yīng)該采取類似的糾正措施。

4.5 沒有發(fā)現(xiàn)根本原因

盡管很多專家認為每個MDD或者OOS都可以發(fā)現(xiàn)根本原因，但是，限于每個制藥公司技術(shù)水平和資源，同樣限于人類對未知世界掌握的局限，不是所有MDD或者OOS都可以發(fā)現(xiàn)根本原因的。

對于這種情況，調(diào)查者仍然需要作出如下結(jié)論：

（1）MDD發(fā)生的可能原因并進而采取CAPA措施。

（2）基于風(fēng)險分析，對相關(guān)批次產(chǎn)品作出最后處理決定。

[1]http: //www. microbiologyforum. org/PMFNews/PMFNews. 12. 11. 0611. pdf

[2]http: //www. microbiologyforum. org/PMFNews/PMFNews. 13. 06. 0706. pdf

[3]http: //www. fda. gov/cder/guidance/3634fnl. htm

[4]http: //www. fda. gov/Cber/gdlns/ichactive. pdf

[5]USP， <1117> Best Microbiological Practice USP 29 Supplement 2，2006

[6]FDA. 2004. Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice.

Discussion of MDD Related with Microbe in International Registration

Gao Haiyan1, Ding Enfeng2, Chen Junli3, Guo Yanan4
( 1. Shijiazhuang Pharma Group EBP Pharmaceutical Co., Ltd Shijiazhuang, 050031; 2. China Representative Of fi ce, Great Briton Shida Chemical Group Co. Shijiazhuang, 050031; 3. Shijiazhuang No. 3 Hospital Shijiazhuang, 050031; 4. Beijing Spring Pharma Tech Inc. Beijing, 100054)

R951

A

1008-455X(2011) 01-0029-03

2010-01-25

高海燕（1976－），女，高級工程師，主要從事質(zhì)量管理包括檢驗、質(zhì)量保證、質(zhì)量標(biāo)準的制定、國際注冊、計算機系統(tǒng)驗證和eCTD編制等工作。

Tel：0311-85692040 E-mail：zhulikou431@163.com