楊淼

1910年Dale等首先從霉菌麥角中取得組胺從而證實了它的存在，以后逐漸認(rèn)識到組胺是引起變態(tài)反應(yīng)，尤其是I型變態(tài)反應(yīng)的主要物質(zhì)之一，它存在于組織的肥大細(xì)胞和血液中的嗜堿性粒細(xì)胞顆粒中。臨床上許多變應(yīng)性皮膚病的發(fā)生都和組胺的釋放有關(guān)。

一、組胺的藥理作用

抗組胺藥主要包括H1受體阻滯劑和H2受體阻滯劑，H1受體阻滯劑是治療變應(yīng)性皮膚病的主要藥物之一，分為第一代和第二代H1受體阻滯劑。組胺受體分布于多種組織，目前發(fā)現(xiàn)組胺受體(Histaminic Receptor，HR)有三種亞型，即 H1型受體(H1R)，H2型受體(H2R)，和 H3型受體(H3R)。H1R主要主要分布于平滑肌和毛細(xì)血管壁，與變態(tài)反應(yīng)性炎癥有關(guān)。H2R主要分布于消化道分泌腺，血管平滑肌，肥大細(xì)胞及嗜鹼性粒細(xì)胞中。與消化性潰瘍及某些變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。H3R主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)組胺能神經(jīng)元末梢，其功能尚不明確。

組胺的藥理作用主要有:(1)組胺能使小動脈小靜脈及毛細(xì)血管明顯擴(kuò)張，血管通透性增加。(2)刺激H2受體引起胃液，唾液等外分泌腺分泌增多。(3)組胺刺激感覺神經(jīng)終末H1受體發(fā)生疼痛或瘙癢，刺激自主神經(jīng)節(jié)后纖維H1受體，釋放兒茶酚胺或乙酰膽堿(4)刺激H1受體引起平滑肌收縮，刺激H2受體則引起平滑肌舒張。

H1受體拮抗劑對H1受體具有高度選擇性，在低濃度時能夠競爭性阻滯組胺與其受體結(jié)合，從而顯示出抗過敏作用，有些第二代抗組胺藥在高濃度時還顯示非競爭性抑制作用［1］。大多數(shù)H1受體拮抗劑與H1受體結(jié)合是可逆的，但有些第二代抗組胺藥與H1受體結(jié)合后不易分離。同時抗組胺藥可干擾炎性介質(zhì)從肥大細(xì)胞，嗜鹼性粒細(xì)胞釋放，還可作用于白三烯，前列腺素?；虍a(chǎn)生抗血小板活化因子而抑制變態(tài)反應(yīng)。

二、抗組胺藥的分類

根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，起效速度，藥代動力學(xué)特點，對H1受體選擇性和鎮(zhèn)靜作用的有無，分為第一代受體拮抗劑和第二代受體拮抗劑。

(一)第一代H1受體阻滯劑

80年代以前開發(fā)的抗組胺藥為第一代，第一代抗組胺藥具有以下特點(1)中樞抑制作用，令患者產(chǎn)生嗜睡鎮(zhèn)靜作用。(2)H1受體選擇性差，部分品種還有較弱的抗膽堿能作用和α受體阻斷及局麻作用。(3)作用時間短須每天多次服藥。上述副作用尤其是中樞抑制作用限制了其在臨床上的應(yīng)用。常用第一代抗組胺藥如苯海拉明、氯苯那敏、賽庚啶、異丙嗪、異丁嗪、多塞平等。

(二)第二代H1受體阻滯劑

80年代以后開發(fā)出新一帶抗組胺藥即第二代抗組胺藥，與第一代相比(1)其分子量大，有一條長的側(cè)鏈，脂溶性差，不易透過血腦屏障中樞副反應(yīng)小。(2)H1受體選擇性強(qiáng)，(3)患者順應(yīng)性好，由于具有以上三項優(yōu)點，第二代抗組胺藥很快就占據(jù)了抗組胺藥絕大部分市場但是第二代抗組胺藥中仍有一些藥物如西替利嗪有中樞不良反應(yīng)，阿斯咪唑，氮卓斯汀刺激食欲引起體重增加，特非那定，阿斯咪唑誘發(fā)心臟毒性反應(yīng)。目前以進(jìn)入臨床應(yīng)用的第二代抗組胺藥主要有:特非那定、西替利嗪、氯雷他定、依波斯汀，曲普利定，咪唑斯汀等。

三、抗組胺藥的臨床應(yīng)用

H1受體阻滯劑在皮膚科主要用于治療I型變態(tài)反應(yīng)性疾病，但也適用于Ⅱ-Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)的皮膚病［2］。(1)治療急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹，一般安太樂、去氯羥嗪效果比較好;冷性蕁麻疹賽庚定、安太樂效果比較好;日光性蕁麻疹多選擇用撲爾敏、安太樂;皮膚劃痕征多用安太樂、去氯羥嗪。(2)對接觸性皮炎，尤其是急性期，有明顯的止癢作用，但并不影響疾病的進(jìn)程。(3)對神經(jīng)性皮炎，濕疹，脂溢性皮炎，扁平臺蘚，蟲咬皮炎，食物過敏等所引起的瘙癢有較好的鎮(zhèn)靜止癢作用，對異位性皮炎患者使用H1受體拮抗劑，有較顯著的緩解瘙癢作用，并使皮損改善。

四、副作用

(一)中樞作用

第一代H1受體拮抗劑如苯海拉明，非那根，撲爾敏等具有脂溶性，能夠透過血腦屏障，因而其突出的副作用是鎮(zhèn)靜作用。第二代抗組胺藥的分子一般都較大，有一條長側(cè)鏈，脂溶性差，不易透過血腦屏障，幾無中樞鎮(zhèn)經(jīng)作用，但在大樣本患者的觀察中，西替利嗪的嗜睡率超過10%，故FDA已把西替利嗪定為第一代抗組胺藥。

(二)心血管作用

特非那定和阿斯咪唑等抗組胺藥。產(chǎn)生心臟毒性的機(jī)制與阻斷心肌K離子通道，延長心肌細(xì)胞的復(fù)極過程有關(guān)。阻斷了K離子通道，抑制了K離子外流，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞動作電位持續(xù)時間延長和復(fù)極化的延長。復(fù)極時間延長可使心肌細(xì)胞在動作電位之后易于產(chǎn)生除極活動，可產(chǎn)生折返，或引起末期復(fù)極的異常，從而導(dǎo)致多型性室性心動過速。如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速［3］。

(三)致畸作用

第一代抗組胺藥應(yīng)用時間長，長期的臨床觀察發(fā)現(xiàn)對孕婦是比較安全的，密歇根醫(yī)學(xué)研究中心的一項研究表明:懷孕頭三個月服用撲爾敏(B)與新生兒出生缺陷并無相關(guān)性。但哌嗪類如羥嗪(C)、氯環(huán)力嗪(C)等可致動物畸胎，禁用于初期妊娠者。第二代抗組胺藥由于臨床應(yīng)用時間短，致畸作用觀察不充分，應(yīng)用此類藥物時要慎重。其中，西替利嗪和氯雷它定是僅有的被FDA定為B級的藥物。

(四)抗膽堿作用

主要發(fā)生在第一代H1受體阻滯劑，第二代H1受體阻滯劑，發(fā)生口干的頻率與安慰劑組無區(qū)別，胃腸作用可有胃部不適，惡心嘔吐等，部分藥物如賽庚啶，可引起食欲增加，長期應(yīng)用會導(dǎo)致體重的增加。

(五)其它副作用

偶可引起藥疹;個別藥物可引起粒細(xì)胞減少及貧血;吩噻嗪類的異丙嗪可引起光敏性皮炎。

五、臨床應(yīng)用應(yīng)注意的問題

由于第一代及部分第二代抗組胺藥有鎮(zhèn)靜嗜睡作用，故不適用于高空作業(yè)人員，及司機(jī)，機(jī)器操作員等須注意力高度集中的人員［4］。因抗膽堿能受體而使瞳孔擴(kuò)大，慎用于青光眼，(禁用賽庚啶)2為避免心臟毒性的發(fā)生，在治療變態(tài)反應(yīng)性疾病時，應(yīng)避免超量長期服用，避免與咪唑類抗真菌藥，大環(huán)內(nèi)酯類藥物，以及抑制肝臟細(xì)胞色素酶P450系統(tǒng)的藥物，慎用于原有心臟病特別是心律不齊的患者，和肝功能不良患者。3抗組胺藥與其他藥物一樣，也存在個體差異和耐藥問題，因此要隨時注意觀察療效，對那些用藥期間療效逐漸減弱和療效反應(yīng)低于常人的患者，要及時更換別種藥物。

參考資料

1 李建成，關(guān)艷娟，韓培紅.抗組胺藥及其不良反應(yīng)［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，18(9):116-118.

2 趙力學(xué)，王滿.抗組胺藥臨床應(yīng)用分析［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2008，2(4):99.

3 王平，張玉環(huán).第二代抗組胺藥及其心臟毒性作用［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2008，6(1):76-77.

4 張羅，韓德民，顧之燕.抗組胺藥物H1受體拮抗劑的臨床藥理學(xué)(二):安全性和臨床應(yīng)用［J］中國耳鼻咽喉頭頸外科，2005，12(2):73-74.