杜永強(qiáng) 韓維維▲ 李?yuàn)檴?/p>

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江省臨床檢驗(yàn)中心，黑龍江 哈爾濱 150008

中藥藥動(dòng)學(xué)一直是藥學(xué)工作者關(guān)注的熱點(diǎn)問題之一，其研究方法及相關(guān)學(xué)說已初具規(guī)模，但由于中藥及其復(fù)方組成的復(fù)雜性，目前仍處在探索階段。如何準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)中藥單味藥及復(fù)方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制還是個(gè)難點(diǎn)。本研究綜合國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)，對(duì)中藥藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行較全面的闡述。

1 中藥藥動(dòng)學(xué)的研究方法

中藥藥動(dòng)學(xué)是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量的描述中藥有效成分、有效部位、單味中藥及其復(fù)方通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程的量時(shí)變化或血藥濃度經(jīng)時(shí)變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。其主要研究方法報(bào)道如下。

1.1 血藥濃度法

血藥濃度法是最常用的方法。研究對(duì)象為已知明確的化學(xué)成分或活性成分的中藥和復(fù)方。根據(jù)血藥濃度-時(shí)間曲線，通過數(shù)學(xué)模型或者計(jì)算機(jī)程序模擬，計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。其分析方法包括氣相色譜法（GC）、高效液相色譜法（HPLC）、液相質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)等。魏立平等[1]采用氣相色譜法測(cè)定石菖蒲揮發(fā)油中β-細(xì)辛醚給兔灌胃后的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)β-細(xì)辛醚在家兔體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過程符合二室模型，t1/2β=18.3 min，t1/2β=114.5 min。Song ZH等[2]以肉桂酸為觀察指標(biāo)，用HPLC測(cè)定關(guān)于苓桂術(shù)甘湯的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。Xie HT等[3]建立測(cè)定實(shí)驗(yàn)犬血漿中人參皂苷Rh2的液質(zhì)聯(lián)用分析方法。

該方法簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確、靈敏度高、重復(fù)性好。但是中藥復(fù)方是作為一個(gè)整體發(fā)揮作用，其效應(yīng)具有多重性，其中的某一成分是不可能完全反映復(fù)方整體的藥物動(dòng)力學(xué)特征。此方法對(duì)中藥復(fù)方動(dòng)力學(xué)研究仍有局限性。

1.2 生物效應(yīng)法

其研究對(duì)象為有效成分不明確、有效成分復(fù)雜或缺乏微量定量檢測(cè)方法的中藥或方藥，以藥物的生物效應(yīng)為指標(biāo)建立時(shí)效曲線和量效曲線，經(jīng)一定的轉(zhuǎn)換后得到藥時(shí)曲線來分析藥物的動(dòng)力學(xué)特征。根據(jù)藥物效應(yīng)指標(biāo)不同，將生物效應(yīng)法分為藥理效應(yīng)法、毒理效應(yīng)法、微生物指標(biāo)法。

1.2.1 藥理效應(yīng)法 70年代Smolen VF等[4]根據(jù)藥物的藥理作用與其作用部位的濃度相關(guān)這一原理，提出以藥理效應(yīng)為指標(biāo)，得到劑量-效應(yīng)曲線、時(shí)間-效應(yīng)曲線和時(shí)間-體存藥量曲線，從而推算出相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的方法。根據(jù)具體實(shí)驗(yàn)操作及數(shù)據(jù)處理方式的不同，其可分為效應(yīng)半衰期法、效量半衰期法。宋洪濤等[5]以大鼠心肌營(yíng)養(yǎng)性血流量為效應(yīng)指標(biāo)，探討麝香保心pH依賴型梯度釋藥微丸和麝香保心丸的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

1.2.2 毒理效應(yīng)法 以動(dòng)物急性死亡率為指標(biāo)，主要適用于有毒中藥及復(fù)方制劑。其基本原理是將血藥濃度多點(diǎn)動(dòng)態(tài)測(cè)定與動(dòng)物急性死亡率測(cè)定蓄積性的方法相結(jié)合測(cè)定藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。肖鳳霞等[6]采用動(dòng)物急性累積死亡率法對(duì)四逆湯中烏頭堿的體存率與表現(xiàn)半衰期進(jìn)行了估算。由于該方法以動(dòng)物死亡為指標(biāo)，不一定與藥效平行，劑量的使用方面也大于臨床實(shí)踐用量，可能引起組織器官損傷，導(dǎo)致動(dòng)物對(duì)藥物的耐受性降低，從而可能導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的改變，與實(shí)際藥物的藥動(dòng)學(xué)過程不一定相符。

1.2.3 微生物指標(biāo)法 該方法主要研究對(duì)象為抗菌活性的中藥復(fù)方,是研究抗菌藥在含有實(shí)驗(yàn)菌株的瓊脂平板中擴(kuò)散產(chǎn)生的抑菌環(huán)直徑大小與抗菌藥對(duì)數(shù)濃度的線性關(guān)系。潘嘉等[7]以抑菌效應(yīng)為指標(biāo)，測(cè)定川芎揮發(fā)油藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。該法簡(jiǎn)便易行，靈敏度高，體液用量少，測(cè)定的指標(biāo)直接反映藥效。但中藥復(fù)方的干擾因素多，同時(shí)血清有效成分很難達(dá)到抑菌濃度。因此，其在中藥復(fù)方藥動(dòng)學(xué)研究中的應(yīng)用較少。

總之，生物效應(yīng)法與藥效直接關(guān)聯(lián)，所測(cè)的是整體效應(yīng)，這比較符合中醫(yī)藥的整體觀、辨證論治等傳統(tǒng)理論，但由于測(cè)定方法的準(zhǔn)確度、精密度等限制，所得的參數(shù)具有表觀性。并且中藥的藥效作用是多方面的，用某種作用的藥動(dòng)學(xué)過程并不能代表該藥的綜合作用規(guī)律，選擇不同的藥效指標(biāo)，所得的相應(yīng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可能有較大差異。隨著中藥藥動(dòng)學(xué)新學(xué)說不斷提出和新技術(shù)的發(fā)展，各種研究方法的不足必將得到完善。

2 中藥藥動(dòng)學(xué)的新學(xué)說

2.1 中藥證治藥動(dòng)學(xué)

中藥證治藥動(dòng)學(xué)是根據(jù)中醫(yī)藥的理論結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)而提出的新學(xué)說。它包括復(fù)方效應(yīng)成分動(dòng)力學(xué)和辨證藥動(dòng)學(xué)。復(fù)方效應(yīng)成分動(dòng)力學(xué)能驗(yàn)證中藥“相須、相使”等七情理論。辨證藥動(dòng)學(xué)是指藥物在不同證者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有顯著差異。這種差異明顯的影響著藥效和毒副作用，如能辨證施治，按不同證調(diào)整處方，則可以使這種差異減少或消失。

2.2 中藥藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)模型

對(duì)中藥藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)相結(jié)合的研究包括研究血藥濃度與時(shí)間關(guān)系，血藥濃度與藥理效應(yīng)關(guān)系，血藥濃度、藥理效應(yīng)以及它們的經(jīng)時(shí)過程的關(guān)系。近年來其在新藥研發(fā)的各個(gè)階段得到廣泛的應(yīng)用。加速了新藥研發(fā)的進(jìn)程，提高藥物開發(fā)決策效率，為臨床合理用藥提供更為科學(xué)的理論依據(jù)；并有助于闡明藥物作用機(jī)制、評(píng)價(jià)藥物相互作用、模擬臨床試驗(yàn)，探明藥效個(gè)體差異的來源[8]。

2.3 中藥時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)

中藥時(shí)辰藥動(dòng)學(xué)是指在自然晝夜實(shí)驗(yàn)條件下，在一天的不同時(shí)間給予藥物，研究藥物濃度-時(shí)間方面的情況及由此得出的各種藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。它不僅使藥物動(dòng)力學(xué)的研究更為精確，而且有助于更好理解藥物體內(nèi)處置，闡明其時(shí)辰藥效現(xiàn)象，為臨床合理用藥提供最佳方案。由于機(jī)體內(nèi)在生物規(guī)律與藥物作用時(shí)間節(jié)律的客觀性，決定了時(shí)辰藥理學(xué)研究的必要性和科學(xué)性，其在促進(jìn)合理用藥及提高醫(yī)療質(zhì)量的發(fā)展過程中的重要地位將日益顯現(xiàn)。

2.4 中藥血清藥理學(xué)

中藥血清藥理學(xué)概念由日本學(xué)者田代真一[9]于1984年正式提出的一種新興的實(shí)驗(yàn)技術(shù)和研究方法，該方法是將動(dòng)物灌服給藥給予中藥或復(fù)方制劑后，在一定時(shí)間采集血液、分離血清從而進(jìn)行體外藥效試驗(yàn)。其能反映中藥復(fù)方的配伍原則和藥物的量效關(guān)系，并在一定程度上揭示中藥及其復(fù)方在胃腸內(nèi)處置過程中活性成分的轉(zhuǎn)化與改變，為復(fù)方藥物的動(dòng)力學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)，為復(fù)方的深入研究提供了新途徑。

2.5 中藥胃腸藥動(dòng)學(xué)

中藥胃腸藥動(dòng)學(xué)主要是研究中藥復(fù)方制劑在胃腸道內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化過程，揭示其有效成分之間相互作用的規(guī)律，闡明其有效成分在胃腸內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)變化與藥效的相互關(guān)系，從而確定中藥胃腸藥動(dòng)學(xué)內(nèi)涵，建立規(guī)范化技術(shù)方法和應(yīng)用領(lǐng)域。

2.6 中藥指紋圖譜藥動(dòng)學(xué)

中藥指紋藥物動(dòng)力學(xué)是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，借助于動(dòng)力學(xué)原理和現(xiàn)代分析手段，通過定性定量解析中藥指紋圖譜，將可知化學(xué)成分的指紋和體內(nèi)代謝過程從數(shù)量上聯(lián)系起來，研究中藥活性成分、有效部位、單味中藥和中藥復(fù)方在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律和量效關(guān)系。其為現(xiàn)代中藥創(chuàng)制開辟了一種全新的研究模式。

中藥藥動(dòng)學(xué)經(jīng)過不斷的探索，已經(jīng)取得了一定的研究成果。但由于中藥的復(fù)雜性及配伍之后可能產(chǎn)生的協(xié)同或拮抗作用，使研究難度增大。但隨著對(duì)中藥藥動(dòng)學(xué)研究工作的深入開展，中藥藥動(dòng)學(xué)與其他學(xué)科（藥理學(xué)等）的相互交叉，有利于闡明更多中藥或方藥作用于體內(nèi)產(chǎn)生療效的物質(zhì)基礎(chǔ)和其作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用合理中藥制劑劑型提供科學(xué)依據(jù)，推進(jìn)祖國(guó)中藥現(xiàn)代化前進(jìn)的步伐，增強(qiáng)中藥產(chǎn)品在國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力。

[1]魏立平， 吳玫涵.β-細(xì)辛醚及石菖蒲揮發(fā)油中β-細(xì)辛醚在家兔體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，26（15）：1431-1434.

[2]Song Z,Bi K,Luo X.An HPLC method for the determination and pharmacokinetic study of cinnamic acid in the plasma of rats having taken the traditional Chinese medicinal preparation Ling-Gui-Zhu-Gan decoction[J].Journal of Chromatogr Sci,2002,40(4):198.

[3]Xie HT,Wang GJ,Lv H,et al.Development of a HPLC-MS assay for ginsenoside Rh2,a new antitumor substance from natural product and its pharmacokinetic study in dogs[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet,2005,30(122):63-67.

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[5]宋洪濤， 郭濤， 張汝華，等.麝香保心pH依賴型梯度釋藥微丸和麝香保心丸的藥效動(dòng)力學(xué)[J].中草藥，2002，33（9）：810-813.

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[7]潘嘉，王家葵.抑菌效應(yīng)法測(cè)定川芎揮發(fā)油藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[J].中藥藥理與臨床，2002，18（4）：18-19.

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[9]田代真一.“血清藥理學(xué)”と“血清藥化學(xué)”一漢方の藥理學(xué)かゐ始まつた藥物血中濃度測(cè)定の新しぃ世界[J].TDM研究，1988，（5）：54.