黃傳業(yè) 聶金雷 田野

1 上海體育學(xué)院運(yùn)動科學(xué)學(xué)院（上海 200438）

2 澳門理工學(xué)院體育暨運(yùn)動高等學(xué)校

3 國家體育總局體育科學(xué)研究所

缺血性修飾白蛋白（Ischemia-modified albumin，IMA）是血液中白蛋白流經(jīng)缺血組織修飾后形成的[1]。臨床研究報道，患者發(fā)生急性心肌缺血后3 h以內(nèi)，IMA水平便明顯增高，心肌肌鈣蛋白（cTn）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）并無明顯變化；而cTn、CK-MB在心肌缺血發(fā)生后6 h才出現(xiàn)升高趨勢[2，3]。另外，IMA單獨用于急性冠脈綜合征（ACS）診斷的敏感性為82%，約為cTn的4倍、心電圖（ECG）的2倍，而聯(lián)合使用IMA、cTn和ECG診斷ACS的敏感性將提高到95%[4]。因此，IMA能更早地反映心肌缺血情況[1，5]，作為心臟標(biāo)志物，IMA具有廣闊的應(yīng)用前景。近些年，IMA逐漸受到了運(yùn)動醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，國內(nèi)外學(xué)者主要圍繞運(yùn)動中IMA的來源、運(yùn)動引起IMA形成的機(jī)制以及IMA在運(yùn)動中的應(yīng)用價值等問題進(jìn)行一些探索性的研究，但研究結(jié)果報道不一。本文就IMA在運(yùn)動領(lǐng)域的研究動態(tài)做一綜述，并對今后IMA在運(yùn)動科學(xué)中的研究方向做一展望。

1 缺血性修飾白蛋白的生物學(xué)概述

正常情況下，白蛋白氨基末端與鈷（Co2+）、銅（Cu2+）等過渡金屬緊密結(jié)合。當(dāng)機(jī)體處于缺血情況時，白蛋白N端氨基酸序列（N-Asp-Ala-His-Lys） 結(jié)合過渡金屬離子的能力降低，形成IMA[6]。在臨床上，常用二硫蘇糖醇（DTT）與游離鈷發(fā)生顏色反應(yīng)，通過分析儀檢測顏色反應(yīng)物，定量測量鈷離子的濃度，從而間接地反映IMA水平。這也是“白蛋白-鈷結(jié)合測試（ACB test）”測量IMA水平的基本原理。但是，關(guān)于IMA產(chǎn)生的確切機(jī)制以及生物學(xué)意義目前仍不清晰。

1.1 IMA產(chǎn)生機(jī)制

不少研究試圖探究IMA產(chǎn)生的機(jī)制。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，IMA的形成可能與氧化應(yīng)激有關(guān)[7-9]。Roy等[10]的體外（vitro）研究發(fā)現(xiàn)，羥自由基（·OH） 通過降低白蛋白N端氨基酸與過渡金屬的結(jié)合能力，引起IMA水平升高。而當(dāng)硫醇丙酰甘氨酸（MPG）與·OH同時存在時，IMA生成量明顯減少，這可能由于MPG作為一種·OH清除劑，有效地清除·OH所致。此外，僅H2O2和·O2-存在情況下，IMA水平并無顯著性變化，說明H2O2和·O2-本身并無毒性，不會引起IMA生成；但它們是高活潑性·OH的重要來源。因此，Roy等認(rèn)為，活性氧，尤其是·OH使白蛋白N端氨基酸序列發(fā)生改變，從而形成 IMA[10]。

Dominguez-Rodriguez等[11]發(fā)現(xiàn)，褪黑激素（Melatonin）水平與IMA呈負(fù)相關(guān)（r = -0.4～-0.6， P < 0.05）；褪黑激素能上調(diào)抗氧化酶，并且能下調(diào)促氧化酶和促炎癥反應(yīng)酶活性，對羥自由基（·OH） 有清除作用[12]；褪黑激素還能作用于線粒體呼吸鏈水平，降低電子漏和自由基產(chǎn)生[13]。另外，在Kazanis等[14]的研究中，經(jīng)冠狀動脈造影確診的冠狀動脈疾?。–AD）患者的IMA水平高于健康人，而總體抗氧化狀態(tài)（TAS）低于健康人，并且患者的TAS與IMA水平呈負(fù)相關(guān)（r = -0.6～-0.8， P < 0.01）。人體實驗中，抗氧化能力的強(qiáng)弱與IMA的負(fù)相關(guān)關(guān)系進(jìn)一步提示了IMA形成與氧化應(yīng)激有關(guān)。

但是，迄今為止，尚無可信的直接證據(jù)說明IMA產(chǎn)生的機(jī)制。氧化應(yīng)激是否是造成IMA形成的原因，還有待進(jìn)一步研究。特別是運(yùn)動中活性氧生成增多，給探索IMA產(chǎn)生機(jī)制帶來了更大的挑戰(zhàn)。

1.2 IMA產(chǎn)生的生理學(xué)意義

研究學(xué)者一直在探索IMA形成的生理學(xué)意義。在正常人體內(nèi)， IMA 只占正常白蛋白的1～2%，當(dāng)心肌發(fā)生缺血時，IMA 將達(dá)到正常白蛋白的6～8%[15]。臨床認(rèn)為，IMA升高反映了心肌缺血發(fā)生[15]。但是，隨著后續(xù)研究的逐漸開展，特別是發(fā)現(xiàn)運(yùn)動后IMA水平亦有改變后，研究者對IMA的形成有了更為深入的認(rèn)識。

近幾年，Dominguez-Rodriguez和Kazanis等研究[11，14]發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激程度越高，IMA水平就越高。研究結(jié)果似乎支持了這樣的觀點：IMA產(chǎn)生可能是機(jī)體對氧化應(yīng)激的一種反應(yīng)[16]。還有研究報道，IMA的產(chǎn)生是一種缺血內(nèi)源性應(yīng)答機(jī)制，是有效保護(hù)組織、降低缺血性損傷的一種表現(xiàn)[14，16]。這種應(yīng)答反應(yīng)機(jī)制與缺氧誘導(dǎo)因子-1α （HIF-1α）介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路有關(guān)[16]。HIF-1α在正常氧環(huán)境下極不穩(wěn)定，易被蛋白酶降解，但是在低氧環(huán)境中，HIF-1α處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，其與DNA基因組靶序列結(jié)合，并調(diào)節(jié)血管再生生長因子、細(xì)胞活素、細(xì)胞促凋亡蛋白等編碼基因的表達(dá)，產(chǎn)生缺氧樣反應(yīng)（hypoxia-like responses）以適應(yīng)缺血缺氧刺激。當(dāng)機(jī)體缺血缺氧時，白蛋白與鈷的結(jié)合能力降低，血漿中具有生物活性的游離鈷以及IMA形成便會增多。鈷能促進(jìn)HIF-1α激活信息傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)血管再生生長因子等活性物質(zhì)基因表達(dá)增強(qiáng)，使組織對缺血缺氧產(chǎn)生適應(yīng)性改變，避免或降低組織缺血造成的損傷[14]。

2 運(yùn)動與缺血性修飾白蛋白

關(guān)于運(yùn)動對IMA的影響許多學(xué)者做了相關(guān)研究。臨床報道，心血管疾病患者心肌發(fā)生缺血后數(shù)分鐘，IMA水平明顯升高[15]。然而，近年多項研究表明，運(yùn)動對IMA影響是有差別的，表現(xiàn)為暫時性下降、暫時升高或不變。

2.1 臨床運(yùn)動應(yīng)激后IMA的變化

在Sbarouni等人[17]的研究中，40名冠狀動脈疾病患者（年齡59±9歲）進(jìn)行運(yùn)動平板應(yīng)激試驗（Bruce方案），患者（包括出現(xiàn)心肌缺血癥狀的患者）運(yùn)動極限時的IMA明顯低于運(yùn)動前水平（P< 0.05），而運(yùn)動后1 h恢復(fù)到運(yùn)動前水平（P > 0.05）。另有研究報道，52名疑似缺血性心臟病患者進(jìn)行自行車運(yùn)動后，可逆性心肌缺血再灌注損傷患者運(yùn)動后18 min時的IMA水平暫時性下降（P < 0.01）；而運(yùn)動后4 h，IMA水平顯著高于運(yùn)動前水平[18]。這兩項研究結(jié)果頗具一致性，均發(fā)現(xiàn)心肌缺血患者運(yùn)動后IMA下降，這與早期臨床研究結(jié)果[15]存在分歧。另外，Van der Zee等[19]觀察了38名胸痛疑似冠狀動脈疾病患者運(yùn)動后IMA變化特征，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，發(fā)生與未發(fā)生心肌缺血的兩組患者，在運(yùn)動極限時的IMA水平均明顯低于基礎(chǔ)水平，并且在運(yùn)動后1 h恢復(fù)。值得關(guān)注的是，兩組被試者IMA水平伴隨時間變化特征（運(yùn)動前，運(yùn)動極限時，運(yùn)動后1、2、3、4、5、6 h）呈現(xiàn)相似性。上述研究結(jié)果表明，運(yùn)動會影響IMA水平改變，在運(yùn)動條件下，IMA似乎并不能完全反映心肌缺血情況。研究者們推測，其它組織缺血缺氧也可能誘發(fā)IMA產(chǎn)生。

為了進(jìn)一步探索運(yùn)動中IMA的來源，Roy等[20]讓 23名具有典型跛行和周圍血管疾病的男性患者進(jìn)行運(yùn)動平板應(yīng)激試驗，以誘發(fā)腿部缺血。發(fā)現(xiàn)運(yùn)動后的 IMA水平顯著低于運(yùn)動前水平（P < 0.01），而運(yùn)動后1 h基本恢復(fù)（P > 0.05）。在兩項骨骼肌缺血模型的研究中[21，22]，研究者觀察了骨骼肌在缺血情況下運(yùn)動后IMA的變化情況。Zapico-Mu?iz等[21]采用血壓計袖帶充氣加壓以阻斷肱動脈血流造成10名健康被試者前臂缺血，讓被試者用最大力量做手抓握及放松動作，持續(xù)1 min。分別于袖帶松開后1、3、5、10、15、30 min取血樣測量IMA值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動后1、3、5 min IMA水平顯著降低 （P < 0.05），隨后逐漸恢復(fù)。然而，F(xiàn)alkensammer等的研究卻得出相反的結(jié)論，該研究在10名健康男子大腿部采用血壓袖帶逐漸加壓方法，誘發(fā)右腿缺血，同時被試者完成踏車運(yùn)動應(yīng)激試驗，在袖帶放氣后5 min內(nèi)IMA水平顯著升高，30 min內(nèi)恢復(fù)[22]。何種原因造成了兩項研究結(jié)果之差異尚不清楚。

上述研究提示，IMA在診斷心肌缺血方面缺乏特異性，除了心肌缺血，骨骼肌缺血也可能引起IMA變化。推測在局部或全身缺血缺氧的情況下，如器官特異性或彌散性缺血損傷，可能引起IMA水平改變；運(yùn)動后IMA水平變化可能是運(yùn)動引起機(jī)體局部或全身缺血缺氧造成的。但這個推測需要更多的研究證實。

2.2 一次急性運(yùn)動后IMA的變化

目前，有關(guān)運(yùn)動訓(xùn)練對運(yùn)動員和健康人IMA影響的研究尚不多見。Apple等[7]發(fā)現(xiàn)，19名馬拉松運(yùn)動員（男7名，女12名，年齡26～53歲）馬拉松運(yùn)動后即刻IMA值輕度下降；運(yùn)動后24～48 h IMA水平明顯升高（P < 0.01），且較運(yùn)動前和運(yùn)動后即刻均有顯著性差異（P < 0.01）。研究同時發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動后即刻心肌肌鈣蛋白T與I（cTnT與cTnI）以及心肌肌紅蛋白也暫時性升高，運(yùn)動后24～48 h恢復(fù)正常。另一項研究中[23]，14名馬拉松運(yùn)動員（男13名，女1名，年齡29 ± 5歲）運(yùn)動后即刻和運(yùn)動后1 h，IMA水平均比運(yùn)動前明顯降低（P < 0.05）。運(yùn)動后24 h的IMA水平略高于運(yùn)動前，但無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。該研究還發(fā)現(xiàn)，cTnT和腦鈉肽前體（ProBNP）暫時性升高，提示心臟出現(xiàn)可逆性損傷和暫時性功能紊亂，但I(xiàn)MA水平變化與cTnT、ProBNP并無相關(guān)關(guān)系（P > 0.05）。

上述研究表明，長時間耐力運(yùn)動后IMA變化呈雙時相特征，即運(yùn)動后即刻IMA水平下降，運(yùn)動后24～48 h恢復(fù)至運(yùn)動前水平。Shave等[24]的研究也得出類似的結(jié)論。此外，運(yùn)動后IMA變化與運(yùn)動后心臟損傷以及功能性紊亂的關(guān)系還需大量實驗研究證實。

然而，運(yùn)動對IMA影響的研究也有不同報道。Lippi等[25]發(fā)現(xiàn)，10名男子馬拉松運(yùn)動員半程馬拉松運(yùn)動后的24 h內(nèi)，IMA和cTnI水平（< 0.18 μg/L）并沒有顯著性變化（P > 0.05）。 在另一項研究中，30名入伍新兵完成5000 m越野跑后，IMA和cTnT（< 0.01 ng/ml）水平亦未發(fā)生顯著性變化（P> 0.05）[26]。值得注意的是，8名高水平男子皮劃艇運(yùn)動員（18.43 ± 1.27歲）進(jìn)行4周常規(guī)訓(xùn)練和一次大負(fù)荷運(yùn)動，常規(guī)訓(xùn)練后次日晨，IMA的吸光度值單位（ABSU）明顯升高，一次大負(fù)荷運(yùn)動后ABSU值也高于運(yùn)動訓(xùn)練前水平[27]。最近，?olak等[28]也發(fā)現(xiàn)20名高水平摔跤運(yùn)動員進(jìn)行1.5 h摔跤訓(xùn)練后，IMA的ABSU值明顯高于運(yùn)動前水平（P< 0.05）。

關(guān)于運(yùn)動后血液中IMA的來源目前還不清楚，運(yùn)動引起的IMA改變可能并非完全來源于心臟。骨骼肌缺血運(yùn)動模型及相關(guān)運(yùn)動訓(xùn)練研究提示，IMA也可能來自骨骼肌等其它缺血組織。因此，采用IMA判斷運(yùn)動是否造成心肌缺血性損傷應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，并應(yīng)考慮常規(guī)心臟標(biāo)志物的變化共同診斷。

3 運(yùn)動引起IMA變化的可能原因

運(yùn)動引起 IMA 的變化趨勢尚不一致[7，23-25，28]，其變化特征有待深入探討；而且運(yùn)動后IMA水平變化存在較大個體差異[7，24]。但有跡象表明，運(yùn)動形式、乳酸、血容量、白蛋白等因素均會影響IMA的變化。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動后早期，IMA水平出現(xiàn)短暫性降低，可能與血液濃縮和血乳酸升高密切相關(guān)[7，9，29]；而運(yùn)動后期（24～28 h），IMA 逐漸升高，并恢復(fù)至運(yùn)動前水平，這可能與骨骼肌或胃腸缺血有關(guān)[7，30]。

3.1 血容量和白蛋白對IMA水平的影響

研究表明，IMA與白蛋白濃度呈負(fù)相關(guān)，白蛋白每增加10 g/L，IMA水平大約降低20 kU/L[31]。運(yùn)動后IMA水平變化，可能與白蛋白濃度變化有關(guān)[7，23，24]。長時間運(yùn)動可引起體液丟失過多，造成血管內(nèi)血液濃縮；另外，游離脂肪酸是長時間運(yùn)動的能量來源，游離脂肪酸代謝增強(qiáng)需依靠高濃度的白蛋白[18]，這些因素可能造成血清白蛋白水平升高，從而使IMA水平降低[17，19]。 相反，補(bǔ)充體液等原因引起血液稀釋可使白蛋白濃度下降，造成運(yùn)動后IMA水平升高[32]；還有研究報道，運(yùn)動造成全身炎癥性應(yīng)答，伴隨著血管通透性普遍增加，蛋白容易透過血管溢出。因此，白蛋白在血管內(nèi)外的重新分布亦可造成IMA升高[33]。

有理由認(rèn)為，血容量和白蛋白水平的變化可能引起了運(yùn)動后 IMA 的不同變化[22，32，34，35]，也可能是造成運(yùn)動后IMA個體差異較大的原因。為了降低白蛋白濃度對個體IMA水平的影響，可采用總體血清白蛋白對IMA數(shù)值進(jìn)行校正。許多學(xué)者提出不同的校正方法。Lee等[6]提出了“白蛋白校正IMA指數(shù)”：IMA指數(shù)=血清白蛋白（g/dL）×23+IMA （U/ml）?100。Lippi等[32]則采用被試人群白蛋白平均值進(jìn)行校正：（個體血清白蛋白濃度/被試群體白蛋白平均值）×IMA。

3.2 血乳酸對IMA水平的影響

Zapico-Mu?iz等[21]報道，IMA 值與血乳酸值呈負(fù)線性關(guān)系（ r = -0.98，P < 0.001），血乳酸濃度升高3～11 mmol/L可造成IMA水平下降約7～25%。另有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動中血乳酸濃度達(dá)4和5 mmol/L時，IMA水平分別降低了8%和9%[29]。這些數(shù)據(jù)提示血乳酸與IMA水平密切相關(guān)，運(yùn)動后血乳酸增加，引起IMA水平降低。但是，在Falkensammer等人[22]的研究中，運(yùn)動后IMA水平與血乳酸值之間并無相關(guān)關(guān)系（P > 0.05）。有學(xué)者認(rèn)為，血乳酸達(dá)到一定臨界濃度時，才可能會影響IMA水平[21]。據(jù)此推測，大強(qiáng)度運(yùn)動造成較多血乳酸堆積，將對IMA的影響更大。但是，最近的一項研究結(jié)果并不支持這一推測，?olak等人[28]發(fā)現(xiàn)職業(yè)摔跤運(yùn)動員由于訓(xùn)練引起的血乳酸變化與IMA的變化呈正相關(guān)（r = 0.873，P < 0.001）。運(yùn)動后血乳酸與IMA之間的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。

3.3 運(yùn)動量與運(yùn)動形式對IMA水平的影響

在不同運(yùn)動項目中，IMA出現(xiàn)了不同的變化。研究表明，長距離馬拉松運(yùn)動后IMA暫時性降低[7，24]，而5000 m越野跑和21 km半程馬拉松運(yùn)動后，IMA并無明顯變化[25，26]，可能是由于這種形式的運(yùn)動量小于馬拉松的運(yùn)動量，不足以引起IMA水平的改變。但目前尚無運(yùn)動量與IMA水平關(guān)系的研究報道。

3.4 血樣采集時間對IMA水平的影響

運(yùn)動引起IMA變化較快， IMA一般在運(yùn)動后數(shù)分鐘即可發(fā)生改變，運(yùn)動后24 h基本恢復(fù)[23，29]。血樣采集時間不同，IMA值也可能不同。如采樣時間不合理，可直接影響測試結(jié)果，無法準(zhǔn)確反映機(jī)體的變化。因此，運(yùn)動后IMA變化不同也受到血樣采集時間的影響。這也是不同研究運(yùn)動后IMA實驗結(jié)果有差異的原因之一。

3.5 運(yùn)動水平等因素對IMA的影響

IMA水平可能受到被試者運(yùn)動水平的影響。Lippi等[36]報道，高水平男子公路自行車運(yùn)動員安靜時IMA值明顯高于同年齡、無運(yùn)動習(xí)慣的健康男子。在另一項研究中，Lippi等[35]發(fā)現(xiàn)，從事大運(yùn)動量訓(xùn)練（訓(xùn)練量> 90 min/day）的優(yōu)秀運(yùn)動員，安靜時IMA值（94 kU/L）明顯高于從事小運(yùn)動量訓(xùn)練（訓(xùn)練量< 10 min/day）的優(yōu)秀運(yùn)動員（87 kU/L）和無運(yùn)動習(xí)慣的健康人（84 kU/L）。結(jié)果提示，運(yùn)動水平高的運(yùn)動員安靜時IMA水平較高。

Maguire等[37]研究報道，60歲以上的人，其IMA水平（103.8 kU/L）稍高于年齡小于60歲的人（98.8 kU/L）。另外，IMA水平與總膽固醇含量及低密度脂蛋白有關(guān)，膽固醇越高，IMA產(chǎn)生越多[38]。以上提示年齡和血脂水平等因素可能對IMA水平有所影響。

4 小結(jié)與展望

IMA產(chǎn)生可能是對氧化應(yīng)激的生理性反應(yīng)，但其機(jī)制還有待于進(jìn)一步證實。此外，心臟、骨骼肌等組織缺血時，均能引起IMA生成。因此，運(yùn)動后IMA形成的最現(xiàn)實的意義在于其表達(dá)了機(jī)體對缺血的一種反應(yīng)機(jī)制，為組織缺血提供了一個重要的線索或佐證。其可作為評價機(jī)體組織缺血、缺氧的重要指標(biāo)，為IMA在運(yùn)動訓(xùn)練中的應(yīng)用提供新的研究思路。

與cTn、CK-MB等心臟標(biāo)志物相比，IMA雖然對心肌缺血敏感性較高，能較早地反映心肌缺血，但是運(yùn)動后IMA生成與心肌缺血之間到底有何關(guān)系，是今后運(yùn)動醫(yī)學(xué)工作者研究的重點。研究發(fā)現(xiàn)[7，24]，骨骼肌或胃腸道缺血引起的IMA生成增多，一般發(fā)生在運(yùn)動后24～48 h。因此，一次急性運(yùn)動后早期，在考慮血容量和乳酸等因素影響的情況下，IMA水平變化是否能反映運(yùn)動引起了心肌缺血，目前尚無可靠的證據(jù)支持，仍值得深入探討。

[1]Bar-Or D，Lau E，Winkler JV. A novel assay for cobaltalbumin binding and its potential as a marker for myocardial ischemia-a preliminary report. Emerg Med J，2000，19（4）：311-315.

[2]Melanson SF，Tanasijevic MJ. Laboratory diagnosis of acute myocardial injury. Cardiovasc Pathol，2005，14（3）：156-161.

[3]Sinha MK，Gaze DC，Tippins JR，et al. Ischemia modi fied albumin is a sensitive marker of myocardial ischemia after percutaneous coronary intervention. Circulation，2003，107（19）：2403-2405.

[4]Sinha MK，Roy D，Gaze DC，et al. Role of“ Ishemia Modi fied Albumin”，a new biochemical marker of myocardial ischaemia，in the early diagnosis of acute coronary syndromes. Emerg Med J，2004，21（1）：29-34.

[5]Sbarouni E，Georgiadou P，Voudris V. Ischemia modified albumin changes - review and clinical implications.Clin Chem Lab Med，2011，49（2）：177-184.

[6]Lee YW，Kim HJ，Cho YH，et al. Application of albumin-adjusted ischemia modi fied albumin index as an early screening marker for acute coronary syndrome. Clin Chim Acta，2007，384（1-2）：24-27.

[7]Apple FS，Quist HE，Otto AP，et al. Release characteristics of cardiac biomarkers and ischemia-modi fied albumin as measured by the albumin cobalt-binding test after a marathon race. Clin Chem，2002，48（7）：1097-1100.

[8]Garrido IP，Roy D，Calvi?o R，et al. Comparison of ischemia-modi fied albumin levels in patients undergoing percutaneous coronary intervention for unstable angina pectoris with versus without coronary collaterals. Am J Cardiol，2004，93（1）：88-90.

[9]Roy D，Kaski JC. IMA —— the role of oxidative stress.Europace，2007，9（9）：854-855.

[10]Roy D，Quiles J，Gaze DC，et al. Role of reactive oxygen species on the formation of the novel diagnostic marker ischaemia modi fied albumin. Heart，2006，92（1）：113-114.

[11]Dominguez-Rodriguez A，Abreu-Gonzalez P，Garcia-Gonzalez MJ，et al. Association of ischemia-modified albumin and melatonin in patients with ST-elevation myocardial infraction. Atherosclerosis，2008，199（1）：73-78.

[12]Tan DX，Manchester LC，Terron MP，et al. One molecule，many derivatives：a never-ending interaction of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species? J Pineal Res，2007，42（1）：28–42.

[13]Reiter RJ，Tan DX，Manchester LC，et al. Melatonin reduces oxidant damage and promotes mitochondrial respiration：implications for aging. Ann N Y Acad Sci，2002，959：238-250.

[14]Kazanis K，Dalamaga M，Nounopoulos C，et al.Ischemia modi fied albumin，high-sensitivity c-reactive protein and natriuretic peptide in patients with coronary atherosclerosis. Clin Chim Acta，2009，408（1-2）：65-69.

[15]Pantazopoulosa I，Papadimitrioua L，Dontas I，et al.Ischaemia modi fied albumin in the diagnosis of acute coronary syndromes. Resuscitation，2009，80（3）：306-310.

[16]Lippi G，Montagnana M，Guidi GC. Albumin cobalt binding and ischemia modified albumin generation：an endogenous response to ischemia? Int J Cardiol，2006，108（3）：410-411.

[17]Sbarouni E，Georgiadou P，Theodorakis GN，et al.Ischemia-modi fied albumin in relation to exercise stress testing. J Am Coll Cardiol，2006，48（12）：2482-2484.

[18]Kurz K，Voelker R，Zdunek D，et al. Effect of stressinduced reversible ischemia on serum concentrations of ischemia-modi fied albumin， natriuretic peptides and placental growth factor. Clin Res Cardiol，2007，96（3）：152-159.

[19]Van der Zee PM，Verberne HJ，van Straalen JP，et al.Ischemia-modified albumin measurements in symptomlimited exercise myocardial perfusion scintigraphy re flect serum albumin concentrations but not myocardial ischemia. Clin Chem，2005，51（9）：1744-1746.

[20]Roy D，Quiles J，Sharma R，et al. Ischemia-modi fied albumin concentrations in patients with peripheral vascular disease and exercise-induced skeletal muscle ischemia.Clin Chem，2004，50（9）：1656-1660.

[21]Zapico-Mu?iz E，Santaló-Bel M，Mercé-Munta?ola J，et al. Ischemia-modi fied albumin during skeletal muscle ischemia. Clin Chem，2004，50（6）：1063-1065.

[22]Falkensammer J，Stojakovic T，Huber K，et al. Serum levels of ischemia-modi fied albumin in healthy volunteers after exercise-induced calf-muscle ischemia. Clin Chem Lab Med，2007，45（4）：535-540.

[23]Middleton N，Shave R，George K，et al. Novel application of flow propagation velocity and ischaemia-modified albumin in analysis of postexercise cardiac function in man. Exp Physiol，2006，91（3）：511-519.

[24]Shave R，George K. Is Exercise induced cardiac damage related to ischemia? Med Sci Sports Exerc，2005，37（5）：92.

[25]Lippi G，Schena F，Montagnana M，et al. In fluence of acute physical exercise on emerging muscular biomarkers. Clin Chem Lab Med，2008，46（9）：1313-1318.

[26]李鵬飛.左卡尼汀對5000m越野跑前后心肌供能物質(zhì)和心肌標(biāo)記物的影響. 江蘇大學(xué)碩士學(xué)位論文，2009，6-13.

[27]柳華. 川芎嗪、經(jīng)皮穴位電刺激對男子皮艇運(yùn)動員IMA、BNP、UⅡ的影響.武漢體育學(xué)院碩士學(xué)位論文，2008，21-29.

[28]?olak T，Bama? B，?olak S，et al. The influence of single bout of wrestling exercise on serum levels of ischemia-modi fied albumin. J Exerc Sci Fit，2010，8（2）：67-72.

[29]Shave R，George K，Gaze D. The in fluence of exercise upon cardiac biomarkers：a practical guide for clinicians and scientists. Curr Med Chem，2007，14（13）：1427-1436.

[30]Lampe JW，Slavin JL，Apple FS. Iron status of active women and the effect of running a marathon on bowel function and gastrointestinal blood loss. Int J Sports Med，1991，12（2）：173-179.

[31]Gidenne S，Ceppa F，F(xiàn)ontan E，et al. Analytical performance of the albumin cobalt binding（ ACB） test on the Cobas MIRA? Plus analyzer. Clin Chem Lab Med，2004，42（4）：455-461.

[32]Lippi G，Montagnana M，Salvagno GL，et al. Standardization of ischemia-modified albumin testing：adjustment for serum albumin. Clin Chem Lab Med，2007，45（2）：261-262.

[33]Bar-Or D，Rael LT，Bar-Or R，et al. The cobalt–albumin binding assay：insights into its mode of action. Clin Chim Acta，2008，387（1-2）：120-127.

[34]Haklig?r A，K?sem A，?ene? M，et al. Effect of albumin concentration and serum matrix on ischemia-modi fied albumin. Clin Biochem，2010，43（3）：345-348.

[35]Lippi G，Brocco G，Salvagno GL，et al. High-workload endurance training may increase serum ischemiamodi fied albumin concentrations. Clin Chem Lab Med，2005，43（7）：741-744.

[36]Lippi G，Salvagno GL，Montagnana M，et al. Influence of physical exercise and relationship with biochemical variables of NT-pro-brain natriuretic peptide and ischemia modi fied albumin. Clin Chim Acta，2006，367（1-2）：175-180.

[37]Maguire OC，O’Sullivan J，Ryan J，et al. Evaluation of the albumin cobalt binding（ ACB） assay for measure-ment of ischaemia-modi fied albumin（ IMA） on the Beckman Coulter LX-20. Ann Clin Biochem，2006，43（6）：494-499.

[38]Duarte MM，Rocha JB，Moresco RN，et a1. Association between ischemia-modified albumin，lipids and in flammation biomarkers in patients with hypercholesterolemia. Clin Biochem，2009，42（7-8）：666-671.