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新型口服抗凝血?jiǎng)┻_(dá)比加群酯的研究進(jìn)展

2011-08-15 00:53李明慧
中國(guó)醫(yī)藥科學(xué) 2011年18期
關(guān)鍵詞:群酯華法林栓塞

李明慧

萊蕪鋼鐵集團(tuán)有限公司醫(yī)院藥劑科,山東萊蕪 271126

達(dá)比加群酯作為新型口服的直接凝血酶抑制劑,固定劑量服用,無(wú)需劑量調(diào)整及實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。目前,正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)將評(píng)估達(dá)比加群酯在幾個(gè)適應(yīng)證中的療效和安全性。本研究綜述有關(guān)達(dá)比加群酯已公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以了解達(dá)比加群酯的臨床應(yīng)用進(jìn)展及潛在適應(yīng)證。

1 藥代動(dòng)力學(xué)

達(dá)比加群酯是達(dá)比加群的前體藥物,在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的達(dá)比加群,后者通過(guò)直接抑制凝血酶而發(fā)揮抗凝血效應(yīng)。達(dá)比加群通過(guò)劑量依賴(lài)性和可逆性的方式對(duì)凝血酶靶點(diǎn)進(jìn)行選擇[Ki(抑制常數(shù))=4.5 nmol/L]。同時(shí)達(dá)比加群可以抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。達(dá)比加群主要經(jīng)由腎臟排泄,它不通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝,不會(huì)影響其他依賴(lài)此系統(tǒng)的藥物代謝,因此與其他藥物之間相互作用低[1]。達(dá)比加群作為P-糖蛋白(P-gp)的底物,可以被P-gp抑制劑和誘導(dǎo)劑影響其生物利用率[2]。此外,年齡和性別對(duì)達(dá)比加群的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床相關(guān)性。

2 臨床開(kāi)發(fā)

達(dá)比加群酯的臨床開(kāi)發(fā)分為3個(gè)階段:第1階段主要包括達(dá)比加群與華法林在預(yù)防矯形外科手術(shù)后靜脈血栓栓塞的療效評(píng)估研究。第2個(gè)階段包含靜脈血栓栓塞治療的研究。第3個(gè)階段是在高危患者動(dòng)脈血栓事件(例如急性冠脈綜合征)的預(yù)防應(yīng)用[3]。德國(guó)勃林格殷格翰公司(達(dá)比加群酯生產(chǎn)廠(chǎng)家)發(fā)起了一項(xiàng)全球性研究計(jì)劃,入組超過(guò)38 000 名患者,包含靜脈血栓栓塞(VTE)一級(jí)預(yù)防、VTE二級(jí)預(yù)防、急性VTE治療、房顫相關(guān)卒中預(yù)防、急性冠脈綜合征患者心血管事件預(yù)防等方面的諸多臨床研究[4]。

3 臨床適應(yīng)證

3.1 膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓栓塞預(yù)防

未接受預(yù)防的大多數(shù)矯形外科手術(shù)患者發(fā)生深靜脈血栓栓塞的比率是40%~60%。為評(píng)估全膝置換和全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)用達(dá)比加群酯的安全性和療效(與依諾肝素比較),進(jìn)行了3個(gè)大規(guī)模、非劣效性、三期、前瞻性、隨機(jī)、雙盲研究,大型矯形外科手術(shù)后靜脈血栓栓塞一級(jí)預(yù)防Ⅲ期研究重塑試驗(yàn)(REMODEL試驗(yàn))、重固試驗(yàn)(RE-MOBI LIZE試驗(yàn))、修復(fù)試驗(yàn)(RE-NOVATE試驗(yàn))[5-6]。3個(gè)試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是總VTE發(fā)生率和治療中全因死亡的復(fù)合終點(diǎn)。次要終點(diǎn)包括主要的VTE和VTE相關(guān)的死亡率。主要安全性預(yù)后評(píng)價(jià)結(jié)果為出血事件。RE-NOVATE試驗(yàn)入選了15個(gè)中心3 494例髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者。兩種劑量的達(dá)比加群酯和依諾肝素的主要出血事件率和臨床相關(guān)的非主要出血事件率(主要?jiǎng)?chuàng)傷、皮膚血腫、血尿)相似。肝臟酶升高(>3倍正常值最高上限)發(fā)生率在各組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。在RE-MODEL試驗(yàn)中,220 mg和150 mg達(dá)比加群酯和依諾肝素,主要出血率各組中相似[7-8]。RE-MOBILIZE試驗(yàn)中,主要預(yù)后結(jié)果方面220 mg和150 mg達(dá)比加群酯的療效劣于依諾肝素,這是由于在兩組達(dá)比加群酯中有大量的無(wú)癥狀遠(yuǎn)端深靜脈血栓栓塞的患者。主要出血率各組比較沒(méi)有差異,但更有利于達(dá)比加群酯,兩組達(dá)比加群酯都為0.6%,依諾肝素組為1.4%[5,8]。

對(duì)這些研究進(jìn)行匯集分析發(fā)現(xiàn),對(duì)總VTE發(fā)生率和全因死亡的主要預(yù)后結(jié)果而言,達(dá)比加群酯和依諾肝素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,對(duì)于大部分VTE合并肺栓塞、近端VTE和相關(guān)VTE死亡率兩種藥物差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣在安全性預(yù)后及臨床相關(guān)性出血方面也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著不同[9]。

3.2 深靜脈血栓栓塞治療

每年每1 000人中有高達(dá)2人受靜脈血栓栓塞的影響[10]。標(biāo)準(zhǔn)的治療方法是速效靜脈抗凝治療5~7 d后應(yīng)用華法林治療至少持續(xù)3個(gè)月[11]。急性VTE治療Ⅲ期研究恢復(fù)試驗(yàn)(RECOVER試驗(yàn))是雙盲隨機(jī)研究,共入選了2 539例診斷為急性、有癥狀、近端下肢深靜脈栓塞(DVT)或肺栓塞的患者,口服達(dá)比加群酯150 mg,2次/d或接受華法林治療,控制INR到2~3,并根據(jù)INR調(diào)整劑量持續(xù)6個(gè)月。在VTE預(yù)防復(fù)發(fā)中達(dá)比加群酯非劣于華法林。主要出血事件率達(dá)比加群酯組為1.6%,華法林組為1.9%。對(duì)于任何出血事件,達(dá)比加群酯比華法林顯著減少29.0%。而且達(dá)比加群酯沒(méi)有肝毒性。試驗(yàn)結(jié)果支持達(dá)比加群酯是治療急性DVT和肺栓塞的一種口服、固定劑量的藥物。但該試驗(yàn)沒(méi)有足夠的證據(jù)支持達(dá)比加群酯作為急性有癥狀的DVT單一治療藥物,因?yàn)檫_(dá)比加群酯在靜脈應(yīng)用抗凝藥物后才能應(yīng)用[10]。

3.3 心房顫動(dòng)

在美國(guó)大約有280萬(wàn)心房顫動(dòng)患者,有40.0%需要口服華法林來(lái)最大化的降低卒中及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。房顫相關(guān)卒中預(yù)防Ⅱ期研究持續(xù)性房顫血栓栓塞預(yù)防試驗(yàn)(PETRO試驗(yàn))的502例房顫患者隨機(jī)應(yīng)用達(dá)比加群酯試驗(yàn),達(dá)比加群酯加乙酰水楊酸、華法林治療。PETRO-Ex研究是PETRO研究的延伸,共有316例患者再接受達(dá)比加群酯平均治療29個(gè)月。在這兩個(gè)研究中,應(yīng)用150 mg及300 mg達(dá)比加群酯,2次/d,其發(fā)生血栓栓塞事件率是最低的。300 mg,2次/d,用藥的出血率與其他劑量比較明顯增高[11]。

上述研究為里程碑式的長(zhǎng)期抗凝治療的隨機(jī)評(píng)價(jià)試驗(yàn)(RE-LY試驗(yàn))鋪平了道路。RE-LY研究采用隨機(jī)、平行分組,開(kāi)發(fā)標(biāo)簽,活性藥對(duì)照,非劣效性檢驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),比較2個(gè)劑量的達(dá)比加群酯(110 mg,2次 /d;150 mg,2次 /d)與華法林(INR控制在2.0~3.0)對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的治療效果。共有來(lái)自全球范圍內(nèi)44個(gè)國(guó)家的18 113例房顫患者參與,中位治療期限為2年,其中隨訪(fǎng)期至少1年。110 mg達(dá)比加群酯組與口服華法林相比,卒中和全身性栓塞的幾率相似,大出血事件減少20.0%,出血性卒中降低68.0%。高劑量組與口服華法林相比,卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低34.0%,不增加大出血的發(fā)生,出血性卒中降低74.0%?;赗E-LY試驗(yàn)結(jié)果,最近美國(guó)食品和藥品管理局和加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)達(dá)比加群酯用于非瓣膜房顫患者預(yù)防中風(fēng)和全身栓塞[11]。

3.4 冠脈事件的二級(jí)預(yù)防

急性冠脈綜合征二級(jí)預(yù)防Ⅲ期研究隨機(jī)達(dá)比加群酯劑量治療急性冠脈綜合征后指數(shù)事件與其他危險(xiǎn)因素患者接受阿司匹林和氯吡格雷治療的心血管并發(fā)癥試驗(yàn)(RE-DEEM試驗(yàn))旨在比較口服四種劑量達(dá)比加群酯對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的治療作用。采用安慰劑對(duì)照、隨機(jī)化、盲法、平行組設(shè)計(jì),共入選1 878例患者,女性占24.0%,均為心電圖顯示ST段抬高或非ST段抬高心肌梗死后病情穩(wěn)定的患者。平均隨訪(fǎng)6個(gè)月。主要終點(diǎn)為嚴(yán)重或輕度出血發(fā)生率,次要終點(diǎn)為凝血活性,以及由心血管死亡、心肌梗死或卒中所組成的復(fù)合終點(diǎn)。將患者分為5組,分別接受達(dá)比加群酯 50 mg,2次 /d(372例);75 mg,2次/d(371例);110 mg,2次 /d(411例);150 mg,2次 /d(351例)或安慰劑(373例)治療。結(jié)果顯示,上述各組患者嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為9.0%、8.0%、9.0%、6.0%以及9.0%;停藥率依次為20.0%、16.0%、19.0%、18.0%和14.0%。各組患者發(fā)生嚴(yán)重出血和具有臨床意義的輕度出血發(fā)生率依次為3.5%、4.3%、7.9%、7.8%以及2.4%,嚴(yán)重出血發(fā)生率分別為0.8%、0.3%、2.0%、1.2%和0.5%。心血管死亡、心肌梗死或卒中所組成的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率分別為4.6%、4.9%、3.0%、3.5%和3.8%[12]。

3.5 潛在適應(yīng)證

這種新型的藥物將會(huì)應(yīng)用在門(mén)診接受化療治療的癌癥患者治療癌癥相關(guān)性DVT。同時(shí)也可以預(yù)防治療中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血栓形成。但是目前沒(méi)有試驗(yàn)證據(jù)支持。最近的可靠數(shù)據(jù)顯示,手術(shù)后VTE危險(xiǎn)性呈持續(xù)性,骨科手術(shù)后可以持續(xù)12周,癌癥手術(shù)后可長(zhǎng)達(dá)1年。如果這些患者需要更強(qiáng)更長(zhǎng)久的預(yù)防VTE,達(dá)比加群酯的優(yōu)勢(shì)就顯現(xiàn)出來(lái),同時(shí)為醫(yī)師及患者提供更有利的長(zhǎng)期預(yù)防策略。

4 潛在的限制性

達(dá)比加群酯最大的限制之一是缺乏一種已證實(shí)的解毒劑。另外達(dá)比加群酯需要每天2次服藥,不像華法林一樣只需每天1次就可以。達(dá)比加群酯最顯著的一個(gè)副反應(yīng)是消化不良,雖然其機(jī)制不明確。出乎意料的一個(gè)現(xiàn)象是達(dá)比加群酯比華法林能增加心肌梗死的發(fā)病率,這需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

綜上所述,達(dá)比加群酯是一種具有很多優(yōu)勢(shì)的新型口服直接凝血酶抑制劑,固定劑量給藥,無(wú)需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)。隨著研究的不斷進(jìn)展,其作用機(jī)制將會(huì)得到更加具體、明確的詮釋?zhuān)R床應(yīng)用的觀(guān)察范圍也會(huì)不斷擴(kuò)大。

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