金 磊

第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海200433

中藥新藥市場(chǎng)繁榮，但中藥的臨床療效卻始終不能令人滿意，療效明確的新藥種類很少，在中藥產(chǎn)業(yè)繁榮的背后仍然問題重重。造成這種局面的原因是什么？又應(yīng)當(dāng)從哪些方面入手來解決當(dāng)前這些嚴(yán)峻的問題？21世紀(jì)將是高新科技的產(chǎn)業(yè)化時(shí)代，中藥研發(fā)又應(yīng)該如何抓住這一寶貴時(shí)機(jī)，從而加快自身發(fā)展的步伐？本研究通過對(duì)中藥新藥研發(fā)現(xiàn)狀的描述，以及對(duì)未來中藥新藥研發(fā)的方向進(jìn)行了一些探討，提出建議和意見，以供參考。

1 現(xiàn)狀

1.1 新藥欠缺實(shí)實(shí)在在的臨床療效

在中藥新藥研制和評(píng)審中，不重療效重分類、不重質(zhì)量重?cái)?shù)量、重基礎(chǔ)(藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué))輕臨床等現(xiàn)象比較普遍。國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究的中藥新藥以及批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥很多，可是真正在臨床確有療效，帶來較好經(jīng)濟(jì)效益的中藥新藥卻很少[1]，新藥上市后的臨床再評(píng)價(jià)更是稀有。造成這種現(xiàn)象的根源，還在于藥物“療效”的中心位置未得到重視，同時(shí)與眾多廠家和研究院所急功近利不無關(guān)系。我國(guó)每年都有上百種中藥新藥投入市場(chǎng)，新藥治療病種甚為廣泛，但是由于對(duì)有效處方的前期篩選工作不夠重視，一味追求高而新的制劑水平，往往忽視了處方本身的藥效；對(duì)中藥新藥的臨床研究要求不夠嚴(yán)格，即重視臨床前的研究工作，但一旦獲得新藥臨床試驗(yàn)批文，則基本上都能順利拿到生產(chǎn)批文；在新藥藥學(xué)研究部分，側(cè)重于成分提取和質(zhì)控研究，所以新藥療效值得反思。

1.2 中藥臨床試驗(yàn)未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化

我國(guó)近年來在新藥臨床研究方面無論在政策和技術(shù)上都取得了顯著成績(jī)，但整體水平仍然低于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，臨床試驗(yàn)規(guī)范（GCP）的應(yīng)用對(duì)藥品價(jià)值的體現(xiàn)至關(guān)重要[2]，在臨床研究管理水平和監(jiān)督力度等方面我國(guó)較歐美發(fā)達(dá)國(guó)家相比仍處于較低水平。傳統(tǒng)中醫(yī)中藥重視整體反應(yīng)，主要體現(xiàn)在癥狀的改善，而歐美等國(guó)家重視新藥的前期研究階段，確保臨床研究的科學(xué)性、真實(shí)性、完整性，所以中藥的病與證、癥，病種和病類，證名與證候等概念常常引起理解各異，難以與國(guó)際接軌[3]。因此，在實(shí)施GCP過程中，新藥研發(fā)工作要著重體現(xiàn)出有效性、安全性、質(zhì)量可控性3個(gè)方面，并注意與國(guó)際慣例保持一致，根據(jù)患者的實(shí)際情況對(duì)藥物作用進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)，用標(biāo)準(zhǔn)化臨床數(shù)據(jù)提供科學(xué)依據(jù)。

1.3 不重視基礎(chǔ)研究，缺乏相應(yīng)的激勵(lì)機(jī)制

每一味中藥所含成分都非常復(fù)雜，藥物中所含每一類或每一個(gè)成分都有其相應(yīng)藥理作用。我國(guó)中藥共有一萬多個(gè)品種，但較深入研究的僅幾百種。由于經(jīng)濟(jì)利益的驅(qū)動(dòng)，藥學(xué)工作者都不愿從事耗時(shí)耗力的基礎(chǔ)研究工作，使得我國(guó)藥學(xué)基礎(chǔ)研究匱乏，從而制約了制劑的發(fā)展。

1.4 資源整合不完善

科研院所、大學(xué)擁有強(qiáng)大的研發(fā)力量，但其研究工作不是直接針對(duì)市場(chǎng)進(jìn)行，而是偏重于科研?？蒲性核?、高校資源與企業(yè)聯(lián)系不緊密，因此雖然每年各科研院所和大學(xué)也投人大量人力、物力進(jìn)行科研，但往往因沒有充足的資金支持而半途而廢，以至于很多研究都流于表面，沒有深入透徹研究，不能把研究成果轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，浪費(fèi)了很多資源和人力、物力。而當(dāng)前有很多中小規(guī)模的企業(yè)，自身不具備足夠的科研能力，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、科研態(tài)度不夠嚴(yán)謹(jǐn)，操作不夠規(guī)范，不能達(dá)到新藥研發(fā)水平。

2 中藥新藥研究、開發(fā)的思考

2.1 加強(qiáng)天然產(chǎn)物活性成分研究

自建國(guó)以來，我國(guó)已先后研制出近百余種臨床新藥，最引人矚目的當(dāng)屬治療卵巢癌首選藥物的紫杉醇。對(duì)天然藥物進(jìn)行化學(xué)與生理活性的研究，發(fā)現(xiàn)具有藥用價(jià)值的新類型結(jié)構(gòu)化合物，尋找能適應(yīng)市場(chǎng)需要的候選化合物，再經(jīng)臨床驗(yàn)證判斷這個(gè)化合物是否能成為新藥而上市。而現(xiàn)在臨床用藥有很大一部分都來自天然產(chǎn)物及其衍生物，有助于改變以低水平重復(fù)現(xiàn)象為主的中藥研究被動(dòng)局面[4]。

2.2 從原有產(chǎn)品中選擇有潛力的品種進(jìn)行開發(fā)

對(duì)于過去研究開發(fā)的一些新藥進(jìn)行系統(tǒng)的學(xué)習(xí)和總結(jié)，對(duì)不太成熟的中藥產(chǎn)品進(jìn)行篩選，選擇有開發(fā)前景的產(chǎn)品進(jìn)行2次開發(fā)。從現(xiàn)有的混合組分進(jìn)一步把各個(gè)單體分開，制成單一或復(fù)方組方并檢驗(yàn)療效。如最新報(bào)道中常用的黃芪，通過分析，從中可分離出多種有效成分，可能成為新型的非洋地黃類強(qiáng)心藥物。因此，從中藥中提取更多有效成分非常有利于治療?？萍膊?，這也是今后中藥研究的發(fā)展方向，只有這樣才能夠推出組方合理，可以體現(xiàn)民族醫(yī)藥特色的中藥。

2.3 確立藥物研制過程中“療效”的中心位置

中藥新藥研制的得天獨(dú)厚之處在于我國(guó)有著豐富的中藥資源和浩如煙海的中醫(yī)藥方，中醫(yī)理法方藥的具體運(yùn)用主要體現(xiàn)在中藥復(fù)方上，中藥復(fù)方的藥效不僅關(guān)系到藥效物質(zhì)群，也與輔助成分有關(guān)[5]。因此如何開出一個(gè)精簡(jiǎn)有效的處方，需要各方面知識(shí)的綜合應(yīng)用，而不能憑借簡(jiǎn)單知識(shí)來隨意取舍。因此，進(jìn)行多模式、多指標(biāo)控制體系的研究工作越來越有必要。首先按照中醫(yī)方劑理論將其合理拆方后，有針對(duì)性的對(duì)藥效學(xué)進(jìn)行篩選，最終確定“最優(yōu)”復(fù)方[6]。確定復(fù)方有效部位，對(duì)有效部位中主要藥效物質(zhì)群的研究也是以后中藥新藥研究的方向所在，結(jié)合嚴(yán)格的臨床研究工作，為探明中藥復(fù)方配伍規(guī)律、藥效作用機(jī)制打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

2.4 在中藥新藥的研究中應(yīng)用組合生物技術(shù)

應(yīng)用生物工程技術(shù)，對(duì)于新藥開發(fā)有重要戰(zhàn)略意義。通過基因工程設(shè)計(jì)的組合生物合成，有效豐富了天然產(chǎn)物的化合物庫(kù)。如對(duì)紫杉烷類化合物sinenxan A和紫杉醇的轉(zhuǎn)化研究共獲得22個(gè)轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，其中新化合物8個(gè)，研究了它們的轉(zhuǎn)化動(dòng)態(tài)和最佳底物加入時(shí)間和濃度以及不同結(jié)構(gòu)底物對(duì)轉(zhuǎn)化酶的影響。利用組合生物合成實(shí)現(xiàn)對(duì)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)改造和合成非天然的”天然產(chǎn)物”化學(xué)庫(kù)將大有作為。在研發(fā)中藥新藥的過程中，諸多方面都可以應(yīng)用生物技術(shù)，如對(duì)活性成分的分離純化、定向誘導(dǎo)有效活性成分的生成等[7]。

2.5 優(yōu)化整合資源，加大研發(fā)投入

建立起企業(yè)、學(xué)校、科研院所之間的密切合作關(guān)系，形成以企業(yè)為研究機(jī)構(gòu)提供資金保障，而研究機(jī)構(gòu)為企業(yè)提供技術(shù)支持的新藥開發(fā)的良性循環(huán)。建立暢通的合作渠道，企業(yè)作為產(chǎn)業(yè)化的主體，而研究機(jī)構(gòu)以技術(shù)支撐作為必要補(bǔ)充，充分整合中藥新藥研發(fā)、銷售資源，將科研成果迅速轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，創(chuàng)造了巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

2.6 其他

重視中藥新藥新釋藥系統(tǒng)的研究和海洋藥物及中藥非處方藥的研究開發(fā)；從古方、驗(yàn)方中研究開發(fā)中藥新藥；利用現(xiàn)代化測(cè)試分析方法提高中藥新藥研制水平[8]；制劑工藝現(xiàn)代新技術(shù)新方法的應(yīng)用[9]；重視中藥學(xué)基礎(chǔ)研究，明確中藥有效成分和藥理藥效間的對(duì)應(yīng)關(guān)系；以臨床應(yīng)用為重點(diǎn)，做好臨床研發(fā)規(guī)劃；注重國(guó)際合作與知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等，都是以后中藥新藥研發(fā)中需要完善和注意的方向。

3 結(jié)語

自從我國(guó)加入WTO后，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的中藥產(chǎn)業(yè)迎來了新的發(fā)展機(jī)遇，成為我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新的增長(zhǎng)點(diǎn)。中藥新藥的研究開發(fā)中，中醫(yī)藥理論和經(jīng)驗(yàn)是基礎(chǔ)，現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法是保證[10]。結(jié)合中醫(yī)和西醫(yī)的優(yōu)點(diǎn)，推行國(guó)際規(guī)范，走真正創(chuàng)新之路，中藥新藥的研發(fā)將在創(chuàng)新研究方面呈現(xiàn)廣闊的前景，中藥進(jìn)入國(guó)際主流藥品市場(chǎng)可望在不遠(yuǎn)的將來成為現(xiàn)實(shí)。

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