華逢春 綜述 馮曉源 管一暉 審校

輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI) 指介于正常老化過(guò)程與早期癡呆,特別在阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD）的過(guò)渡性階段,表現(xiàn)為輕度記憶和其他認(rèn)知功能障礙[1]。MCI不是一種疾病,而是癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)因素,但轉(zhuǎn)歸不盡相同,部分可迅速進(jìn)展為AD、其他類型癡呆,也可長(zhǎng)期穩(wěn)定甚至恢復(fù)正常。MCI30%為遺忘型（aMCI）,每年以10%～15%的速率進(jìn)展為AD,6年后進(jìn)展為AD高達(dá)80%[2-3]。因此,如何在MCI階段或更早發(fā)現(xiàn),采取有效方法阻止或延緩向癡呆轉(zhuǎn)化尤為重要。本文就MCI向癡呆轉(zhuǎn)化的各種方法學(xué)作一綜述。

1 神經(jīng)生物學(xué)及分子生物學(xué)指標(biāo)

尋找有診斷價(jià)值的生物學(xué)指標(biāo)一直是AD研究的重要目標(biāo),腦脊液的磷酸化tau蛋白(p-tau)及β淀粉樣蛋白（Aβ）能早期診斷AD。Diniz等[4]meta分析MCI轉(zhuǎn)化組的初始腦脊液Aβ42水平與AD相似,低于其他人群; MCI轉(zhuǎn)化組、MCI進(jìn)展組的腦脊液總tau蛋白（t-tau）水平高于MCI穩(wěn)定組及正常人; 轉(zhuǎn)化組腦脊液p-tau要高于穩(wěn)定組及進(jìn)展組; 2個(gè)或更多的腦脊液標(biāo)記物聯(lián)合的靈敏度和特異度要高于單一生物指標(biāo); 與正常人比較,MCI診斷初始的腦脊液Aβ42減低伴隨t-tau、p-tau升高有助于預(yù)測(cè)向AD轉(zhuǎn)化。多中心研究表明腦脊液p-tau231濃度能很好地預(yù)測(cè)MCI是否轉(zhuǎn)化為AD,且不依賴年齡、性別、MMSE和ApoE表型[2];轉(zhuǎn)化組高達(dá)48.72pg/mL,高于對(duì)照組（11.87pg/mL）和未轉(zhuǎn)化組（20.48pg/mL）; 以27.32pg/mL為界值,各中心的敏感度在66.7%～100%、特異度66.7%～77.8%,平均敏感度87.47%,特異度73.0%,準(zhǔn)確性為79.95%;以32.18pg/mL為界值時(shí),其靈敏度81.09%、特異度79.81%,準(zhǔn)確性80.45%。

腫瘤壞死因子受體（TNFR）能誘導(dǎo)腦內(nèi)產(chǎn)生Aβ物質(zhì),而Aβ沉積是AD病理基礎(chǔ)。Buchhave等[5]研究表明,MCI轉(zhuǎn)化組的初始血漿和腦脊液游離TNFR1、TNFR2濃度要高于正常對(duì)照組（P＜0.05）; MCI和正常組的腦脊液TNFR1、TNFR2與β位的APP蛋白裂解酶1活性（rs =0.53～0.68）、Aβ40水平（rs=0.59～0.71）呈強(qiáng)相關(guān)性; 同樣,血漿中TNF受體與血漿Aβ40水平相關(guān)（rs =0.39～0.46）; MCI和正常組的腦脊液游離TNFR與tau蛋白水平相關(guān)（rs =0.57～0.83）。腫瘤壞死因子受體信號(hào)可能參與AD早期病理形成機(jī)制,對(duì)MCI轉(zhuǎn)化AD有促進(jìn)作用從而有預(yù)測(cè)價(jià)值。

Barabash等[6]分析CHRNA7基因的-86 C/T啟動(dòng)子多態(tài)性、α1-抗胰凝乳蛋白酶(ACT)基因信號(hào)蛋白肽的多態(tài)性、ApoE基因型對(duì)MCI或MCI向AD轉(zhuǎn)化危險(xiǎn)度; 隨訪89例aMCI,40例在20個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)化為AD、22例在20月后轉(zhuǎn)化為AD,ApoE4基因會(huì)增加MCI的危險(xiǎn)度（OR=6.04）但對(duì)向AD轉(zhuǎn)化的概率無(wú)明顯影響;ACT、CHRNA7基因型與MCI無(wú)關(guān),但對(duì)癡呆的進(jìn)程影響不同,ACT增加了20個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)化為AD的危險(xiǎn)性,而CHRNA7能延緩MCI向AD的發(fā)展進(jìn)程。ACT基因是MCI快速發(fā)展為癡呆的危險(xiǎn)因素（大于年齡或教育因素）。有些研究并不認(rèn)為ApoE4是MCI向AD轉(zhuǎn)化的可靠預(yù)測(cè)因子[7]。

2 神經(jīng)心理量表評(píng)價(jià)

在MCI和AD診斷中各種量表評(píng)估發(fā)揮著重要作用,對(duì)MCI向癡呆轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)神經(jīng)心理量表價(jià)值尚有待于進(jìn)一步考證。Rozzini等[8]為了驗(yàn)證阿爾茨海默病評(píng)定量表認(rèn)知部分（Alzheimer Disease Assessment Scale-cognitive subscale,ADAS-Cog)對(duì)aMCI病人轉(zhuǎn)化為AD的價(jià)值,對(duì)98例aMCI進(jìn)行了初始評(píng)估,1年后44例（44.9%）進(jìn)展為AD,aMCI轉(zhuǎn)化組MMSE、神經(jīng)心理成套量表?yè)p害程度要重于未轉(zhuǎn)化組,無(wú)論總分、記憶和非記憶項(xiàng)目的差異都有顯著意義; 以9.5為總分的界值（教育校正）,ADAS-Cog對(duì)預(yù)測(cè)aMCI是否轉(zhuǎn)化為AD較好（受試者工作特征曲線面積是67%,敏感度62%、特異度73%）。

加州語(yǔ)言學(xué)習(xí)測(cè)試（CVLT-Ⅱ）學(xué)習(xí)分?jǐn)?shù)對(duì)鑒別aMCI和正常人最好（靈敏度90.2%、特異度84.2%）,CVLT學(xué)習(xí)測(cè)試聯(lián)合延遲邏輯記憶測(cè)試能提高其靈敏度（92.2%）和特異度（94.7）; 對(duì)于預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)化AD來(lái)說(shuō),單用Wechsler記憶量表（Ⅲ）的邏輯記憶再認(rèn)（靈敏度95.7%、特異度62.5%、準(zhǔn)確性87.1%）、CVLT-Ⅱ長(zhǎng)時(shí)延遲記憶（靈敏度100%、特異度44.4%、準(zhǔn)確性84.4%）較為理想,如果二者結(jié)合,特異度（66.7%）增加,但靈敏度（97.5%）和準(zhǔn)確性（87.5%）并無(wú)改善,整體預(yù)測(cè)MCI的轉(zhuǎn)化其靈敏度和特異度并不特別理想[9]。

3 神經(jīng)電生理方面

腦電圖（EEG）隨著年齡而改變,MCI和癡呆EEG改變不同于正常人群的年齡變化,EEG變化幅度與認(rèn)知障礙程度相關(guān),包括Δ波和θ波幅增加、腦電波頻率減低等改變。Prichep[10]運(yùn)用定量EEG預(yù)測(cè)記憶受損老年人（隨訪5～7年）的認(rèn)知下降或轉(zhuǎn)化為癡呆的價(jià)值,認(rèn)知穩(wěn)定組和認(rèn)知下降組初始EEG定量差異有顯著性,海馬、海馬旁回、杏仁體、頂顳葉皮質(zhì)EEG在轉(zhuǎn)化組異常增加幅度要高于認(rèn)知下降組; 左腦外側(cè)區(qū)域θ波相對(duì)能量、左前額葉背外側(cè)區(qū)域θ波的平均頻率、腦電波一致性、右內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域和后側(cè)顳葉區(qū)域θ波的絕對(duì)能量等在認(rèn)知下降組能量增加而一致性減低。EEG對(duì)轉(zhuǎn)化為AD的預(yù)測(cè)靈敏度和特異度為96.3%、94.1%; 對(duì)轉(zhuǎn)化為MCI的靈敏度和特異度為95%、94.1%; 整體預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性為90%。Golob等[3]對(duì)41例aMCI記錄初始聽(tīng)覺(jué)皮層感覺(jué)電位（P50、N100）和認(rèn)知電位（P300）,其中單一區(qū)域（single domain,SD）28例,多個(gè)區(qū)域13例（multiple domain,MD）,隨訪5年,18例轉(zhuǎn)化為AD,仍為MCI16例,其他7例; aMCI轉(zhuǎn)化組初始P50幅度要明顯高于未轉(zhuǎn)化組（與正常組無(wú)差別）。MCI的MD轉(zhuǎn)化率（69%）高于SD組（10%）。P50在MCI初次診斷（MD高于SD）和隨訪（轉(zhuǎn)化組大于MCI穩(wěn)定組）的增加幅度要高于正常人,說(shuō)明初始P50對(duì)MCI的轉(zhuǎn)化有預(yù)測(cè)價(jià)值。有研究認(rèn)為EEG的θ/γ比值增加與MCI轉(zhuǎn)化為癡呆有關(guān); α3/α2比值增加僅與轉(zhuǎn)化為AD有關(guān),對(duì)MCI轉(zhuǎn)化為AD預(yù)測(cè)更有價(jià)值,特別當(dāng)α波頻率增加; EEG診斷準(zhǔn)確性88.3%,轉(zhuǎn)化為AD的靈敏度和特異度尚待于進(jìn)一步研究[11]。

認(rèn)知事件相關(guān)電位（ERP）P600、N400電位對(duì)異常的情景/陳述性記憶、語(yǔ)義加工較為敏感。相同語(yǔ)義詞匯可產(chǎn)生更多的小P600電位,不同語(yǔ)義詞匯可導(dǎo)致N400電位波幅放大。資料表明相同語(yǔ)義詞匯重復(fù)效應(yīng)在未轉(zhuǎn)化組有更多的較大P600電位重復(fù),且重復(fù)性較好; 不同語(yǔ)義詞匯的重復(fù)效應(yīng)產(chǎn)生明顯N400波幅放大效應(yīng),僅出現(xiàn)在未轉(zhuǎn)化組,隨訪1年時(shí)MCI穩(wěn)定組和轉(zhuǎn)化組的N400相似（小于正常人）; 2年后隨訪MCI轉(zhuǎn)化組N400完全消失,而MCI穩(wěn)定組無(wú)變化。MCI的N400或P600異常,3年內(nèi)有87%～88%轉(zhuǎn)化為癡呆的可能性,反之,N400和P600正常的轉(zhuǎn)化為癡呆的可能性僅11%～27%。ERP方法對(duì)MCI轉(zhuǎn)化組的靈敏度可達(dá)81%～94%,特異度79%～86%; 但對(duì)所有MCI靈敏度并不理想（58%～65%）; 81%～89%的MCI轉(zhuǎn)歸能被正確分類,而CVLT準(zhǔn)確性僅65%～67%。因此,P600或N400異常會(huì)增加MCI轉(zhuǎn)化為AD的危險(xiǎn)性[12]。另外MCI腦脊液細(xì)胞色素c水平明顯高于正常人,轉(zhuǎn)化組的腦脊液細(xì)胞色素c增加幅度明顯高于未轉(zhuǎn)化組,且聽(tīng)覺(jué)相關(guān)電位N200電位潛伏期延長(zhǎng)明顯,對(duì)判斷MCI是否轉(zhuǎn)化為AD的靈敏度和特異度均高于75%。初始N200潛伏期明顯延長(zhǎng)、短期內(nèi)腦脊液細(xì)胞色素c明顯增加可能是預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)化為AD的指標(biāo)[13]。

4 解剖形態(tài)學(xué)方法

MRI是目前AD和MCI研究中比較活躍的方法,可清晰分辨腦解剖形態(tài)學(xué)的改變。Misra等[14]的AD神經(jīng)影像倡議（ADNI）研究103例MCI,隨訪27例轉(zhuǎn)化為AD,基于像素形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometry,VBM）MCI轉(zhuǎn)化組的腦灰質(zhì)萎縮,包括海馬前部、杏仁核、顳葉大部、島葉、后扣帶回和眶額回; 白質(zhì)區(qū)域減少主要在側(cè)腦室額葉區(qū)域周圍及右海馬前外部; 側(cè)腦室顳角擴(kuò)大。對(duì)正常人和AD的鑒別準(zhǔn)確率為94.3%,受試者工作曲線為77%。另有研究表明aMCI轉(zhuǎn)化組的左顳葉內(nèi)側(cè)和外側(cè)、左頂葉、右外側(cè)顳葉灰質(zhì)結(jié)構(gòu)萎縮多于未轉(zhuǎn)化組; 年齡、性別、全腦灰質(zhì)體積以及NYU（New York University paragraph recall test）積分校正后,左頂葉（角回、頂下小葉）及左外側(cè)顳葉（顳上回、顳下回）萎縮的差別仍有意義,提示左頂葉和外側(cè)顳葉的更多萎縮是預(yù)測(cè)是否轉(zhuǎn)化為AD的獨(dú)立性因素[15]。

Risacher等[16]的ADNI數(shù)據(jù)表明（MCI339例,AD148例）,MCI轉(zhuǎn)化組表現(xiàn)同AD相似,為全腦灰質(zhì)密度減低,以左側(cè)海馬為明顯; 而MCI穩(wěn)定組灰質(zhì)密度減低以雙內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域?yàn)橹?尤以右海馬旁回、雙側(cè)杏仁核和海馬區(qū)域?yàn)橹? 與穩(wěn)定組比較,MCI轉(zhuǎn)化組的雙內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域灰質(zhì)密度明顯減低,以右側(cè)島葉、雙側(cè)杏仁核和海馬區(qū)域?yàn)槊黠@。62例MCI轉(zhuǎn)化組腦萎縮方式早在達(dá)到AD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1年前就與AD組相似,可見(jiàn)內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)神經(jīng)退行性改變程度是MRI較好的提前預(yù)測(cè)MCI是否轉(zhuǎn)化指標(biāo),尤其海馬體積（左側(cè)價(jià)值大于右側(cè)）。海馬體積萎縮（體積每降低1mL）的危險(xiǎn)比（risk ratio,RR）為3.62,而內(nèi)嗅皮層萎縮（每降低0.1 mL）的危險(xiǎn)比為2.43; 當(dāng)海馬體積低于正常人平均體積（4.34 mL）的10%其相對(duì)危險(xiǎn)度為3.42、低于20%時(shí)相對(duì)危險(xiǎn)度增加到10.1; 當(dāng)內(nèi)嗅皮層體積低于正常人（0.548 mL）10%時(shí)相對(duì)危險(xiǎn)度為2.50,低于20%時(shí)為4.17。3年隨訪回歸分析表明,不同方法評(píng)價(jià)MCI轉(zhuǎn)化是有差異的（固定特異度為80%）,靈敏度分別為:年齡43.3%,MMSE43.3%,年齡聯(lián)合MMSE63.7%,結(jié)合年齡、MMSE、選擇性提醒測(cè)試（selective reminding test,SRT）延遲記憶、Wechsler數(shù)字符號(hào)測(cè)試為80.6%（分類準(zhǔn)確性為79.6%）,海馬及內(nèi)嗅皮層體積為66.7%,結(jié)合年齡、MMSE、海馬及內(nèi)嗅皮層為76.7%（分類準(zhǔn)確性為85%）,結(jié)合年齡、MMSE、SRT延遲記憶測(cè)試、Wechsler數(shù)字符號(hào)測(cè)試、海馬及內(nèi)嗅皮層體積為83.3%（分類準(zhǔn)確性為86.8%）。海馬和內(nèi)嗅皮層體積可用于預(yù)測(cè)MCI的轉(zhuǎn)化,要優(yōu)于MMSE等精神量表但仍有局限性[17]。海馬萎縮指數(shù)在MCI轉(zhuǎn)化組和未轉(zhuǎn)化組有差異,預(yù)測(cè)MCI是否轉(zhuǎn)化為AD的準(zhǔn)確性是77.8%、靈敏度70%、特異度87.5%; 左側(cè)海馬萎縮指數(shù)的準(zhǔn)確性（83.3%）和特異度（100%）較好,優(yōu)于海馬體積（準(zhǔn)確性72.2%、靈敏度60%、特異度87.5%）[18]。另外aMCI較大的腦室年改變?nèi)莘e百分比和較大的全腦年改變百分比可協(xié)助海馬體積的預(yù)測(cè)價(jià)值[19]; 腦脊液容量變化、腦皮質(zhì)改變對(duì)MCI轉(zhuǎn)化及未轉(zhuǎn)化鑒別的準(zhǔn)確性為80%、73%[20]。

Chao等[21]運(yùn)用MRI腦灌注動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial-spin labeling,ASL）預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的價(jià)值,初始海馬體積（相對(duì)危險(xiǎn)度RR=0.99）、右側(cè)頂下小葉（RR=0.64）、右側(cè)額中回（RR=0.73）的灌注與MCI轉(zhuǎn)化有關(guān)。線性混合效應(yīng)模型分析表明,右楔前葉初始灌注水平能預(yù)測(cè)臨床癡呆量表（CDR）、功能激活問(wèn)卷、選擇性注意的下降; 右額中回初始灌注能預(yù)測(cè)情景記憶的變化; 表明ASL-MRI的低灌注能預(yù)測(cè)MCI臨床和認(rèn)知功能的下降。Fayed等[22]對(duì)119例記憶受損老年人（隨訪平均29個(gè)月）,54例轉(zhuǎn)化為癡呆、28例進(jìn)展為MCI、22例焦慮或抑郁性MCI、15例血管性MCI,磁共振波譜（MRS）表明,后扣帶回N-乙酰天門冬氨酸（NAA）/肌酸（Cr）比值（小于1.40）預(yù)測(cè)向AD轉(zhuǎn)化的靈敏度為82%、特異度72%; 左枕葉皮質(zhì)的NAA/Cr比值（小于1.57）的靈敏度和特異度為78%、69%; 后扣帶回和左側(cè)枕葉皮質(zhì)的NAA/Cr比值預(yù)測(cè)MCI向癡呆轉(zhuǎn)化的靈敏度和特異度要優(yōu)于其他波譜,可能是預(yù)測(cè)MCI向AD轉(zhuǎn)化的有效方法。

5 功能影像學(xué)方法

單光子發(fā)射成像技術(shù)（SPECT）是腦血流灌注常用的方法,Caroli等[23]的99mTc-ECD SPECT腦血流灌注表明aMCI轉(zhuǎn)化組右海馬旁回、左顳下回和梭狀回腦灌注減低,而未轉(zhuǎn)化組的灌注減低區(qū)域在楔前葉和枕葉（以左側(cè)為主）; 海馬旁回和顳下回的低灌注與aMCI轉(zhuǎn)化為AD有關(guān); 胼胝體壓部后區(qū)域的低灌注可能與記憶障礙有關(guān),而不是轉(zhuǎn)化為癡呆征兆。聯(lián)合腦脊液總tau蛋白（受試者工作曲線下面積0.85）和SPECT腦血流灌注（腦灌注率0.85、后扣帶回為0.871）可提高診斷的靈敏度和特異度,受試者工作曲線可達(dá)0.959[4]。

正電子發(fā)射成像技術(shù)（PET）在腦功能及受體顯像方面發(fā)揮著重要作用,18F標(biāo)記的脫氧葡萄糖（FDG）是最常用的藥物,AD典型表現(xiàn)為雙側(cè)顳頂葉、后扣帶回葡萄糖的代謝減低,晚期累及額葉。Morbelli等[24]對(duì)20例aMCI隨訪2年,9例轉(zhuǎn)化為AD的PET為左大腦半球的楔前葉、后扣帶回、頂上小葉的FDG代謝減低,未轉(zhuǎn)化組的相應(yīng)區(qū)域FDG代謝未見(jiàn)減低,反而左顳上回和顳中回的FDG代謝有不同程度的增加（與對(duì)照組比較）; 與未轉(zhuǎn)化組比較,轉(zhuǎn)化組FDG代謝明顯減低區(qū)域在左顳上回和顳中回。因此后扣帶回-楔前葉FDG代謝減低是記憶缺失的早期信號(hào),而左側(cè)顳葉皮質(zhì)的FDG代謝減低預(yù)示著aMCI轉(zhuǎn)化為AD可能。Walhovd等[25]多元回歸分析表明,MRI的海馬體積、內(nèi)嗅皮層和壓部后皮質(zhì)厚度分類準(zhǔn)確性85.0%（explained variance,解釋方差為71%）,FDG PET的內(nèi)嗅皮層、壓部后及眶額回外側(cè)葡萄糖代謝分類準(zhǔn)確性為82.5%（62%）,而腦脊液中僅tau/Aβ42診斷效能較好,分類準(zhǔn)確性為81.2%（52%）; 海馬體積、壓部后皮質(zhì)厚度、tau/Aβ42統(tǒng)一模型整體分類準(zhǔn)確性為88.8%（78%）。一項(xiàng)Meta分析表明在預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)化為癡呆（AD）方面,FDG預(yù)測(cè)與隨訪結(jié)果一致性更好,優(yōu)于SPECT和MRI,88.9%MCI轉(zhuǎn)化組FDG PET陽(yáng)性,而未轉(zhuǎn)化組中84.9%FDG陰性; 在最佳靈敏度和特異度時(shí),FDG PET、SPECT、MRI預(yù)測(cè)指數(shù)為86%、75%、76%[26]。

Aβ沉積是AD病理學(xué)基礎(chǔ),11C-PIB（匹茲堡化合物）可與腦內(nèi)Aβ特異性結(jié)合,AD典型表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)內(nèi)有不同程度的PIB分布。Okello等[27]對(duì)31例aMCI進(jìn)行了PIB顯像,其中17例（55%）PIB陽(yáng)性,14例PIB陰性,隨訪1～3年中PIB陽(yáng)性者14例（82%）轉(zhuǎn)化為AD,而PIB陰性僅有1例（7%）轉(zhuǎn)化為AD。PIB陽(yáng)性組中8例在顯像后1年內(nèi)轉(zhuǎn)化為AD,其前扣帶回、額葉皮質(zhì)PIB分布明顯高于慢速轉(zhuǎn)化者。PIB陽(yáng)性MCI（7例）攜帶ApoE4基因可能會(huì)加速向AD轉(zhuǎn)化的速率。PIB陽(yáng)性的MCI轉(zhuǎn)化為AD者明顯高于PIB陰性者,且轉(zhuǎn)化速率與其初始PIB分布水平相關(guān)。Forsberg等[28]對(duì)21例MCI的PIB和FDG PET顯像進(jìn)行隨訪分析,轉(zhuǎn)化為AD的7例MCI的PIB分布明顯高于未轉(zhuǎn)化者和正常人; 與未轉(zhuǎn)化組比較,轉(zhuǎn)化組的MMSE低、腦積液的Aβ1-42低、攜帶ApoE4基因比例高（85%和57%）; 轉(zhuǎn)化組的腦皮質(zhì)（額葉、頂葉和顳葉、后扣帶回）PIB攝取增加,后扣帶回分布增加有差異性（P ＜0.01）。MCI的葡萄糖代謝率要高于AD組,與正常對(duì)照組無(wú)差異,但MCI轉(zhuǎn)化組的葡萄糖代謝率與AD相似。MCI的后扣帶回、額葉和顳葉的PIB攝取量與情景記憶分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān),且額葉和后扣帶回的PIB攝取量與腦脊液的Aβ1-42 和t-tau相關(guān)。一些認(rèn)知功能正常的老年人及部分MCI PIB分布類似于AD,這些PIB陽(yáng)性的“正常人”及MCI是發(fā)展為AD的潛在人群,因此PIB是探測(cè)MCI轉(zhuǎn)化為AD的潛在研究熱點(diǎn),從AD的病理機(jī)制早期預(yù)判,可有更廣泛的應(yīng)用前景。

Koivunen等[29]研究數(shù)據(jù)表明,87%（13例）aMCI患者后扣帶回或新皮質(zhì)PIB攝取增高,80%患者（12例）額葉皮質(zhì)PIB攝取增高;PIB陽(yáng)性的aMCI僅54%表現(xiàn)為與AD類似的Aβ42值。隨訪2年,6例aMCI轉(zhuǎn)化為AD,其初始圖像表現(xiàn)為后扣帶回、額葉或新皮質(zhì)的PIB攝取增高,而腦脊液Aβ42和p-tau只有3例為異常,Aβ42/p-tau比值異常4例; 而Tolboom等[30]的研究證實(shí)腦脊液Aβ1-42水平與全腦PIB攝取呈負(fù)相關(guān)(r = -0.72)。Fagan等[31]認(rèn)為腦脊液Aβ42水平減低反映了淀粉樣斑塊沉積阻止了腦與腦脊液可溶性Aβ42的轉(zhuǎn)運(yùn),因?yàn)镻IB陽(yáng)性者腦脊液Aβ42低,而PIB陰性者Aβ42水平高,且無(wú)重疊現(xiàn)象; 3例PIB陽(yáng)性而腦脊液Aβ42減低的正常人可能是AD的早期階段,淀粉樣蛋白顯像結(jié)合腦脊液Aβ42水平可作為臨床早期AD的有效預(yù)測(cè)方法。

一項(xiàng)ADNI數(shù)據(jù)表明[32]405例MCI（隨訪2年143例轉(zhuǎn)化為AD）的MRI海馬體積、顳頂葉FDG代謝、腦脊液中Aβ42、t-tau、p-tau181水平、腦皮質(zhì)PIB分布,采用最大化甄別MCI轉(zhuǎn)化病例（A,靈敏度高）、最小化排除MCI轉(zhuǎn)化病例（B,特異度高）分析,A方案以ADAS-Cog作衡量結(jié)果（需要樣本大小為834例）,FDG和MRI海馬體積最大化時(shí)最小樣本大小為260例、277例,但以犧牲排除病例樣本數(shù)為代價(jià),分別為1597例和434例; 以CDR作為衡量結(jié)果（樣本大小為674例）,海馬體積、Aβ42最大化時(shí)最小樣本大小為191例、291例,排除病例樣本數(shù)為639例、157例。B方案為減少排除病例的樣本大?。≒IB740例、MRI101例、ADAS-Cog82例、FDG330例）就會(huì)降低診斷效能和相應(yīng)的規(guī)模（PIB740例、MRI676例、ADASCog744例、FDG517例）。理想的靈敏度和特異度是今后臨床試驗(yàn)中分析比較不同方法學(xué)評(píng)價(jià)MCI轉(zhuǎn)化AD時(shí)所需求樣本量的大小必須考慮的。

Aβ類18F-BAY94-9172、乙酰膽堿酯酶活性的11C-MP4A以及其他方法對(duì)MCI轉(zhuǎn)化價(jià)值有待于進(jìn)一步研究。總之,由于各研究MCI不是相同人群,不同方法學(xué)結(jié)果可比性有限,生物學(xué)標(biāo)記物、MRI及PET都有各自優(yōu)勢(shì),PIB PET顯像原理更符合MCI向AD轉(zhuǎn)化的病理基礎(chǔ),可能更符合作為MCI轉(zhuǎn)化的評(píng)價(jià)指標(biāo)。今后有必要對(duì)大樣本、相同人群的MCI不同方法學(xué)比較,篩選出對(duì)MCI轉(zhuǎn)歸特異性好的方法,以早期篩查并及時(shí)治療,阻止及延緩病情的進(jìn)展。

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