畢美，李玉姝，滕衛(wèi)平

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，內(nèi)分泌研究所，遼寧省內(nèi)分泌疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，沈陽(yáng) 110001）

傳統(tǒng)認(rèn)為，B細(xì)胞在自身免疫病的發(fā)生、發(fā)展中扮演致病性角色。新近研究顯示，B細(xì)胞也參與機(jī)體免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)，在自身免疫病過(guò)程中起免疫抑制作用，這種具有保護(hù)作用的抑制免疫應(yīng)答炎性反應(yīng)的B細(xì)胞亞群被命名為調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（regulatory B cell，Bregs）［1］。Bregs通過(guò)與其他細(xì)胞相互作用及分泌細(xì)胞因子或抗體等多種機(jī)制介導(dǎo)免疫耐受，抑制炎性反應(yīng)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［1］。有研究發(fā)現(xiàn)，此種Bregs亞群主要包括 CD1dhiCD5+CD19hi表現(xiàn)型［2］。Bregs通過(guò)其產(chǎn)物白細(xì)胞介素10（interleukin-10，IL-10）對(duì)T細(xì)胞活化和炎性應(yīng)答產(chǎn)生影響［2］。這個(gè)能產(chǎn)生IL-10的具有CD1dhiCD5+CD19hi表型的Bregs亞群被命名為B10細(xì)胞，它們能特異的產(chǎn)生IL-10并且是IL-10的主要B細(xì)胞來(lái)源，而且它們可能只產(chǎn)生IL-10［3］。此外，還存在一種產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的Bregs，其可以在體外被脂多糖刺激活化而分泌TGF-β1并表達(dá)Fas配體［4］。Bregs在小鼠的一些自身免疫病包括實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎［5］、炎性腸病［2，6］、1 型糖尿病［4］、系統(tǒng)性紅斑狼瘡［7］、膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎［8］的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。我們主要就B10細(xì)胞亞群以及目前了解的Bregs在小鼠自身免疫病模型中抑制免疫炎性反應(yīng)的作用做一綜述。

1 Bregs的生物學(xué)功能

Bregs主要通過(guò)產(chǎn)生IL-10起免疫調(diào)節(jié)作用。在體脾臟B細(xì)胞并不分泌可檢測(cè)的IL-10［2］，體外刺激培養(yǎng)脾臟B細(xì)胞可誘導(dǎo)野生型小鼠0.5%~1%的脾臟B細(xì)胞表達(dá)IL-10。而IL-10在體內(nèi)表達(dá)所需要的刺激物目前仍然未知。炎癥微環(huán)境是Bregs分化激活所必需的，野生型小鼠脾臟B細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10很難被檢測(cè)到，但如果把這些脾臟B細(xì)胞轉(zhuǎn)入B細(xì)胞缺失T細(xì)胞受體（Tcell receptor，TCR）α敲除、患有腸炎的小鼠則會(huì)產(chǎn)生IL-10［1］。IL-10活性B細(xì)胞主要定位在 CD1dhiCD5+CD19hi細(xì)胞亞群［2］，此種IL-10活性CD1dhiCD5+B細(xì)胞亞群被定義為B10細(xì)胞，它們已在多種淋巴組織中被發(fā)現(xiàn)，主要包括脾臟、腸系膜淋巴結(jié)及成年鼠的腹腔。盡管Bregs只占正常小鼠脾臟B細(xì)胞的1%~2%，但這些細(xì)胞可產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫抑制性細(xì)胞因子IL-10，并借此調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，抑制自身免疫病中的炎性反應(yīng)。

IL-10發(fā)揮抗炎作用及抑制功能與輔助性T細(xì)胞2有關(guān)，并抑制輔助性T細(xì)胞1的產(chǎn)生。IL-10通過(guò)抑制抗原提呈功能和減少抗原提呈細(xì)胞來(lái)抑制抗原特異性CD4+T增殖［9］。在免疫調(diào)節(jié)作用缺失情況下，IL-10-/-小鼠會(huì)自發(fā)產(chǎn)生炎性腸?。?0］。IL-10缺乏也會(huì)使實(shí)驗(yàn)室性自身免疫腦脊髓炎［11］、膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎［12］病情加重。相反，給予全身的、系統(tǒng)的IL-10干預(yù)治療對(duì)膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎［13］、NOD小鼠模型1型糖尿?。?4］有治療作用。然而，外源性IL-10功能并不能代表由細(xì)胞所產(chǎn)生的IL-10的功能。IL-10在微環(huán)境中釋放或在細(xì)胞—細(xì)胞相互作用時(shí)釋放是否比在全身釋放起到更大的免疫調(diào)節(jié)作用還存在爭(zhēng)議。

除產(chǎn)生IL-10的Bregs外，還有一種產(chǎn)生TGF-β1的Bregs。產(chǎn)生TGF-β1的Bregs是介導(dǎo)低劑量口服免疫耐受的主要細(xì)胞。對(duì)B細(xì)胞缺失非肥胖糖尿病NOD小鼠的研究表明，B細(xì)胞是作為致病性抗原向效應(yīng)T細(xì)胞呈遞的關(guān)鍵抗原提呈細(xì)胞，是免疫耐受形成所必需的。把體外經(jīng)脂多糖刺激形成的產(chǎn)生TGF-β1的B細(xì)胞轉(zhuǎn)移到NOD小鼠體內(nèi)，可誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞凋亡，抑制小鼠糖尿病發(fā)展進(jìn)程［4］。但產(chǎn)生TGF-β1的Breg細(xì)胞在體內(nèi)可能不進(jìn)一步擴(kuò)增。

除通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子發(fā)揮作用外，Bregs還可能通過(guò)以下方面發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用：募集調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、NKT等抑制性細(xì)胞，在炎癥過(guò)程中起調(diào)節(jié)作用［15］；直接抑制病理性細(xì)胞（自身反應(yīng)性T細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞）活性和功能；通過(guò)CD40/CD40L相互作用抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖，從而減緩慢性結(jié)腸炎［16］；與其他免疫細(xì)胞相互作用，間接影響T細(xì)胞功能；通過(guò)產(chǎn)生IL-10等降低抗原提呈細(xì)胞活性、抑制其遷移［17］；通過(guò)產(chǎn)生IgG等抗體，中和免疫應(yīng)答與損傷組織中的有害的可溶性因子；抑制樹突狀細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活性，增強(qiáng)凋亡細(xì)胞清除，減少激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞的潛在自身抗原，抑制炎性反應(yīng)［16］等。

2 Bregs的來(lái)源與活化

B細(xì)胞分為Bl細(xì)胞和B2細(xì)胞兩種亞群。B1細(xì)胞存在于胸腔和腹腔，B2細(xì)胞存在于次級(jí)淋巴器官。未成熟B細(xì)胞離開骨髓后進(jìn)入脾臟分化成過(guò)渡1型和過(guò)渡2型B細(xì)胞，然后變成無(wú)柄的邊緣帶B細(xì)胞或在淋巴器官和淋巴結(jié)中反復(fù)循環(huán)的濾泡B細(xì)胞。

根據(jù)炎癥類型，脾臟過(guò)渡2型B細(xì)胞主要通過(guò)兩種途徑分化成“獲得型”或“固有型”Bregs。Mizoguchi等［1］提出，產(chǎn)生 IL-10 的 Bregs可分為來(lái)自邊緣帶的“固有型”（多克隆刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-10）亞群和來(lái)自B-1a細(xì)胞或?yàn)V泡型B細(xì)胞的“獲得型”（抗原特異性產(chǎn)生IL-10）亞群。在獲得性免疫介導(dǎo)的疾病中，活化濾泡B細(xì)胞可通過(guò)B細(xì)胞受體與自身抗體等相互作用分化形成“獲得型”Bregs。在炎性腸病等炎性疾病中，脾臟邊緣帶B細(xì)胞在脂多糖和Toll樣受體激動(dòng)劑刺激下可分化形成“固有型”Bregs。

腸系膜淋巴結(jié)B細(xì)胞在炎癥條件下也可分化為Bregs。其與脾臟邊緣帶B細(xì)胞有共同的表型和功能：高水平CD1d表達(dá)和對(duì)脂多糖的反應(yīng)性，在不同炎癥條件刺激下均可分化形成“固有型”Bregs。邊緣帶B細(xì)胞可在脂多糖等刺激下產(chǎn)生大量IL-10，抑制腸內(nèi)炎癥，而其缺失會(huì)引起Y連鎖自身免疫加速變異，最終導(dǎo)致自身免疫病發(fā)生。邊緣帶B細(xì)胞發(fā)展為致病性還是調(diào)節(jié)性B細(xì)胞主要依據(jù)輔助因素［18］。

Allman等在膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物中還發(fā)現(xiàn)了過(guò)渡2型邊緣帶前體Bregs。其主要出現(xiàn)在幼稚小鼠脾臟，可通過(guò)產(chǎn)生IL-10抑制CD4 T細(xì)胞分化和效應(yīng)T細(xì)胞活性，從而抑制過(guò)度炎性反應(yīng)。另外，腹膜腔B1細(xì)胞是公認(rèn)的IL-10的富集源，但免疫球蛋白分泌模式提示Bregs是從B2細(xì)胞衍生而來(lái)。B1細(xì)胞是否能分化為Bregs尚不確定。

3 Bregs與自身免疫疾病

研究表明，Bregs通過(guò)產(chǎn)生IL-10來(lái)調(diào)節(jié)炎癥和自身免疫病。在B細(xì)胞缺失的自身免疫病鼠模型中疾病表現(xiàn)為惡化現(xiàn)象。這表明雖一些B細(xì)胞為致病性，而另存在具有調(diào)節(jié)功能的B細(xì)胞。當(dāng)前研究主要針對(duì)Bregs是如何控制自身免疫反應(yīng)。

3.1 器官特異性自身免疫病

3.1.1 實(shí)驗(yàn)室性自身免疫性腦脊髓炎：Matsushita等［5］發(fā)現(xiàn)，給野生型小鼠過(guò)繼轉(zhuǎn)移髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白致敏的能產(chǎn)生IL-10的CD1dhiCD5+Bregs（即B10細(xì)胞），將顯著降低實(shí)驗(yàn)室性自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)病。而一旦患上實(shí)驗(yàn)室性自身免疫性腦脊髓炎，B10細(xì)胞并不會(huì)在疾病早期抑制其進(jìn)展。同樣，在疾病初始去除體內(nèi)的B10細(xì)胞將促進(jìn)實(shí)驗(yàn)室性自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)病，而去除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Tregs）將會(huì)加重晚期疾病。因此，B10細(xì)胞主要控制疾病的發(fā)生，Tregs抑制疾病晚期進(jìn)展。Fillatreau等［19］發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞缺失小鼠發(fā)生嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)室性自身免疫性腦脊髓炎，且在用髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫后沒(méi)有緩解；在對(duì)照組小鼠，通過(guò)與髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白免疫相關(guān)的CD40刺激B細(xì)胞活化產(chǎn)生IL-10而使疾病康復(fù)。在IL-10-/-的基因敲除小鼠，輔助性T細(xì)胞1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)持續(xù)存在，實(shí)驗(yàn)小鼠不能康復(fù)，給其轉(zhuǎn)移IL-10+B細(xì)胞則會(huì)抑制實(shí)驗(yàn)室性自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)展，這種作用與輔助性T細(xì)胞1應(yīng)答下調(diào)相關(guān)。因此，B細(xì)胞可通過(guò)產(chǎn)生IL-10和隨之發(fā)生的輔助性T細(xì)胞1自身反應(yīng)性調(diào)節(jié)而促進(jìn)實(shí)驗(yàn)室性自身免疫性腦脊髓炎痊愈。綜上，分泌IL-10的Bregs很可能是B10細(xì)胞，其對(duì)于控制實(shí)驗(yàn)室性自身免疫性腦脊髓炎的嚴(yán)重程度及該病的緩解非常重要。

3.1.2 炎性腸?。貉仔阅c病包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，因?qū)采奈⑸飬^(qū)系的異常黏膜輔助性T細(xì)胞2免疫應(yīng)答而使腸組織被破壞。Mishima等［20］發(fā)現(xiàn)患回腸炎的小鼠腸系膜淋巴結(jié)B細(xì)胞分泌IL-10和TGF-β水平明顯下降。而產(chǎn)生IL-10和TGF-β的B細(xì)胞主要存在于CD1d+表型的細(xì)胞。Mizoguchi等［6］在患有腸炎的小鼠腸道相關(guān)淋巴組織中檢出CD1d表達(dá)上調(diào)的B細(xì)胞亞群，與WT鼠相比，TCRα-/-小鼠發(fā)生腸炎時(shí)，其腸系膜淋巴結(jié)表達(dá)CD1d的B細(xì)胞增多。TCRα-/-CD1d-/-雙敲鼠自發(fā)疾病的發(fā)生率增加。此外，從TCRα-/-CD1d-/-小鼠轉(zhuǎn)移B細(xì)胞給TCRα-/-Igμ-/-小鼠不能抑制其腸炎的進(jìn)展。這些研究表明Bregs功能缺陷可能是炎性腸病的發(fā)病機(jī)制之一。

Mizoguchi等［16］證明B細(xì)胞和它們產(chǎn)生的自體免疫球蛋白對(duì)存在TCRα鏈缺陷、患慢性結(jié)腸炎的小鼠腸道炎癥具有抑制作用。缺乏B細(xì)胞的雙重突變型TCRα-/-Igμ-/-鼠自發(fā)的慢性腸炎比TCRα-/-鼠嚴(yán)重得多。分別把缺乏CD80、CD86和CD40共刺激分子的不同品系的鼠B細(xì)胞轉(zhuǎn)移給TCRα-/-Igμ-/-鼠，轉(zhuǎn)移來(lái)自CD80-/-鼠的B細(xì)胞可降低致病性CD4+T細(xì)胞數(shù)量，而轉(zhuǎn)移CD40-/-和CD86-/-鼠B細(xì)胞則不影響致病性T細(xì)胞數(shù)量以及慢性腸炎的發(fā)生、發(fā)展［21］，提示通過(guò)CD40和CD86共刺激分子而直接與致病性T細(xì)胞相互作用的成熟活化B細(xì)胞是慢性腸炎中起抑制作用的原因。

3.1.3 1型糖尿病：在NOD小鼠模型中，將B細(xì)胞在體外激活后能維持免疫耐受并且防止1型糖尿病的發(fā)生［4］。給小鼠反復(fù)輸注B細(xì)胞受體刺激的小鼠脾臟B細(xì)胞可延緩并減少1型糖尿病發(fā)病。研究發(fā)現(xiàn)給小鼠輸注活化的NOD-IL-10-/-B細(xì)胞并不能減少1型糖尿病和嚴(yán)重的胰島炎癥，所以B細(xì)胞需通過(guò)分泌IL-10對(duì)1型糖尿病起預(yù)防作用。體外用脂多糖刺激后的B細(xì)胞也上調(diào)Fas配體和分泌TGF-β1［4］，當(dāng)過(guò)繼轉(zhuǎn)移上述B細(xì)胞給糖尿病前期NOD小鼠能抑制輔助性T細(xì)胞1免疫并增加脾臟單核細(xì)胞凋亡。此外，將這種經(jīng)脂多糖刺激后的B細(xì)胞和致糖尿病的脾臟T細(xì)胞同時(shí)轉(zhuǎn)移給嚴(yán)重的聯(lián)合型免疫缺陷病小鼠能夠預(yù)防糖尿病的發(fā)生。然而體外產(chǎn)生TGF-β1與脂多糖刺激后的B細(xì)胞在體內(nèi)的保護(hù)性作用是否存在確切聯(lián)系及這些B細(xì)胞是否還分泌IL-10尚不確定。這些研究結(jié)果提示，輸注自體、分泌IL-10、B細(xì)胞受體活化的B細(xì)胞或者B10細(xì)胞可能會(huì)降低人類1型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 非器官特異性自身免疫疾病

3.2.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡：系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制目前還不完全清楚。Yin等［22］報(bào)告了IL-10-/-的小鼠與IL-10+/+的對(duì)照組小鼠相比輔助性T細(xì)胞1應(yīng)答和自身抗體產(chǎn)生均有所增加，并且患有更嚴(yán)重的腎小球腎炎。這表明IL-10可能下調(diào)自身抗體的產(chǎn)生，并且通過(guò)抑制輔助性T細(xì)胞1細(xì)胞因子的產(chǎn)生而緩解狼瘡終末器官損傷。有研究將主要組織相容性匹配的或者異基因正常鼠的脾臟B細(xì)胞靜脈輸注給未被輻照的NZB/WF1小鼠，結(jié)果顯著降低了其血漿自身抗體免疫球蛋白的水平，延緩了其蛋白尿的產(chǎn)生及使其壽命延長(zhǎng)，而輸注NZB/WF1或X連鎖免疫缺陷小鼠的脾臟B細(xì)胞則未能抑制自身免疫病的進(jìn)展［23］。這說(shuō)明正常B細(xì)胞在抑制系統(tǒng)性自身免疫反應(yīng)中起到了重要的調(diào)節(jié)作用，而自身免疫性B細(xì)胞則沒(méi)有這種功能。這個(gè)研究發(fā)現(xiàn)不僅有助于我們闡明NZB/WF1小鼠模型發(fā)病的細(xì)胞及分子機(jī)制，而且為探索系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療策略創(chuàng)造了有利條件。

3.2.2 關(guān)節(jié)炎：膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎是T細(xì)胞依賴性人類類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎小鼠模型。膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎中有不同表型、不同起源的產(chǎn)生IL-10的B細(xì)胞參與調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)。Mauri等［8］已通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)過(guò)繼轉(zhuǎn)移活化B細(xì)胞能抑制膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展。在膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病1個(gè)月前給予細(xì)胞凋亡胸腺細(xì)胞可以避免嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎癥和骨質(zhì)破壞［24］。凋亡細(xì)胞治療效果直接反應(yīng)在活化的脾臟B細(xì)胞產(chǎn)生IL-10增多，這對(duì)于誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生IL-10非常重要。此外，被動(dòng)轉(zhuǎn)移凋亡細(xì)胞治療過(guò)的小鼠B細(xì)胞對(duì)關(guān)節(jié)炎有顯著保護(hù)作用。而在體內(nèi)抑制IL-10會(huì)逆轉(zhuǎn)凋亡細(xì)胞治療的益處。因此，細(xì)胞凋亡細(xì)胞可以誘導(dǎo)影響膠原特異性效應(yīng)T細(xì)胞因子分泌的Bregs產(chǎn)生。綜上表明，Bregs在膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎小鼠的病程和轉(zhuǎn)歸中起免疫調(diào)節(jié)作用。

4 展望

Bregs的發(fā)現(xiàn)為免疫系統(tǒng)中的調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的機(jī)制的研究開拓了一個(gè)新領(lǐng)域。與對(duì)Tregs的大量研究成果相比，關(guān)于Bregs在人體中存在的可能還知之甚少。與小鼠B細(xì)胞一樣，人類活化的B細(xì)胞也能產(chǎn)生大量改善病理性內(nèi)環(huán)境的細(xì)胞因子，CD40和B細(xì)胞受體共刺激會(huì)誘導(dǎo)包括IL-10的廣泛的細(xì)胞因子產(chǎn)生［25］。另有研究證實(shí)，僅是CD40刺激就會(huì)誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IL-10［26］，而CD40和BCR共刺激將會(huì)誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，包括淋巴毒素、IL-6和腫瘤壞死因子α。因?yàn)锽細(xì)胞在成熟和活化的各個(gè)階段對(duì)相同刺激可能會(huì)有不同的反應(yīng)，如此或許可解釋上述出現(xiàn)的不同的研究結(jié)果。

在小鼠模型已發(fā)現(xiàn)了具有免疫調(diào)節(jié)作用的多種Bregs亞群表現(xiàn)型，以后的研究中這些Bregs表型還需進(jìn)一步被明確，并將與其在體內(nèi)的功能聯(lián)系起來(lái)。而人類在體的Bregs表型目前尚不明確。并且Bregs是否像Tregs一樣能夠代表一個(gè)獨(dú)立的介導(dǎo)維持自身免疫耐受的調(diào)節(jié)性細(xì)胞譜系仍有待進(jìn)一步確定。

Bregs的發(fā)現(xiàn)使長(zhǎng)期一段時(shí)間來(lái)利用去除B細(xì)胞治療一些自身免疫病的療法應(yīng)用時(shí)更加謹(jǐn)慎，因?yàn)榇睡煼ㄔ谌コ虏⌒訠細(xì)胞時(shí)也將調(diào)節(jié)性B細(xì)胞同時(shí)去除了［27］。與去除B細(xì)胞療法相比，通過(guò)誘導(dǎo)Bregs的活化很可能會(huì)成為治療自身免疫病的更好選擇。所以Bregs在臨床上治療自身免疫病方面的作用及方法上還有待進(jìn)一步的研究。

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