陳蓉，蔣學(xué)華（1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都市610041；2.成都第363醫(yī)院，成都市610041）

蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）是一種起病急、進(jìn)展快的腦血管疾病，常反復(fù)發(fā)作并伴有腦血管痙攣（CVS）的高危并發(fā)癥。其中，CVS的發(fā)生率約占SAH患者的70%[1]，其高峰期發(fā)生在SAH后數(shù)日至2周左右。持續(xù)性的CVS會(huì)導(dǎo)致腦血管狹窄，造成所支配區(qū)域不同程度缺血改變，以及所支配區(qū)域一系列的神經(jīng)系統(tǒng)遲發(fā)性缺血癥狀，重者可導(dǎo)致植物人甚至死亡，嚴(yán)重影響治療效果和生存質(zhì)量。在過去的幾十年里，隨著醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，SAH患者的預(yù)后得到了極大的改善，然而CVS仍然是SAH治療上未能完全解決的問題。

目前，臨床大多采用脫水劑加Ca2+拮抗藥尼莫地平治療SAH。該藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定選擇性，主要是通過抑制血管平滑肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流解除血管痙攣，作為防治CVS的傳統(tǒng)藥物，其療效的可靠性已經(jīng)得到廣泛的臨床認(rèn)可[2]，但也有諸多的不足之處。鹽酸法舒地爾是日本開發(fā)的一種新型異喹啉磺胺衍生物，作為一種新型的Rho（絲氨酸/蘇氨酸蛋白）激酶抑制藥，法舒地爾主要是通過阻斷血管收縮過程的最終階段肌球蛋白輕鏈磷酸化來擴(kuò)張血管，抑制血管痙攣，保護(hù)缺血腦組織，從而達(dá)到防治CVS，有效保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞，改善預(yù)后的目的。

本研究旨在運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法，系統(tǒng)、客觀地評(píng)價(jià)鹽酸法舒地爾與尼莫西平治療SAH的有效率和安全性，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 納入：①所有病例均行頭部CT檢查，臨床診斷為自發(fā)性SAH，性別、種族及國(guó)籍等均不限；②卡氏評(píng)分≥60分或ECOG評(píng)分為0～2分；③年齡＞18歲；④Hunt&Hess分級(jí)為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。排除：①伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾病及感染；②文獻(xiàn)方法學(xué)錯(cuò)誤；③存在與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。

1.1.3 干預(yù)措施 鹽酸法舒地爾與尼莫西平。

1.1.4 測(cè)量指標(biāo) 有效性指標(biāo)：有效率、CVS發(fā)生數(shù)、腦動(dòng)脈血流速度等；安全性指標(biāo)：頭痛、發(fā)熱、心悸以及顏面發(fā)紅等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane Library、PubMed、EMbase、Cancer-Lit、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2011年2月1日。檢索詞包括：“法舒地爾”、“依立盧”、“川威”、“尼莫地平”、“蛛網(wǎng)膜下腔出血”、“腦血管痙攣”、“nimodipine”、“Fasudil”、“Eril”、“Subarachnoid hemorrhage”、“Cerebral vasospasm”。RCT檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.2，其他檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。另外，補(bǔ)充檢索了中國(guó)RCT數(shù)據(jù)庫(kù)，并用Google scholar，Medical martix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，與本領(lǐng)域的專家、通訊作者等聯(lián)系，獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

2位研究者交叉核對(duì)納入研究的結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定其是否納入的研究，通過討論或根據(jù)第3位研究者的意見協(xié)商決定是否納入。缺乏的資料通過電話或信件與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。提取數(shù)據(jù)主要內(nèi)容包括1）一般資料：題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來源；2）研究特征：研究對(duì)象的一般資料、各組患者的基線可比性及干預(yù)措施；3）結(jié)局指標(biāo)：如遇分歧通過討論或根據(jù)第3位研究人員的意見協(xié)商解決。若試驗(yàn)報(bào)道不詳或資料缺乏，通過信件與作者進(jìn)行聯(lián)系獲取。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane 5.0.2手冊(cè)推薦的RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生（Sequence generation）、分配隱藏（Allocated concealment）、盲法（Blinding）、數(shù)據(jù)缺失（Incomplete outcome data）、選擇性報(bào)道結(jié)果（Selective out-come reporting）、其他可能的偏倚（Other potential threats）。每項(xiàng)指標(biāo)按照發(fā)生偏倚由低到高的可能性，分為A（Low risk of bias）、B（Moderate risk of bias）、C（High risk of bias）級(jí)。質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對(duì)，如遇分歧通過討論或請(qǐng)第3位研究者協(xié)助解決。

除“田野閑人”外，顏之推還用“俗間儒士”“河北俗人”“鄴下博士”來指稱河北民間學(xué)者。概言之，士大夫崇尚博學(xué)，民間學(xué)者則專守章句，知識(shí)面狹窄得多。自齊入隋的王劭亦云:“士大夫恥為章句，唯草野生以專經(jīng)自許，不能究覽異義，擇從其善?！痹跂|魏北齊時(shí)，士大夫之學(xué)依然受到南方學(xué)術(shù)風(fēng)尚的影響，自南入北的顏之推諸人依然受到北方士大夫的推崇，因而河北民間學(xué)術(shù)的影響不宜估計(jì)過高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD），各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若P＞0.1，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1）時(shí)，分析異質(zhì)性來源，確定是否采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，則只對(duì)其進(jìn)行描述性分析。必要時(shí)，采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 納入研究概述

按照檢索策略和資料收集方法，共查到相關(guān)文獻(xiàn)82篇，通過閱讀標(biāo)題、摘要進(jìn)行初篩后納入文獻(xiàn)68篇；利用Endnote X2軟件以及進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)排除重復(fù)或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)45篇，再經(jīng)過閱讀全文按納入標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)完整性排除9篇。最后，共納入14個(gè)RCT[4～17]，838例患者，詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Selection of trials

2.2 納入研究一般資料

納入研究均為診斷明確的SAH導(dǎo)致的血管痙攣。除1項(xiàng)研究[13]未提及各組性別、年齡等基線情況以及 4 篇研究[4，9，12，17]未提及基線資料外，其余各組的性別和年齡均具有可比性。10 項(xiàng)研究[5～8，11，14～17]報(bào)道了有效率；4 項(xiàng)研究[4，10，12，17]報(bào)道了血管痙攣發(fā)生；3項(xiàng)研究[9，13，16]報(bào)道了動(dòng)脈血流速度；在不良反應(yīng)的報(bào)道方面，4項(xiàng)研究[4～6，8]報(bào)道了不良反應(yīng)，包括頭痛、發(fā)熱、心悸和顏面發(fā)紅等。納入研究的一般資料詳見表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究均提及隨機(jī)分組，但均未描述具體的隨機(jī)方法。對(duì)納入研究經(jīng)電話聯(lián)系作者核實(shí)文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量，2項(xiàng)研究[4，6]按患者入院順序分配，為半RCT，其余研究不清楚；所有研究均未描述是否采用盲法和分配隱藏，均無(wú)退出和失訪，納入研究基線均可比，詳見表2。

2.4 有效性的Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率 9 項(xiàng)研究[5～8，11，14～17]報(bào)道了有效率，合計(jì) 643 例患者，其中鹽酸法舒地爾組329例患者，尼莫地平組314例患者，各研究間無(wú)異質(zhì)性（P＝0.96，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，2組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝2.69，95%CI（1.76，4.13），P＜0.000 01]。

2.4.2 CVS發(fā)生數(shù) 4項(xiàng)研究[4，10，12，17]報(bào)道了CVS，合計(jì)209例患者，其中鹽酸法舒地爾組104例患者，尼莫地平組105例患者，各研究間無(wú)異質(zhì)性（P＝0.63，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，與尼莫地平比較，鹽酸法舒地爾并不能減少CVS的發(fā)生，二者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.51，95%CI（0.25，1.04），P＝0.06]。3 d與7 d時(shí)二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.3 腦動(dòng)脈血流速度 3項(xiàng)研究[9，13，16]報(bào)道了腦動(dòng)脈血流速度，合計(jì)201例患者，其中鹽酸法舒地爾組103例患者，尼莫地平組98例患者，各研究間有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，與尼莫地平比較，鹽酸法舒地爾能更好地增加14 d后患者的大腦動(dòng)脈血流速度，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝12.11，95%CI（6.86，17.36），P＜0.000 01]。但3 d與7 d時(shí)二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 安全性的Meta分析結(jié)果

表1 納入研究的一般資料Tab 1 General information of included studies

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Methodology evaluation of included studies

圖2 有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of effective rate

圖3 CVS的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of cerebral vasospasm

圖4 腦動(dòng)脈血流速度的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of cerebral artery flow velocity

圖5 頭痛的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of headache

2?.5.2 發(fā)熱 2項(xiàng)研究[4，6]報(bào)道了發(fā)熱，合計(jì)124例患者，其中鹽酸法舒地爾組62例患者，尼莫地平組62例患者，各研究間無(wú)異質(zhì)性（P＝0.70，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，與尼莫地平比較，鹽酸法舒地爾并不能減少發(fā)熱的發(fā)生，二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.65，95%CI（0.11，4.07），P＝0.65]。

圖6 發(fā)熱的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of fever

2.5.3 顏面發(fā)紅 3項(xiàng)研究[4，5，8]報(bào)道了顏面發(fā)紅，合計(jì)207例患者，其中鹽酸法舒地爾組104例患者，尼莫地平組103例患者，各研究間無(wú)異質(zhì)性（P＝0.41，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，與尼莫地平比較，鹽酸法舒地爾不能降低顏面發(fā)紅的發(fā)生率，二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.51，95%CI（0.14，1.96），P＝0.33]。

圖7 顏面發(fā)紅的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of facial blushing

2.5.4 心悸 3項(xiàng)研究[4～6]報(bào)道了心悸，合計(jì)194例患者，其中鹽酸法舒地爾組97例患者，尼莫地平組97位患者，各研究間無(wú)異質(zhì)性（P＝0.95，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型，詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示，與尼莫地平比較，鹽酸法舒地爾不能明顯緩解患者用藥后心悸的情況，二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.39，95%CI（0.11，1.40），P＝0.15]。

圖8 心悸的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of palpitation

2.6 敏感性分析

因本研究納入的部分文獻(xiàn)質(zhì)量較低[4，6]，故對(duì)2組的有效率進(jìn)行了敏感性分析，剔除1項(xiàng)因隨機(jī)方法為按入院順序的研究[6]，Meta分析結(jié)果見圖9。結(jié)果提示，剔除低質(zhì)量文獻(xiàn)后，對(duì)本研究的主要測(cè)量指標(biāo)結(jié)果影響較小。

圖9 敏感性分析Fig 9 Sensitivity analysis

3 討論

本Meta分析通過閱讀題名、摘要和全文，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)大檢索，以提高研究的科學(xué)性，最終納入14個(gè)RCT（838例患者）。納入的各研究間病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)相似，具有可比性。本研究系統(tǒng)地評(píng)價(jià)了鹽酸法舒地爾與尼莫地平治療SAH所致的CVS的臨床療效和安全性?；诒鞠到y(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果，與尼莫地平比較，鹽酸法舒地爾可提高SAH所致的CVS的患者的近期療效[OR＝2.69，95%CI（1.76，4.13），P＜0.000 01]，增加患者腦動(dòng)脈血流速度[MD＝12.11，95%CI（6.86，17.36），P＜0.000 01]，但在減少血管痙攣次數(shù)方面效果不明顯。同時(shí)，當(dāng)前證據(jù)顯示，鹽酸法舒地爾并不能減少治療過程中產(chǎn)生的發(fā)熱、心悸、顏面發(fā)紅以及頭痛等不良反應(yīng)的發(fā)生。所以得出以下結(jié)論：鹽酸法舒地爾治療SAH所致的CVS時(shí)，在提高臨床療效方面優(yōu)于尼莫地平。

本Meta分析納入所有研究均提及隨機(jī)分組，除2項(xiàng)研究外均未描述具體隨機(jī)方法，且納入研究均未描述是否采用分配隱藏，提示存在選擇偏倚的可能性較大；納入研究均未描述是否實(shí)施盲法，提示有可能存在實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚；納入的研究均無(wú)不完全的數(shù)據(jù)報(bào)道和選擇報(bào)道；是否存在其他偏倚均不清楚；除2項(xiàng)研究[4，6]的質(zhì)量評(píng)級(jí)為C級(jí)外，其余研究均為B級(jí)。提示本Meta分析的證據(jù)強(qiáng)度相對(duì)較低。

從影響結(jié)果的論證強(qiáng)度分析本研究存在的局限性：（1）大多數(shù)研究均未提及樣本量估算的依據(jù)，很多研究樣本量都較小，部分研究的病例數(shù)＜60[4，5，7，9，12，14，15]，這將導(dǎo)致檢驗(yàn)效能低；（2）所納入的研究在測(cè)量指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析上表達(dá)方法不一致，這對(duì)最終測(cè)量指標(biāo)的合并分析產(chǎn)生影響；（3）本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究中無(wú)一項(xiàng)描述是否實(shí)施了隱蔽分組。據(jù)調(diào)查，不實(shí)施或不充分實(shí)施隱蔽分組會(huì)夸大療效[18]；（4）由于在評(píng)價(jià)療效時(shí)部分研究采用主觀性指標(biāo)，故盲法的使用在此顯得很重要，人為因素影響結(jié)果的可能性較大。未充分實(shí)施盲法會(huì)直接導(dǎo)致實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的發(fā)生?？傮w而言，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)結(jié)果有一定的論證強(qiáng)度，但在上述幾點(diǎn)尚需改進(jìn)[19]。

綜上所述，鹽酸法舒地爾治療SAH所致的CVS時(shí)，在提高臨床療效方面優(yōu)于尼莫地平。但由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的研究質(zhì)量不高，納入研究的臨床研究方法不完全正確，且參加研究的病例數(shù)較少，上述結(jié)論存在偏倚的可能較大，仍需開展設(shè)計(jì)嚴(yán)密、實(shí)施科學(xué)的臨床研究驗(yàn)證上述結(jié)論，為以后的臨床應(yīng)用和科研活動(dòng)提供參考。

[1] Egge A，Waterbo K，Sjoholm H，et al.Systematic review of the prevention of delayed ischemic neurological deficits with hypertension，hypervolemia and hemodilution therapy following subarachenoid hemorrhage[J].J Neuro Surg，2003，5（98）：978.

[2] Tomassoni D，Lanari A，Silvestrelli G，et al.Nimodipine and its use in cerebrovascular disease：evidence from recent preclinical and controlled clinical studies[J].Clin Exp Hypertens，2008，30（8）：744.

[3] Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.0.2[updated September 2009].The Cochrane Collaboration，2008[EB/OL].www.cochrane-handbook.org.2011-03-21.

[4] 趙正亮，符 暉，湯石林，等.法舒地爾與尼莫地平治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的比較[J].南華大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2010，38（4）：568.

[5] 劉慶彥，張廣東.法舒地爾治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2009，4（15）：172.

[6] 李 寧，劉洪波，郝 紅.法舒地爾注射液對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血后血管痙攣的作用[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2008，35（13）：40.

[7] 李 毅，肖順武，任光陽(yáng)，等.鹽酸法舒地爾對(duì)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的防治[J].中國(guó)藥業(yè)，2008，17（11）：56.

[8] 張 力，李敏娟，周軍霞，等.鹽酸法舒地爾對(duì)介入術(shù)后腦血管痙攣的防治[J].河北醫(yī)藥，2010，32（15）：2 052.

[9] 張津華，趙 燕，荊宏建，等.鹽酸法舒地爾防治蛛網(wǎng)膜下腔出血遲發(fā)性血管痙攣的研究[J].中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué)，2009，2（12）：1 267.

[10] 高功臣.鹽酸法舒地爾防治蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣療效觀察[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2008，8（16）：3 844.

[11] 劉 菁.鹽酸法舒地爾治療動(dòng)脈瘤破裂蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣96例臨床觀察[J].中國(guó)民族民間醫(yī)藥，2010，8（4）：108.

[12] 郭舒雯，郝鋒利.鹽酸法舒地爾治療蛛網(wǎng)膜下腔出血遲發(fā)性腦血管痙攣的臨床療效[J].吉林醫(yī)學(xué)，2010，31（8）：1 034.

[13] 尤 偉.鹽酸法舒地爾治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)腦血管痙攣[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2010，48（5）：112.

[14] 樊 劍，丁良儒，魏 蕾.鹽酸法舒地爾治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣[J].吉林醫(yī)學(xué)，2008，29（15）：1 256.

[15] 曹銘華，熊福水，吳明超，等.鹽酸法舒地爾治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣20例觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2010，11（6）：40.

[16] 李聰慧，葉建亞，杜 萍，等.蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦血管痙攣綜合防治的療效觀察[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2009，26（5）：580.

[17] Jizhong Z，Dingbiao Z，Jing G，et al.Effect of fasudil hydrochloride，a protein kinase inhibitor，on cerebral vasospasm and delayed cerebral ischemic symptoms after anewrysmal subarachnoid hemorrhage[J].Neurol Med Chir（Tokyo），2006，46（9），421.

[18] 吳泰相，劉關(guān)鍵.隱蔽分組（分配隱藏）和盲法的概念，實(shí)施與報(bào)告[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2007，7（3）：222.

[19] 何 葉，何 清.國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口吉西他濱聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌的Meta分析[J].中國(guó)藥房，2011，22（12）：1 119.