曹 平 劉雪輝 胡 泉 (成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院老年科，四川 成都 610072)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是一種持續(xù)高糖引起的退行性神經(jīng)病變。其中，軸突萎縮、髓鞘脫失在臨床上能夠采用神經(jīng)傳導(dǎo)速度進(jìn)行評估。在高糖環(huán)境中，未成熟的退行性神經(jīng)元的異常激動(dòng)導(dǎo)致自發(fā)性疼痛、麻木和感覺異常，這些典型臨床表現(xiàn)極大地?fù)p害絕大多數(shù)病人的生活質(zhì)量。糖尿病神經(jīng)病變的進(jìn)展可能導(dǎo)致足部潰瘍、截肢。醛糖還原酶抑制劑(ARI)目前作為一種糖尿病神經(jīng)病變治療手段受到了極大關(guān)注，并且發(fā)展出了許多藥物〔1〕。本研究通過觀察電生理學(xué)指標(biāo)以及癥狀療效，與甲鈷胺治療做比較，研究依帕司他(唐林)治療DPN的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本院2008年12月至2010年6月住院病人，診斷為2型糖尿病合并DPN患者60例。所有患者均自愿參加試驗(yàn)研究，并簽署知情同意書。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為兩組，每組30例。依帕司他組:男17例，女13例，平均年齡(58±6)歲，糖尿病病程平均(10.3±3.6)年，DPN病程平均(4.3±1.5)年。甲鈷胺組:男18例，女12例，平均年齡(60±7)歲，糖尿病病程平均(11.5±3.3)年，DPN病程平均(3.5±2.1)年。兩組間性別、年齡、糖尿病病程、DPN病程、糖尿病的基礎(chǔ)治療及治療前后空腹血糖等差異均不顯著(P＞0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 具有2型糖尿病病史，符合《中國糖尿病防治指南》制定的DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)。神經(jīng)傳導(dǎo)速度示神經(jīng)(正中、脛、腓)傳導(dǎo)障礙，并排除其他原因所致的周圍神經(jīng)病變及合并糖尿病急性并發(fā)癥患者〔2〕。

1.3 治療方法 所有患者均采用糖尿病飲食及運(yùn)動(dòng)療法、戒煙、口服降糖藥、使用胰島素等方法控制血糖，依帕司他組加用依帕司他(唐林，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司)，50 mg/次，每日3次。甲鈷胺組加用甲鈷胺膠囊(山東海山藥業(yè)有限公司生產(chǎn))每次0.5 mg，每日3次。療程12 w。

1.4 觀察指標(biāo) 神經(jīng)傳導(dǎo)速度:用日本Nihon Kohden公司制造的Neuropack 2型神經(jīng)電位誘發(fā)儀進(jìn)行電生理檢查，測量正中神經(jīng)、脛神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)和正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)。疼痛用視覺擬評分(VAS)10分法評分，從0～10分疼痛程度逐漸增強(qiáng)。感覺異常以無、輕(偶有)、中(持續(xù)但分散注意力后不明顯)、重(無論什么情況都持續(xù)存在)分級評價(jià)。疼痛者治療效果以治療前后VAS下降程度來評定:VAS下降率≥80%為顯效，20% ～80%為有效，≤20%為無效，VAS上升者為惡化。感覺異常者治療效果，以治療前后感覺異常程度變化來評定:級別下降超過2個(gè)為顯效，級別下降1個(gè)為有效，級別下降為0者無效，級別上升者為惡化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用±s表示，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 電生理學(xué)療效 依帕司他組治療后正中神經(jīng)、脛神經(jīng)MNCV較治療前明顯提高(P=0.002，0.04，均＜0.05)。甲鈷胺組治療后正中神經(jīng)MNCV較治療前明顯提高(P=0.03，＜0.05)。脛神經(jīng)MNCV經(jīng)甲鈷胺治療后，沒有出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化(P=0.23，＞0.05)。但依帕司他組與甲鈷胺組治療后比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.82，0.14，均＞0.05)。依帕司他組與甲鈷胺組治療后正中神經(jīng)SNCV較治療前明顯提高(P＜0.05)。依帕司他組與甲鈷胺組比較，治療后沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.71，＞0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后MNCV、SNCV變化比較(±s，n=30)

表1 兩組治療前后MNCV、SNCV變化比較(±s，n=30)

與治療前比較:1)P＜0.05

治療后依帕司他組 41.8±4.4 44.7±2.51) 38.3±3.5 42.6±4.01) 30.1±6.2 33.2±5.31)組別正中神經(jīng)MNCV治療前 治療后SNCV治療前 治療后腦神經(jīng)MNCV治療前29.7±5.5 31.3±4.7甲鈷胺組 42.3±3.8 44.5±4.11) 40.2±2.8 42.3±1.71)

2.2 癥狀療效 依帕司他組與甲鈷胺組比較，顯效率無顯著差異(P=0.44)，總有效率無顯著差異(P=0.75)。見表2。

表2 兩組癥狀療效比較〔n(%)，n=30〕

2.3 不良反應(yīng) 依帕司他組與甲鈷胺組各有2例病人出現(xiàn)惡心癥狀，未經(jīng)治療，自行緩解。

3 討論

DPN一般在患糖尿病2～3年后出現(xiàn)癥狀，是一種以節(jié)段性脫髓鞘為主的多發(fā)性神經(jīng)病變，神經(jīng)病變可累及感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及自主神經(jīng)，產(chǎn)生疼痛、麻木、運(yùn)動(dòng)障礙及自主神經(jīng)功能障礙，糖尿病患者中總發(fā)病率達(dá)60% ～70%〔3〕。國際上一些實(shí)驗(yàn)表明，DPN是有可能被延緩或者阻斷的，但是，即使在嚴(yán)格控制血糖的病人中，也很難恢復(fù)神經(jīng)功能〔4〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明DPN由高糖激發(fā)，通過多元醇通路導(dǎo)致持續(xù)的高葡萄糖通量。多元醇通路的限速酶即ARI。通過多元醇通路增高的葡萄糖通量導(dǎo)致異常蛋白激酶C代謝，氧化應(yīng)激，糖基化加速以及降低神經(jīng)內(nèi)毛細(xì)血管灌注〔5〕。這些病變最終導(dǎo)致神經(jīng)退化。基于以上理論，ARI被認(rèn)為是治療DPN極具潛力的藥物。

本試驗(yàn)結(jié)果顯示，依帕司他能夠改善DPN病人正中神經(jīng)、脛神經(jīng)的MNCV和正中神經(jīng)SNCV，療效優(yōu)于甲鈷胺。有研究采用依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療DPN，4 w顯效率、總有效率較單獨(dú)甲鈷胺治療增加，治療12 w顯效率繼續(xù)增加，且 SNCV、MNCV的改善均優(yōu)于單藥治療〔6〕。本試驗(yàn)結(jié)果提示，單獨(dú)應(yīng)用依帕司他，能夠顯著改善電生理學(xué)指標(biāo)，大約50%的病人能夠顯著改善癥狀，其療效與單獨(dú)應(yīng)用甲鈷胺的療效類似。本試驗(yàn)的結(jié)果與之前報(bào)道的一些試驗(yàn)結(jié)果一致〔7〕。

很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，ARI在外周神經(jīng)中具有持續(xù)的醛糖還原酶抑制作用。在鏈脲佐菌素糖尿病大鼠中，ARI能夠改善神經(jīng)多元醇代謝，阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降，阻斷神經(jīng)元退化，包括髓鞘脫失的進(jìn)展等。在臨床試驗(yàn)中顯示出的ARI對DPN的治療作用被認(rèn)為與緩解軸突萎縮，增加大直徑神經(jīng)纖維中髓鞘層的厚度，減少郎飛結(jié)水腫，恢復(fù)神經(jīng)內(nèi)膜微循環(huán)有關(guān)〔8〕。依帕司他是一種特異地作用于多元醇通路的干預(yù)藥物，是一種可逆性的醛糖還原酶非競爭性抑制劑，對醛糖還原酶具有選擇性抑制作用，能抑制DPN患者紅細(xì)胞中山梨醇的積累，可改善軸突流異常，增加其坐骨神經(jīng)中有髓神經(jīng)纖維密度，增加腓腸神經(jīng)髓鞘厚度、軸突面積、軸突圓柱率。有研究認(rèn)為，神經(jīng)生長因子(NGF)表達(dá)或運(yùn)輸水平下降在DNP發(fā)病中具有作用。依帕司他可促進(jìn)NGF的表達(dá)并改善熱痛覺和神經(jīng)傳導(dǎo)速度〔9〕。

盡管初步的基礎(chǔ)研究以及臨床研究顯示，依帕司他是一種治療DPN的有效藥物，但是，目前關(guān)于依帕司他治療DPN的研究報(bào)道還不太多，其臨床療效尚需要更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。

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3 Harris MI，Couric CC，Reiber G，et al.Diabetes in America〔M〕.2nd ed.Washington，DC，U.S.Govt:Printing Office，1995:95-1468.

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7 羅邦堯，趙詠桔，陳宇紅，等.依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變有效性和安全性的臨床研究〔J〕.繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2005;19(1):58-60.

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