高建華 林凌云 鄒文蓉 文洪林*

近年來，大量臨床研究結(jié)果使人們對非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征(non-ST elevation acute coronary syndrome,NSTE-ACS)的診斷與治療策略有所改變。國外研究表明，血清B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptides,BNP)在不同類型的ACS患者中均可升高，并且可以作為ACS患者預后的標記物[1]。而與BNP同屬心肌細胞牽張相關(guān)標志物的血清可溶性ST2(sST2)可由心臟成纖維細胞和心肌細胞表達，是生物機械應(yīng)力誘導產(chǎn)生的一種心肌蛋白，對心血管事件也具有一定的的預測價值。本研究采用病例對照研究的方法對臨床不同類型的NSTE-ACS患者及正常對照進行對比研究，旨在探討NSTE-ACS患者中血清BNP和sST2的水平變化情況及二者的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2008年4月至2011年4月因24 h內(nèi)出現(xiàn)胸痛，初始心電圖表現(xiàn)為非ST段抬高，被診斷為ACS的患者233例，患者分別來自北京世紀壇醫(yī)院、北京中醫(yī)醫(yī)院、北京積水潭醫(yī)院。按冠脈造影結(jié)果及臨床診斷將患者分為急性非ST段抬高性心肌梗死(non-ST-elevation myocardial infarction,NSTEMI)組139例，其中男性87例，女性52例，平均年齡為(64.3±16.1)歲；不穩(wěn)定性心絞痛組(UA)94例，其中男性57例，女性27例，平均年齡為(59.8±11.6)歲。對照組30名，均為正常體檢者，其中男性15名，女性15名，平均年齡為(47.6±11.4)歲。各組間在性別、年齡之間差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

排除標準：所有患者留取標本時均排除有擴張型心肌病病史或其他導致容量負荷增加的疾病，如肺栓塞、風濕性心臟病、成人呼吸窘迫綜合癥、急性或慢性腎功能不全、腎衰竭、肝硬化、原發(fā)性醛固酮增多癥、Cushing’s綜合癥、甲狀腺機能亢進等癥。排除急性感染、活動性結(jié)核、近期發(fā)生腦血管事件、嚴重肝功能異常、嚴重甲狀腺功能異常、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等以及24 h內(nèi)死亡患者。

1.2 方法

1.2.1 標本采集

ACS患者取入院即刻(發(fā)病24 h內(nèi))肘靜脈血5 ml，對照組采集清晨空腹平臥位肘靜脈血5 ml，分別注入一次性真空采血管，使用安新縣白洋離心機廠B320A型醫(yī)用低速離心機3000 r/min、15 min離心分離血清后冰箱冷凍(-80 ℃)保存。

1.2.2 血清BNP、sST2水平測定

使用雅培AXSYM全自動發(fā)光分析儀進行BNP的定量檢測，采用微粒子捕捉酶促免疫發(fā)光分析技術(shù)(MEIA)測定；使用雅培配套專用試劑，測定嚴格按操作規(guī)程要求進行。使用MBL公司酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒測定血清sST2水平，采用美國Biorad公司EVOLIS全自動酶標儀進行比色分析，在450 nm波長處測定樣本的光密度值(D)，具體步驟嚴格按照說明書進行。以標準品濃度為橫坐標，D值為縱坐標，計算標準曲線并將待測樣本的D值轉(zhuǎn)化為濃度值。

1.2.3 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 13.0統(tǒng)計軟件分析。計量資料以x±s表示，不符合正態(tài)分布的計量資料經(jīng)轉(zhuǎn)換為自然對數(shù)后進行組間比較和相關(guān)分析。采用單因素方差分析進行組間比較和變化趨勢分析，Pearson相關(guān)分析進行相關(guān)性檢驗。以P＜0.05為差異顯著有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組BNP和sST2水平的比較

NSTEMI組和UA組，其BNP水平分別為(296.7±111.5) pg/ml和(92.7±68.3) pg/ml，對照組BNP水平為(16.9±9.7) pg/ml。sST2水平分別為(1.35±0.53) ng/ml和(0.83±0.22) ng/ml，對照組sST2水平為(0.65±0.27) ng/ml。NSTE-ACS患者BNP和sST2水平均顯著高于對照組，其中NSTEMI組血漿BNP和sST2水平高于UA組(P<0.05)及對照組(P<0.01，P<0.05)，UA組高于對照組(P<0.01)，見表1。

表1 不同類型冠心病患者血漿BNP和sST2水平比較

表1 不同類型冠心病患者血漿BNP和sST2水平比較

注：#為與對照組P＜0.01；*為與對照組比較P＜0.05；△為與UA組比較P＜0.05。

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2.2 患者血清BNP和sST2水平相關(guān)分析

對NSTE-ACS患者(n=233)血清BNP和sST2相關(guān)分析顯示，BNP與sST2呈顯著正相關(guān)(r=0.722，P<0.01)。

3 討論

急性冠脈綜合征(ACS)為冠心病急性發(fā)病的臨床表現(xiàn)，其發(fā)病機制主要是因為斑塊破裂、脫落繼發(fā)血栓形成，臨床類型包括ST段抬高急性心肌梗死(STEMI)、NSTEMI和UA，后兩者常被稱為NSTE-ACS。其冠狀動脈病變的嚴重程度和發(fā)生急性“血栓形成”的風險即進展為心肌梗死的風險程度并不相同，因此對于明確診斷為ACS的患者，必須早期采用精確可靠、快速、簡單而且低成本的指標進行風險評定，有助于迅速為患者選擇恰當?shù)母深A策略。通常根據(jù)患者危險分層而制定治療策略，分層有兩個標準，即ST段壓低程度和肌鈣蛋白。本世紀以來，大量隨機臨床研究結(jié)果改變了臨床上對NSTE-ACS的診斷與治療策略。

BNP是主要由心室肌細胞分泌的一種神經(jīng)激素，主要在心室出現(xiàn)容量擴張和壓力負荷時分泌，具有利尿、利鈉、擴張血管等作用。近年來，BNP在不同類型冠心病患者中的特征及預后價值已逐漸受到重視[2]，BNP在心力衰竭患者中的診斷和預后價值已經(jīng)得到確認。BNP在心血管疾病中是一很有價值的標志物，有助于非ST段抬高的ACS患者的進行早期危險分層，指導臨床制定治療方案[3]。當發(fā)生急性冠脈阻塞和持續(xù)性心肌缺血時，心室肌也可釋放BNP[4]。BNP升高的時間早于肌酸激酶同工酶(CK-MB)和肌鈣蛋白(TnI)，對于早期(胸痛發(fā)作5 h內(nèi))篩查NSTEMI患者有幫助，即對于ST段不抬高、尚不在心肌壞死指標CK-MB和TnI診斷窗口的胸痛患者，如BNP顯著升高，則提示有心肌梗死發(fā)生的可能，需要對其進行更嚴密的監(jiān)測，繼續(xù)觀察CK-MB的改變。BNP主要作為心肌梗死(AMI)亞急性時相預測患者再發(fā)生心梗及遠期病死率的心臟標志物，而與其他標志物聯(lián)合應(yīng)用到臨床，可能會增強臨床診斷的可靠性。

ST2基因是白介素-1受體家族成員之一，1989年由Tominaga等[4]首先在BALB/c-3T3細胞系中得到,該基因表達兩種蛋白產(chǎn)物:一種帶有跨膜結(jié)構(gòu),稱為跨模型ST2(ST2L),一種可以分泌到細胞外,稱為分泌型ST2(即sST2)。研究發(fā)現(xiàn)ST2可由心臟成纖維細胞和心肌細胞表達，是生物機械應(yīng)力誘導產(chǎn)生的一種心肌蛋白[5]。小鼠皮膚組織受到紫外線照射或前炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子、IL-1α和IL-lβ刺激后即可表達sST2。在各種與Th2細胞介導的疾病或炎癥狀態(tài)中，血清sST2水平升高。有研究報道[6]，sST2的分泌可能反映炎癥信號，通過直接作用于巨噬細胞來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。

本研究中，NSTE-ACS各組患者BNP和sST2水平均高于對照組，并且NSTEMI組患者高于UA組患者，提示BNP和sST2參與了冠心病的發(fā)生發(fā)展過程并且是冠心病臨床危險分層的較好標記物。結(jié)果顯示，NSTEMI組和UA組患者的BNP水平和sST2水平顯示正相關(guān)，可能的解釋是sST2可與巨噬細胞結(jié)合，下調(diào)血清前炎癥細胞因子IL-1，IL-6，TNF-α的分泌表達，sST2水平越高，冠狀動脈粥樣硬化程度越重，心肌細胞缺血和損傷就越重，由于心肌壞死引起心室功能障礙和心室重構(gòu)，進一步影響了室壁張力而分泌更多的BNP。

4 結(jié)語

NSTE-ACS患者血清BNP和sST2均能在一定程度上獨立預測心功能不全及其嚴重程度，兩者的聯(lián)合檢測更有助于及時地識別不同類型的ACS，準確地評估患者病情及制定適合的治療方案，并且可作為評價其預后的指標。

[1]李勝遠,姜青龍.B型鈉尿肽(BNP)全新的心臟標志物檢測項目[J].江西醫(yī)學檢驗,2005,23(4):355-356.

[2]張強,梁鳳焱,楊玉香,等.B-型鈉尿肽系列測定判定急性冠脈綜合征患者預后的價值[J].中國心血管病研究雜志,2008,6(4):261-263.

[3]Weber M，Bazzino O，Navarro Estrada JL，et al.N-Terminal B-type natriuretic peptide assessment provides incremental prognostic information in patients with acute coronary syndromes and normal troponin T values upon admission[J]. J Am Coll Cardiol,2008,51(12):1188-1195.

[4]Tominaga S. A putative protein of a growth specific cDNA from BALB/c-3T3 cells is highly similar to the extracellular portion of mouse interleukin 1 receptor[J]. FEBS Lett,1989,258(2):301-304.

[5]Sanada S, Hakuno D, Higgins LJ, et al. IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system[J].J Clin Invest,2007,117(6):1538-1549.

[6]Sweet MJ, Leung BP, Kang D, et al. A novel pathway regulating lipopolysaccharideinduced shock by ST2/T1 via inhibition of Toll-like receptor 4 expression[J].J Immunol,2001,166(11):6633-6639.