西安交通大學(xué)附屬西安市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(西安 710003)

狄政莉 田 曄 饒春光 張格娟 由鳳秋 蔣 毅

重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA),是目前惟一被批準(zhǔn)用于治療急性缺血性腦卒中的藥物。我院自 2004年 1月以來(lái),應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)靜脈溶栓治療發(fā)病 4.5 h內(nèi)的急性腦梗死患者 32例,并進(jìn)行了常規(guī)用藥的對(duì)照研究,現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

1 對(duì) 象 2004年 1月以來(lái)本院急診入院的發(fā)病4.5 h內(nèi)腦梗死患者 64例,符合全國(guó)第四次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn),隨機(jī)分為靜脈溶栓組 32例和對(duì)照組 32例。靜脈溶栓組:男 21例,女 11例;年齡 35～79歲,平均 65歲,為部分前循環(huán)梗死;伴高血壓 28例,糖尿病 13例:有吸毒史 1例。對(duì)照組:男 19例,女 13例;年齡40～ 79歲,平均 64歲為,部分前循環(huán)梗死;伴高血壓 26例,糖尿病 11例。兩組病人的年齡、性別比例、既往史、伴發(fā)病評(píng)分和初始神經(jīng)功能缺損評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。入選標(biāo)準(zhǔn):①發(fā)病 4.5h之內(nèi)的腦梗死;②頭顱 CT檢查排除腦出血,且無(wú)與神經(jīng)功能缺損相對(duì)應(yīng)的低密度改變;③癱瘓肢體肌力≤Ⅲ級(jí),或者 NIHSS評(píng)分大于或等于 4分;④年齡≥18歲,≤80歲;⑤患者或家屬知情,并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①溶栓治療前臨床癥狀已明顯改善;②神經(jīng)功能缺損為癲癇發(fā)作后所致;③顱內(nèi)出血史,包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血;④近 3月內(nèi)有頭顱外傷、腦梗死或心肌梗死病史;⑤近 3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血史;⑥在 2周內(nèi)有大的外科手術(shù)史;⑦近 1周內(nèi)有不可壓迫的動(dòng)脈穿刺;⑧48h使用肝素等抗凝治療(aPTT超出正常范圍);⑨口服抗凝藥物(INR＞1.5);■血小板＜10萬(wàn) /mm3;血糖濃度 ＜ 50 mg/dL(2.7 mmol/L)或＞ 22.2 mmol/L;收縮壓≥ 185mmHg,或舒張壓＞= 11mm Hg,且治療后未達(dá)到目標(biāo)值以下;CT顯示＞1/3大腦半球的梗死灶。

2 方 法

2.1 治療方法:溶栓藥物白色、凍干粉狀的 rt-PA(德同勃林格殷格翰公司生產(chǎn))和溶劑(無(wú)菌的注射用水)。靜脈溶栓組:rt-PA劑量 50mg,加入生理鹽水250ml,靜脈注射 5mg,剩余 45mg在 90min內(nèi)滴完,兩組均用活血化瘀藥物銀杏葉制劑。24h后經(jīng)頭顱 CT證實(shí)無(wú)出血后,口服阿司匹林 100mg,靜脈滴注奧扎格雷鈉160mg,連用 14d。

2.2 觀察項(xiàng)目:①治療前、治療后 24h,1周作頭顱CT;②治療前、治療后 1、3、7d檢查凝血酶原時(shí)間(PT)、部分凝血活酶時(shí)間(APT T)、纖維蛋白原、血小板計(jì)數(shù)。

2.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):2組病人均于治療前、治療后24h、7d、14d、28d按美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)神經(jīng)功能評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分。同時(shí)觀察顱內(nèi)出血以及其他不良反應(yīng)。

結(jié) 果

1 NIHSS神經(jīng)功能評(píng)分 各組病人治療前、治療后24h、 7d、 14d、 28d進(jìn)行 NIHSS評(píng)分比較 (見(jiàn)附表 )。靜脈溶栓前,兩組 NIHSS評(píng)分分值相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞ 0.05);兩組在治療后 24h、7d、14d和 28d與對(duì)照組相比 NIHSS評(píng)分均明顯下降,與治療前相比差異具有高度顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);治療后不同時(shí)間,溶栓組與同時(shí)間對(duì)照組相比,NIHSS評(píng)分均低于對(duì)照組,與對(duì)照組相比差異具有高度顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

附表 rt-PA靜脈溶栓組和對(duì)照組 NIHSS評(píng)分比較(±s)

附表 rt-PA靜脈溶栓組和對(duì)照組 NIHSS評(píng)分比較(±s)

注:與治療前相比* P＜0.01;與對(duì)照組相比# P＜0.01

組 別 治療前 24h 7d 14d 28d溶栓組 15.17± 6.02 9.26± 6.12* 7.28± 5.62* 6.29± 5.98* 5.34± 5.78*對(duì)照組 14.92± 6.98 12.50± 6.87# 11.5± 5.48# 9.67± 5.53# 8.66± 5.23#

2 顱內(nèi)出血發(fā)生率 溶栓組發(fā)生顱內(nèi)出血 4例;對(duì)照組發(fā)生顱內(nèi)出血 1例。2組均無(wú)死亡病例。兩組均無(wú)過(guò)敏、心功能不全等嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生。

討 論

急性腦梗死治療的關(guān)鍵在于恢復(fù)血流,挽救缺血半暗帶,預(yù)防血管再閉塞。 20世紀(jì) 50年代分離出鏈激酶(SK),1965年以前進(jìn)行了 SK溶解各種血栓性疾病的臨床實(shí)驗(yàn),但 SK組比對(duì)照組預(yù)后差,重要的是認(rèn)識(shí)到溶栓啟動(dòng)時(shí)間很重要。 Fletcher等[1]和 Abe等[2]分別在 1976年和 1981年的臨床實(shí)驗(yàn)顯示了溶栓的重要性。自美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)和卒中研究所(NINDS)臨床試驗(yàn)證實(shí)發(fā)病3h內(nèi)采用 t PA(組織型纖溶酶原激活物)溶栓治療急性腦梗死有良好的療效,1996年 6月 18日美國(guó) FDA批準(zhǔn) t-PA用于腦梗死的治療。 tPA重組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)為一種針對(duì)纖維蛋白特異性很強(qiáng)的溶栓制劑。人體 rt-PA為一種由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生、儲(chǔ)存及釋放,并能選擇性溶解血栓而對(duì)全身纖溶系統(tǒng)影響甚小的天然酶,rt-PA作為一種新型選擇性溶栓劑,其作用機(jī)制與天然的rt-PA相同。本品不僅與血栓中的纖維素有高度的親和性,而且對(duì)與纖維素結(jié)合的血纖維蛋白溶酶原也具有高度的親和性和專一性,當(dāng)后者被降解為血纖維蛋白溶酶時(shí),血栓即獲溶解。鑒于 rt-PA具有較強(qiáng)的局部溶栓作用,研究發(fā)現(xiàn)其在已沉積的纖維蛋白內(nèi)的活性遠(yuǎn)較流動(dòng)血液內(nèi)者為高,且其可促進(jìn)內(nèi)源性纖溶功能,使內(nèi)源性 rt-PA濃度增加,故本品用于臨床后療效確切[3]。在 ECASSⅢ多中心雙盲研究中,對(duì)發(fā)病后 3.0～ 4.5h的急性缺血性腦卒中患者給予 rt-PA治療,發(fā)現(xiàn)其能夠改善不同亞型腦梗死患者 30d和 90d的神經(jīng)功能,癥狀性腦出血的發(fā)生與患者之前使用抗血小板藥物有關(guān)[4]。

考慮到種族和國(guó)情差異,我們選擇發(fā)病 4.5h腦梗死病人為研究對(duì)象,劑量 50mg,先靜脈推注 5mg,其余靜脈1h滴入,亦取得了較好的療效。本組試驗(yàn)樣本小,尚不能證明溶栓組與對(duì)照組之間出血率是否有差別。但臨床觀察,溶栓組出血率相對(duì)要高于對(duì)照組,但是無(wú)致死性的顱內(nèi)出血發(fā)生,而且預(yù)后良好。出血者多為梗死面積大或有長(zhǎng)期糖尿病史、酗酒、吸煙及合并臟器損傷者。因此,需嚴(yán)格選擇適當(dāng)病例。腦栓塞、梗死面積大者療效差,而且易發(fā)生顱內(nèi)出血。分析歐洲 108個(gè)卒中心 793例 rt-PA溶栓患者的顱內(nèi)出血危險(xiǎn)因素,在 21個(gè)候選因素中,70歲以上的高齡、卒中前服用阿斯匹林、CT低密度灶范圍是實(shí)質(zhì)性腦出血或癥狀性腦出血的重要危險(xiǎn)因素[5]。溶栓后繼發(fā)的腦出血多發(fā)生在 24 h內(nèi),較自發(fā)性出血性腦梗死在時(shí)間上有所提前,大面積腦梗死、年齡＞ 70歲,繼發(fā)腦出血率較高。本組發(fā)生癥狀性腦出血的病例均死亡,提示癥狀性腦出血顯示出不好的臨床預(yù)后。

在我國(guó),急性腦梗死的溶栓率很低。最新卒中指南指出:4.5 h內(nèi)是恢復(fù)灌注的可接受時(shí)間,為我們急性腦梗死的靜脈溶栓治療擴(kuò)大了時(shí)間窗,更多的患者可以受益。急性腦梗 r-T PA靜脈溶栓是一種方便,有效治療腦梗死的方法,但需要時(shí)間窗。我們應(yīng)該提高全民及社區(qū)、急診科醫(yī)生的急救意識(shí),開(kāi)通綠色通道,使更多的患者獲得良好的療效。

[1]Fletcher AP,Alkjaersig N,Lewis M,et al.A pilot study of urokinase therapy in cerebral infarction[J].Stroke,1976,7:135-142.

[2]Abe T,Kazawa M,Naito I.Clinical effect of urokinase(6000 units/day)on cerebral infarction comparative study by means of multiple center double blind test[J].Blood Vessels,1981,12:342-358.

[3]Genser N,Lechleitner P,Maier J,et al.Rebound increase of plasminogen activator inhibitor type I after cessation of thrombolytic treatment for acute myocardial infarction is independent ofplasminogen activatorused[J].Clin Chem,1998,44(2):209-214.

[4]Bluhmki E,ChamorroA,D á valos A,et alStroke treatment with alteplase given 3.0-4.5 h after onset of acute ischaemic stroke(ECASS III):additional outcomes and subgroup analysis of a randomised controlled trial[J].Lancet Neurol,2009,8(12):1095-1102.

[5]Arrue V,Kummer R,Muller A,et al.Risk factors for severe hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients treated with recombinanttissueplasminogen activator[J].Stroke,2001,32:438-441.