謝鳳燕 綜述 姚 剛 審校

·腎臟病臨床·

慢性腎臟病患者甲狀旁腺素的檢測和臨床應(yīng)用

謝鳳燕 綜述 姚 剛 審校

腎臟疾病生存質(zhì)量指導(dǎo)（KDOQI）制定了對慢性腎臟?。–KD）各期的甲狀旁腺素（PTH）治療目標(biāo)值，建議應(yīng)常規(guī)檢測CKD患者的血清PTH水平，并維持在CKD各期相應(yīng)的目標(biāo)值范圍內(nèi)。PTH檢測結(jié)果直接決定著慢性腎臟病患者治療方案的制定。檢測PTH主要采用兩種方法，第一代的放射免疫測定法，第二、三代的雙抗體識別法。目前在臨床應(yīng)用中廣泛使用的是第二、三代檢測方法，而檢測方法的選擇、檢測的標(biāo)準(zhǔn)化、檢測值的校正是目前PTH檢測存在的主要問題。

甲狀旁腺激素 檢測 慢性腎臟病

腎臟疾病生存質(zhì)量指導(dǎo)（KDOQI）制定了慢性腎臟?。–KD）各期甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）治療目標(biāo)值，建議CKD患者常規(guī)檢測血清PTH水平，并維持在相應(yīng)目標(biāo)值范圍內(nèi)。例如，CKD5期患者血清全段PTH（iPTH）水平應(yīng)維持在150～300 pg/ml。當(dāng)iPTH濃度超過目標(biāo)值時，應(yīng)當(dāng)使用抑制PTH分泌的藥物（如活性維生素D或鈣受體激動劑），且應(yīng)根據(jù)iPTH水平及時調(diào)整藥物劑量。相反，如果iPTH濃度低于目標(biāo)值，應(yīng)立即停止可能抑制PTH分泌的藥物，避免無動力型骨病及軟組織鈣化。由于檢測結(jié)果直接決定治療方案，血清PTH檢測的可靠性尤為重大。本文就CKD患者PTH的檢測方法和臨床應(yīng)用作一綜述。

PTH分子結(jié)構(gòu)及其生理作用

PTH是甲狀旁腺主細(xì)胞合成和分泌的單鏈多肽激素，基因定位在11號染色體短臂，人體內(nèi)源性PTH由84個氨基酸殘基縮合而成，在甲狀旁腺的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成。血液中存在三種形式：（1）具有生物活性的iPTH（1-84 PTH），約占5%～20%，半衰期僅2～4 min；（2）只有免疫源性，而無生物活性的羧基端PTH片段（C-PTH），如36-84PTH、44-84PTH、49-84PTH、53-84PTH等，為血循環(huán)中的主要部分，約占75%～95%，半衰期較長約25～60 min；（3）氨基端PTH片段（N-PTH），如1-34PTH，量甚少，具有生物活性。N-PTH是一類新發(fā)現(xiàn)的包含1-4氨基酸，但在15-20氨基酸出現(xiàn)變異的PTH片段。正常人群N-PTH含量約為1-84PTH的1/10，在甲狀旁腺腫瘤和嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的患者可明顯增高［1］。

目前認(rèn)為PTH分子活性主要與位于N端的前6個氨基酸尤其是第1個氨基酸（絲氨酸）有關(guān)。1-84PTH通過經(jīng)典PTH/PTHrP受體途徑活化細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中的環(huán)化酶，又稱為環(huán)化酶活化性PTH（cyclase activating PTH，CAP）；而7-84 PTH（失去PTH分子前6個氨基酸）則可能與PTH C端受體結(jié)合發(fā)揮作用，該通路不激活環(huán)化酶，被稱為環(huán)化酶抑制性PTH（cyclase inactive PTH，CIP）。研究顯示，甲狀旁腺切除鼠，喂養(yǎng)1-84PTH可以升高血鈣濃度，但同時給予1-84PTH和7-84PTH，1-84PTH引起的血鈣升高作用將消失［2］。Slatopolsky等［3］的研究進(jìn)一步證實(shí)，單獨(dú)給予7-84PTH可引起血鈣濃度下降，提示7-84PTH與1-84PTH生物學(xué)作用可能相反。

PTH的生理作用包括：（1）刺激破骨細(xì)胞骨質(zhì)溶解作用，使骨鈣不斷釋放入血，維持血鈣水平；（2）增加遠(yuǎn)曲小管對鈣的重吸收，使尿鈣減少，血鈣升高，并抑制近曲小管對磷的重吸收，增加尿磷的排出，使血磷降低；（3）增強(qiáng)腎1-α羥化酶活性，促進(jìn)腎臟骨化三醇的合成，間接促進(jìn)腸道鈣的吸收；（4）調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞，脂肪細(xì)胞，胰腺β細(xì)胞等的功能。血清PTH異常升高可引起這些細(xì)胞或組織的功能障礙，導(dǎo)致腎性骨病、心肌肥大、周圍神經(jīng)病變、貧血等并發(fā)癥。

PTH檢測方法

PTH檢測方法經(jīng)歷了幾個階段（表1）。第一代PTH檢測始于20世紀(jì)60年代初，主要應(yīng)用放射免疫測定法，采用多克隆抗體主要識別PTH分子中部（如44-68PTH）或C末端區(qū)（如53-84PTH）。這種方法除檢測完整PTH分子外，還可測C-PTH片段。C-PTH片段主要在肝臟分解、腎臟清除，由于C-PTH片段的半衰期較1-84PTH長，可能致使CKD患者體內(nèi)大量蓄積［4］。因而，用這一方法檢得的PTH的濃度明顯增高，而在低濃度時檢測敏感性較低，故此方法目前已被淘汰。

第二代PTH檢測方法始于20世紀(jì)80年代中期［5］，采用雙抗體識別法，一個抗體附著在固相上，識別C末端區(qū)域靶抗原39-84氨基酸，主要作用是捕獲血清或血漿中PTH。另一抗體（通常作為檢測抗體），識別N末端區(qū)域靶抗原15-32氨基酸，如PTH分子中的15-20氨基酸（Allegro法）或26-32氨基酸（Elecsys法）。由于較短的肽鏈只能與一個抗體結(jié)合而不被檢測，這類種檢測方法僅識別相對較長的肽鏈，又被稱之為iPTH檢測法，檢測的敏感性和特異性均較第一代明顯提高，但仍然存在缺陷。研究發(fā)現(xiàn)［6-7］，維持性血液透析患者的iPTH值并不能正確判斷骨轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)，甚至iPTH＞500 pg/ml的患者骨活檢也顯示低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病的可能。這主要與抗體識別位點(diǎn)有關(guān)，采用這一方法仍可檢測到部分大片段的PTH，如7-84 PTH，但7-84 PTH與1-84 PTH是生物活性相反。第二代方法不能將兩者分開，該法測得的iPTH為作用相反的1-84 PTH和7-84 PTH之和。

第三代PTH檢測方法始于20世紀(jì)90年代末［8］，是一種更加特異性的檢測方法，原理與第二代檢測方法相同，只是抗體的結(jié)合部位不同。如“Bio-intact-PTH”檢測法的抗體結(jié)合部位分別是1-6位氨基酸和39-84位氨基酸；“整分子PTH”（Whole PTH）檢測法的檢測抗體識別部位是N末端區(qū)域靶抗原1-4位氨基酸，避免了檢測結(jié)果中包括7-84PTH的問題［9］。盡管第三代測定方法靈敏度和特異性更高，但仍然不能區(qū)分N-PTH。在甲狀旁腺腫瘤、嚴(yán)重的原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥病例中，發(fā)現(xiàn)血清PTH檢測結(jié)果中除1-84 PTH外，還有較多的N-PTH存在［10］。

表1 各種甲狀旁腺素（PTH）檢測方法的比較

PTH檢測方法的臨床應(yīng)用

第一代檢測法的抗體主要針對PTH分子的中間段及C端，故這種檢測法也稱為中間段/C端PTH檢測法。20世紀(jì)80年代，人們對第一代檢測法提出許多質(zhì)疑。研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)性甲旁亢患者給予大劑量鈣三醇治療后，骼骨活檢顯示骨形成明顯減少［11］，提示這種方法檢得的血清PTH水平不能正確反映鈣三醇治療過程中骨形成及骨轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)?，F(xiàn)已公認(rèn)，血循環(huán)中存在各種PTH源多肽，1-84PTH及其多肽片段主要經(jīng)腎臟清除，隨著腎功能的進(jìn)一步下降，血液中PTH片段的濃度明顯增高。采用這類方法檢測時，中間段及C端PTH片段可以與抗體發(fā)生交叉反應(yīng)，因此第一代檢測法實(shí)際上不僅檢測1-84PTH，同時檢測中間段和C端PTH，即測得值為1-84PTH、中間段和C端PTH的總和，不能反映腎性骨病的真實(shí)狀態(tài)。

第二代是目前廣泛應(yīng)用的檢測PTH的方法，KDOQI有關(guān)CKD患者血清PTH水平的目標(biāo)值就是以透析患者骨活檢的資料數(shù)據(jù)和第二代檢測法（Allegro檢測法）的結(jié)果為基礎(chǔ)制定的。該法測得的PTH一直被認(rèn)為是1-84PTH，稱之為iPTH檢測法。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，第二代檢測法測得的iPTH實(shí)際上是作用相反的1-84PTH和7-84PTH之和。1992年，Quarles等［6］報告采用第二代方法檢測的iPTH與骨活檢結(jié)果不符，此后相繼有臨床研究證實(shí)骨活檢顯示低動力骨病的終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）患者測得的iPTH值偏高。由于測定誤差，臨床上假性高PTH增多，導(dǎo)致維生素D、鈣劑的過量應(yīng)用，甚至誤行甲狀旁腺切除，引起低動力骨病的發(fā)生率上升。采用第二代檢測法以來，低動力骨病發(fā)生率有增加趨勢，對2 000多例ESRD患者骨活檢顯示低動力骨病發(fā)生率從1995年12%升至2001年的50%［12，13］。

第三代檢測法僅識別1-84 PTH，因?yàn)楸粯?biāo)記抗體只與位于1-84 PTH N端最前面的抗原決定簇（主要位于N端1-6位點(diǎn)）反應(yīng)。N端截斷的PTH多肽（如7-84 PTH）因無N端抗原決定簇而不被檢測，這類檢測法又稱之為整分子PTH檢測法。研究顯示，在正常人群和ESRD患者，第三代方法測定的PTH值僅是第二代方法值的50%～60%，主要與所測PTH中不包括7-84 PTH片段有關(guān)［9］。但第三代與第二代方法檢測PTH值之間具有良好的相關(guān)性［3，9，14］。第三代方法的靈敏度和特異性得到了進(jìn)一步提高。但近期研究發(fā)現(xiàn)，第三代方法仍與NPTH存在交叉反應(yīng)，尤其在甲狀旁腺腫瘤、嚴(yán)重的原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的患者［15］。

除采用單一方法檢測PTH外，CAP/CIP比值，即1-84 PTH/7-84 PTH比值，近年來受到較多的關(guān)注。計(jì)算CAP/CIP比值需結(jié)合兩種方法：用第三代檢測方法檢測CAP（1-84 PTH）值，而CIP（7-84 PTH）值則通過第二代方法檢測iPTH間接獲得（CIP =iPTH-CAP）。Faugere等［16］研究發(fā)現(xiàn)，51例未接受維生素D治療的透析患者中，19例正常或高轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病患者CAP/CIP均＞1.0，CAP/CIP＜1.0的32例中，28例骨活檢證實(shí)為低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病，提出CAP/ CIP是評估ESRD患者骨轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)的非創(chuàng)傷性指標(biāo)。Fehmi等［17］研究亦顯示，采用1-84PTH/7-84 PTH比值較單用1-84 PTH（bio-intact PTH法）在指導(dǎo)活性維生素D合理使用，避免無動力型骨病發(fā)生更有意義。近期，Herberth等［18］研究進(jìn)一步表明，CAP/CIP＜1.2結(jié)合iPTH＜340 pg/ml是反映低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病的較好指標(biāo)。更有研究發(fā)現(xiàn)，CAP/CIP比值＞1.0在甲狀腺癌的早期診斷具有一定價值［19］。

血清PTH檢測的影響因素

標(biāo)本采集 室溫下，PTH血清標(biāo)本一般在6h內(nèi)可保持穩(wěn)定，如需保存更長時間，則最好采用EDTA抗凝血漿，但其數(shù)值常高于普通血清標(biāo)本數(shù)值10%～30%，可能與鈣依賴的抗原決定簇被部分抗體識別有關(guān)。標(biāo)本凍存和融解4～6次通常不會影響PTH的檢測結(jié)果［20］。

檢測方法 盡管不同檢測方法的結(jié)果間具有良好的相關(guān)性，但其PTH絕對數(shù)值存在較大的差異，主要是檢測抗體與7-84 PTH等存在不同程度的交叉反應(yīng)。同時，目前尚無國際公認(rèn)的人工重組PTH標(biāo)準(zhǔn)品，在檢測PTH時大多采用不同來源的重組PTH來進(jìn)行校準(zhǔn)。至今唯一國際標(biāo)準(zhǔn)品是在1981年用人PTH純化而來，編碼為WHO79/500，目前很少采用這一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行校正。

其他 在檢測過程中，稀釋劑中的蛋白質(zhì)濃度、pH值和離子構(gòu)成等所產(chǎn)生的基體效應(yīng)，樣品存放過長，都可能影響檢測結(jié)果［21］。盡管各種檢測方法對血清PTH濃度值影響較大，但第二代、第三代方法檢測性能均比較穩(wěn)定，每批次內(nèi)的日間精密度變化系數(shù)低于10%，自動化檢測的變化系數(shù)較之要更低。

存在問題和研究展望

檢測方法選擇 目前臨床應(yīng)用的主要為第二代和第三代檢測方法。Silverberg等［22］分別采用三代不同方法檢測經(jīng)外科手術(shù)證實(shí)的輕度原發(fā)性甲旁亢患者血標(biāo)本，以驗(yàn)證各類PTH檢測法的準(zhǔn)確性。結(jié)果顯示，三代方法診斷正確率分別為63%、72%和96%。近期，Melamed等［17］研究顯示，第三代檢測值（1-84PTH＞160 pg/ml）較第二代或1-84 PTH/7-84 PTH比值能夠更好地預(yù)測透析患者的死亡率。

有研究認(rèn)為采用1-84 PTH/7-84 PTH比值在判斷高轉(zhuǎn)運(yùn)與低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病時明顯優(yōu)于單獨(dú)第二代或第三代的檢測結(jié)果［21］。但是也有研究表明，無論是1-84 PTH/7-84 PTH比值還是第三代檢測結(jié)果，在骨轉(zhuǎn)運(yùn)異常的診斷價值與第二代檢測結(jié)果相似［23］。上述研究結(jié)果之間的差異可能與患者是否采用維生素D治療有關(guān)?；钚跃S生素D治療后，繼發(fā)性甲旁亢患者骨形成速率明顯降低，血漿PTH水平此時不再能精確反映骨形成和轉(zhuǎn)運(yùn)速率，甚至骨組織病理學(xué)改變。

盡管KDOQI指南承認(rèn)第三代PTH檢測法的潛在優(yōu)勢，但是否比第二代優(yōu)越還需要大量研究進(jìn)一步證實(shí)，目前尚無必要用第三代檢測法取代第二代成為標(biāo)準(zhǔn)測定方法。

PTH檢測的標(biāo)準(zhǔn)化 KDOQI目標(biāo)值建立于20世紀(jì)90年代，是以透析患者骨活檢的資料數(shù)據(jù)和Allegro檢測法的結(jié)果為基礎(chǔ)制定的。2006年以后，Allegro檢測法逐步被一些新的檢測方法取代，隨著檢測方法和技術(shù)的改進(jìn)，仍然按照該指南指導(dǎo)診斷和臨床治療顯然不再合適，因此，PTH的檢測亟待標(biāo)準(zhǔn)化。

建立國際公認(rèn)的重組1-84PTH標(biāo)準(zhǔn)品，即檢測試劑標(biāo)準(zhǔn)化是PTH檢測的首要問題，目前大多采用不同來源的重組PTH進(jìn)行校準(zhǔn)。在采用第二代方法檢測時，與7-78PTH及N-PTH交叉反應(yīng)高達(dá)50～100%［4］，尤其在透析患者。C端、N端PTH片段的存在和差異，是各種檢測方法的結(jié)果之間存在差異的主要原因。

其次要避免檢測方法之間的誤差，即檢測方法標(biāo)準(zhǔn)化。由于各種檢測方法對7-78PTH等片段的敏感性不一，即使采用了重組PTH的標(biāo)準(zhǔn)品檢測，透析患者血清PTH值在不同檢測方法之間仍有25%左右的差異。第三代方法不存在與7-78PTH等片段的交叉反應(yīng)，敏感性和特異性較第二代檢測法均有所提高，但在臨床上尚未顯示出明顯優(yōu)勢，還有待于大量的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。由于第三代檢測法目前仍然采用人工免疫放射分析，消耗的時間較多，在常規(guī)的臨床實(shí)驗(yàn)室開展還有一定的困難。同時，第三代方法的檢測值通常低于第二代，患者目標(biāo)值還需要調(diào)整。

PTH檢測值的校正 由于PTH檢測尚未標(biāo)準(zhǔn)化，K/DOQI暫未修訂CKD患者的PTH目標(biāo)值。由于所有檢測方法結(jié)果（甚至包括存在對7-84PTH具有交叉反應(yīng)）在整體上都具有良好的相關(guān)性，因而，建立一個校正體系對誤差明顯的檢測值重新修正應(yīng)該是一個切實(shí)可行的辦法。

首先，以Allegro法為基準(zhǔn)，與Allegro法iPTH檢測結(jié)果相似的檢測方法作為候選的參考檢測方法［38，39］，然后采用這些參考檢測方法的結(jié)果與其他檢測方法的結(jié)果進(jìn)行比較，如果誤差超過15%～20%，則評估出一個校正系數(shù)并對結(jié)果進(jìn)行重新修正。校正系數(shù)必須具有可重復(fù)性，檢測方法至少在三個不同實(shí)驗(yàn)室之間進(jìn)行比較，并且需要在不同試劑和人群（患者）中進(jìn)行到驗(yàn)證。例如，已經(jīng)證實(shí)Elecsys PTH檢測法與Allegro法iPTH檢測結(jié)果相似，以Elecsys檢測法作為參考檢測方法，可對Architect PTH檢測法進(jìn)行校正。通過216例透析患者的PTH檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Architect檢測法的結(jié)果是Elecsys檢測法的1.3倍，而且，對三批不同的透析患者在三個不同實(shí)驗(yàn)室，分別采用大量不同試劑檢測后，兩個檢測法的結(jié)果之間仍然保持著這個比率，即具有良好的重復(fù)性［24］。因此，Architect PTH檢測法的校正結(jié)果應(yīng)該是原有的檢測值再除以1.3。值得一提的是，按照K/DOQI的PTH目標(biāo)值和建議，采用未經(jīng)過校正的Architect PTH檢測法的檢測結(jié)果，將有1/4的患者（53/216）由于PTH水平超標(biāo)，需接受活性維生素D等治療，而經(jīng)過校正后，僅有3%的患者需要接受這種治療。

近期，Souberbielle等［25］對法國9 000多例透析患者的PTH檢測值進(jìn)行了校正分析。這些患者來自法國19個地區(qū)，代表了法國30%的透析患者，分別采用了9種不同的檢測方法，根據(jù)校正系數(shù)重復(fù)性的原則，以Allegro法iPTH檢測結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)值，分別計(jì)算出不同檢測法的校正系數(shù)，仍然按照KDOQI制定的透析患者PTH目標(biāo)值進(jìn)行分組，結(jié)果顯示，在未校正前，近17%的患者被錯誤診斷或者錯誤分類。經(jīng)過校正，2.3%輕度升高的患者成為正常，5.3%正常的患者成為輕度升高，3.5%原來為正常值范圍的患者實(shí)際上是明顯升高的，有5.5%原先診斷為甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者實(shí)際上是正常的，因此如果不對現(xiàn)有PTH檢測結(jié)果進(jìn)行校正，將有1/5的患者受到不適當(dāng)?shù)闹委煛Ｒ蚨?，采用校正系?shù)是目前減少各種檢測方法之間誤差的一種切實(shí)有效地手段。

小結(jié)：KDOQI指南建議血清iPTH水平高于300 pg/ml的透析患者應(yīng)該接受活性維生素D治療，但是目前采用的檢測方法及其結(jié)果之間存在著較大的可變性，各種檢測方法本身還具有一定的局限性。務(wù)實(shí)的辦法首先是建立對各種檢測方法的校正系統(tǒng)，使得檢測結(jié)果更有指導(dǎo)意義。其次要盡快實(shí)施PTH檢測方法的標(biāo)準(zhǔn)化。即便如此，僅僅檢測PTH水平還遠(yuǎn)不能滿足對骨代謝疾病的認(rèn)識和評價，聯(lián)合檢測其他一些骨代謝指標(biāo)如骨堿性磷酸酶等有助于骨代謝疾病的診斷，但還有待于大量的臨床研究證實(shí)。

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Parathyroid hormonemeasurem ent and clinical app lication in CKD

XIE Feng-yan，YAO Gang
Department of Nephrology，2nd Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing，China 210011

The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative（KDOQI）guidelines recommend that the serum parathyroid hormone（PTH）concentration of patients with chronic kidney disease（CKD）should be measured regularly and maintained within target ranges that are defined according to the stage of CKD.The quality of the PTH assay is of paramount importance，as it contributes to the therapeutic decision.There are twomainmethods of PTH detection，the first -generation PTH assayswere radioimmunoassay，the second and the third generation PTH assayswere immunor-adiometric assay used two different antibodies.In clinical applications，the second and third generation PTH assayswere widely used at present.Selecting detection methods，standardizing PTH assays and correcting PTH results are currently the main problems in PTH assays.

parathyroid hormone assays chronic kidney disease

2010-06-19

（本文編輯 律 舟）

南京醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院腎臟科（南京，210011）