楊俊偉

維生素D制劑在慢性腎臟病患者中的應(yīng)用

楊俊偉

慢性腎臟病 維生素D

維生素D是具有多種作用的生物活性物質(zhì)，慢性腎臟病應(yīng)用維生素D治療的主要目的是糾正其繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和鈣磷代謝紊亂。慢性腎臟病患者如何使用維生素D3制劑仍然存在需要討論的問題。首先，血液凈化治療技術(shù)的進(jìn)步使得尿毒癥透析患者的壽命顯著延長，臨床可見越來越多已進(jìn)展至嚴(yán)重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者。對于此類患者，根據(jù)修訂版的專家共識，除限制磷的攝入和使用磷結(jié)合劑外，臨床上常采用大劑量活性維生素D3間歇沖擊療法。但是反復(fù)活性維生素D3沖擊所帶來的不良反應(yīng)對其預(yù)后有重要影響。維生素D的經(jīng)典作用是通過刺激吸收食物中的鈣離子（Ca2+），維持機(jī)體鈣、磷代謝平衡和骨骼的正常結(jié)構(gòu)。另外，維生素D還可通過其受體，影響甲狀旁腺素（PTH）mRNA的表達(dá)，調(diào)節(jié)PTH的合成與分泌。新近的研究表明，除去小腸、腎臟、骨骼組織和甲狀旁腺外，其他器官與組織，如皮膚、肝臟、平滑肌、心肌細(xì)胞與淋巴組織等，均存在維生素D的受體。維生素D還可通過其受體，對上述組織與器官產(chǎn)生生物學(xué)作用，發(fā)揮諸如免疫調(diào)節(jié)，控制細(xì)胞生長，影響血壓和參與機(jī)體糖代謝等作用。因此，維生素D的應(yīng)用已經(jīng)突破了傳統(tǒng)意義上的抑制甲狀旁腺功能和調(diào)節(jié)鈣磷代謝的概念。

維生素D的合理使用應(yīng)建立在準(zhǔn)確測定機(jī)體維生素D濃度的基礎(chǔ)上。

血漿25（OH）維生素D濃度是被人們公認(rèn)的能夠代表體內(nèi)維生素D水平的檢測指標(biāo)。放免法和色譜法是測定25（OH）維生素D的通用方法，近年來，ELISA方法因其簡便和可重復(fù)已成為25（OH）維生素D檢測的首選。根據(jù)我們中心的研究發(fā)現(xiàn)，無論是常規(guī)維持劑量補(bǔ)充維生素D還是大劑量間歇沖擊的透析患者，其體內(nèi)都普遍存在著維生素D的缺乏［25（OH）D＜30 ng/ml］。小樣本的正常人群調(diào)查結(jié)果表明，正常人群中也存在著相當(dāng)比例的25（OH）維生素缺乏。由于季節(jié)、性別與種族、疾病種類、是否經(jīng)常戶外活動(dòng)等均是影響機(jī)體25（OH）維生素D水平的重要因素，因此，對檢測條件的控制在25（OH）維生素D的研究中顯得尤為重要。值得一提的是，絕大多數(shù)的25（OH）維生素D是與維生素D結(jié)合蛋白相結(jié)合的形式存在于循環(huán)，而且，除非直接測定1，25（OH）2維生素D3的水平，25（OH）維生素D并不能代表活性維生素D的濃度。對于這一重要問題，目前國內(nèi)外還均缺乏研究與認(rèn)識。僅僅通過25（OH）維生素D的檢測就決定是否需要加大維生素D的補(bǔ)充劑量？現(xiàn)行的治療繼發(fā)性甲旁亢和維生素D缺乏的主要藥物是骨化三醇（Calcitriol）和阿法骨化醇（Alfa-D3），前者是維生素D3的活性代謝產(chǎn)物，后者是需在體內(nèi)經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化成骨化三醇的骨化三醇類似物。盡管此類藥物在一定程度上可控制繼發(fā)性甲旁亢，糾正維生素D缺乏，但均具有升高血鈣血磷的不良反應(yīng)。新型的骨化三醇類似物——帕立骨化三醇、度骨化醇等還未引入中國市場。因此，增加活性維生素D3或者1（OH）維生素D3的劑量，可能導(dǎo)致愈加嚴(yán)重的鈣磷紊亂。這不僅加重了治療上的困難，更關(guān)鍵的是可能帶來諸如血管鈣化等一系列的問題。尋找現(xiàn)有維生素D制劑的最大療效與最低不良反應(yīng)之間的平衡點(diǎn)也就成為現(xiàn)階段國內(nèi)腎臟病醫(yī)師共同面臨的臨床課題。鈣磷代謝可能是維生素D治療過程中最需要注意的平衡點(diǎn)，有效地維持鈣磷的穩(wěn)態(tài)才能最大限度地發(fā)揮維生素D的效應(yīng)。有研究表明，在正常上限之上，血磷每升高1 mg/dl，終末期腎?。‥SRD）患者的死亡率就會(huì)升高5%～8%，因此，我們常常需要應(yīng)用磷結(jié)合劑以降低血磷。目前臨床上應(yīng)用最廣泛的是含鈣的磷結(jié)合劑。由于ESRD患者中常常存在著低鈣血癥，這是否意味著使用含鈣磷結(jié)合劑的一舉兩得呢？一般認(rèn)為，腎臟的鈣排泄能力自CKD3期開始就逐漸下降，到ESRD期胃腸道的鈣吸收能力是大于腎臟的排泄能力的，因此，即使是在發(fā)生低鈣血癥的ESRD期，是否應(yīng)該補(bǔ)充鈣劑還需要進(jìn)一步討論和試驗(yàn)。我們短期的研究發(fā)現(xiàn)，司維拉姆聯(lián)合維生素D治療，其PTH的控制水平、患者的自覺癥狀均較碳酸鈣聯(lián)合維生素D治療要顯著改善，但是其遠(yuǎn)期療效仍然需要進(jìn)一步隨訪觀察。即便是降低透析液鈣濃度、使用司維拉姆，仍可發(fā)現(xiàn)，活性維生素D3反復(fù)沖擊治療的患者依然不可避免地存在著復(fù)發(fā)的高磷高鈣血癥。在此狀況下，反復(fù)的活性維生素D3沖擊治療的利弊得失是必須考慮的！從我們對相關(guān)問題的研究結(jié)果顯示，反復(fù)維生素D沖擊治療的患者其心臟的瓣膜鈣化、主動(dòng)脈的鈣化均較單次沖擊無效后即行甲狀旁腺全切加前臂移植手術(shù)的患者要嚴(yán)重，但是這兩者之間對于血管鈣化及終點(diǎn)事件的差別還需要進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)隨訪。慢性腎臟病患者如何使用維生素D制劑的另一個(gè)問題是對于3～4期慢性腎臟病的患者是否需要應(yīng)用維生素D？廣泛存在于近端小管的1羥化酶，使得慢性腎臟病患者缺乏活性維生素D3成為一個(gè)不爭的事實(shí)。問題是如何在3～4期慢性腎臟病的患者中應(yīng)用維生素D。維生素D的缺乏及其引起的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、鈣磷紊亂是造成慢性腎臟病患者血管鈣化、心血管事件高發(fā)的主要原因。盡管近期有研究報(bào)道維生素D可直接導(dǎo)致血管鈣化，但是因?yàn)槠渌捎玫乃幬飫┝窟h(yuǎn)遠(yuǎn)大于臨床中的劑量，包括透析患者在內(nèi)的慢性腎臟病患者更多的是存在維生素D缺乏狀態(tài)，因此，我們需要在慢性腎臟病患者中使用維生素D制劑。毫無疑問，維生素D濃度的檢測對于安全有效地使用維生素D是至關(guān)重要的。3～4期慢性腎臟病患者維生素D濃度以及相關(guān)的流行病學(xué)研究的缺乏，限制在此類患者中臨床工作的開展?？梢灶A(yù)見的是，如果在3～4期慢性腎臟病患者中合理地使用維生素D，可以帶來血壓控制、心肌保護(hù)、糖脂代謝和免疫機(jī)能等諸多方面的益處。

2011-02-18

（本文編輯 逸 沐）

南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎臟病醫(yī)學(xué)中心

（南京，210013）

（楊俊偉：主任醫(yī)師、教授，博士生導(dǎo)師；腎臟病中心主任）