周會(huì)爽 劉增龍 劉 敬 崔利軍 蘇麗惠 鄭冬瑞 張?jiān)剖?畢 皓 李 嬌

氯氮平屬于非典型第二代抗精神病藥,療效確切,在國(guó)內(nèi)應(yīng)用十分廣泛,非典型抗精神病藥中我國(guó)目前應(yīng)用最多的為氯氮平[1]。已經(jīng)有不少的研究證實(shí),氯氮平對(duì)精神分裂癥患者血糖、血脂代謝均有不良影響[2]。Mukherjee等[3]發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者的糖尿病發(fā)病率為 15.8%,而同期一般人群僅為3.2%。第二代非典型抗精神病藥物易引起糖代謝異常。國(guó)外一項(xiàng) 5年的隨訪研究顯示[4],其發(fā)生率為 36.6%。托吡酯是一種心境穩(wěn)定劑,可強(qiáng)化γ-氨基丁酸能,阻斷 Ca2+通道抑制胃腸蠕動(dòng),減少攝食,增加能量消耗 ,引起惡心和厭食,而減輕體重[5-6]。在美國(guó)圣迭哥召開的第 65屆美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)科學(xué)年會(huì)上公布的一項(xiàng)研究結(jié)果,控釋托毗酯(CR topiramate)(I)能降低 2型糖尿病肥胖患者的糖基化血紅蛋白(HbAlc)水平并降低體重[7]。本文通過前瞻性對(duì)照研究來驗(yàn)證托吡酯對(duì)氯氮平所致糖脂代謝紊亂干預(yù)的療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 均來自河北省第六人民醫(yī)院住院或門診的病人,于 2007年 8月-2009年 3月入組。

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) 為服用氯氮平符合 ICD-10《精神與行為障礙分類》[8]臨床描述與診斷要點(diǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者 72例,正在穩(wěn)定服用治療或維持劑量。①家屬及患者主訴在服藥后體質(zhì)量明顯增加 ,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體重 /身高米2≥25.0[6];②年齡 16～60歲;③空腹血糖 ＜ 8.4mmol/L;④氯氮平劑量不小于 75mg/d;⑤性別不限。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①空腹血糖＞8.4mmol/L;②既往有高血脂史、冠心病等器質(zhì)性疾病史;③肥胖非氯氮平所致者;④排除伴有嚴(yán)重的軀體疾病;⑤排除服用可能引起體重變化的藥物者或參加瘦身鍛煉者;⑥排除符合酒精、藥物依賴、器質(zhì)性精神障礙及智能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)患者;⑦排除妊娠或哺乳期婦女,或計(jì)劃妊娠者。

1.1.3 人口學(xué)資料 將 72例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者按照隨機(jī)數(shù)字表法平行分配至氯氮平合并托吡酯治療組(研究組)和單純氯氮平治療組(對(duì)照組),觀察期 6月。其中 14例因經(jīng)濟(jì)原因中途脫落,研究組脫落 9例 ,對(duì)照組脫落 5例,實(shí)際完成 58例,研究組 27例,對(duì)照組 31例,經(jīng)i2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn),兩組患者的年齡、身高、男女性別比例、婚姻狀況、受教育年限、總病程、入組時(shí)體重指數(shù)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 托吡酯(西安楊森制藥有限公司生產(chǎn),25mg/片,100mg/片 ),氯氮平 (寧波大紅鷹藥業(yè)公司生產(chǎn),25mg/片 ),托吡酯起始量為 25mg,每 3～7天增加 25～50mg,漸至 100～ 300mg/d。入組后原服用的抗精神病藥物及原有生活方式保持不變,不可同時(shí)應(yīng)用其他減肥措施,如控制飲食,增加運(yùn)動(dòng)等。

1.2.2 評(píng)定工具 于入組時(shí)檢測(cè)體重、腰圍、血糖、血脂、UKU不良反應(yīng)量表。于治療的每個(gè)月末測(cè)體重、腰圍(經(jīng)臍周腹圍)、空腹血糖,計(jì)算 BM I;于 2、4、6個(gè)月末查 U KU不良反應(yīng)量表和血脂。

1.2.3 調(diào)查工具 自制一般人口學(xué)資料調(diào)查表,UKU不良反應(yīng)量表。

1.3 統(tǒng)計(jì)處理 使用 SPSS 11.5進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。使用的統(tǒng)計(jì)方法包括:描述統(tǒng)計(jì)、t檢驗(yàn)、i2檢驗(yàn),以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血糖、血脂、體重的比較 在基線兩組血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和體重均無顯著性差異(P＞0.05);在 2個(gè)月末和 4個(gè)月末時(shí)兩組血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和體重均無顯著性差異(P＞0.05),第 6個(gè)月末研究組的血糖顯著低于基線,且顯著低于對(duì)照組,兩組的血糖水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.54,P＜0.05),第 6個(gè)月末研究組的甘油三酯、總膽固醇和高密度脂蛋白顯著低于基線,且顯著低于對(duì)照組,研究組與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t分別=-2.15、-2.54和5.22,P＜0.05)。對(duì)照組的體重在 2、4個(gè)月末和 6個(gè)月末是逐漸增加的,而研究組的體重在 2個(gè)月末、4個(gè)月末和 6月末是逐漸降低的,且明顯的低于對(duì)照組,而且兩組在第 6個(gè)月末開始顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(體重t=-2.18,P＜0.05),見表 1。

表 1 兩組治療前后體重、血糖、血脂的比較(mmol/L)(x±s)

2.2 兩組不良反應(yīng)的比較 研究組 UKU不良反應(yīng)量表評(píng)分(9.6±2.4);對(duì)照組 (9.4±2.26),兩組經(jīng)t檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.463,P＞ 0.05)。但在精神及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)中,研究組記憶障礙 4例,對(duì)照組為 12例,運(yùn)動(dòng)減少研究組出現(xiàn) 18例,對(duì)照組 12例 ,在做夢(mèng)增多方面研究組出現(xiàn) 19例,對(duì)照組 11例,經(jīng)卡方檢驗(yàn)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(i2=4.1247,4.5171,4.7177;P＜0.05)。在自主神經(jīng)系統(tǒng)和其他方面兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

精神分裂癥是一種高復(fù)發(fā)性的精神疾病,其治療分為急性期的治療、強(qiáng)化治療和維持治療,維持治療是預(yù)防復(fù)發(fā)的有效措施,然而長(zhǎng)期服用抗精神病藥物可導(dǎo)致患者糖、脂代謝紊亂,增加糖尿病、冠心病及動(dòng)脈硬化等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[9]。Hagg等報(bào)道了氯氮平[10]治療的病人有糖耐量異?；蛱悄虿〉陌l(fā)生率比使用傳統(tǒng)抗精神病藥物的病人高。Popkin MK等[11]發(fā)現(xiàn)氯氮平致 2型糖尿病的發(fā)生率在 1年內(nèi)為 14.6% ,3年內(nèi)為18.5%,5年內(nèi)為 23.1%。氯氮平致糖、脂代謝紊亂的可能作用機(jī)制[12]是:拮抗 5一羥色胺受體,拮抗組胺受體 ,拮抗多巴胺受體,促進(jìn)或抑制胰島素分泌,對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制作用等。

本文研究結(jié)果顯示,精神分裂癥患者經(jīng)氯氮平治療后血糖水平確實(shí)有不同程度的升高,但是大多數(shù)病例均未達(dá)到糖尿病診斷水平;只有 2例血糖水平達(dá) 7.84mmoL/L和 7.68 mmoL/L.甘油三酯水平從對(duì)照組觀察由基線(2.14±0.83)增加到 6個(gè)月末(2.20± 0.56),但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但是高密度脂蛋白下降較明顯,由基線(0.90±0.17)降到 6月末(0.75±0.18)。本研究顯示氯氮平合并托吡酯治療后,研究結(jié)束時(shí),病人的體重降低了,血糖、甘油三酯及高密度脂蛋白與基線相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),說明托吡酯可影響氯氮平所致的糖脂代謝紊亂。魏洪妍等[13]研究發(fā)現(xiàn),托吡酯能提高大鼠血清瘦索水平,從而降低體質(zhì)量,影響糖脂代謝,其具體的機(jī)制尚不清楚,有待今后進(jìn)一步研究。本研究還發(fā)現(xiàn),兩組 UKU不良反應(yīng)量表評(píng)分經(jīng)t檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.463,P＞0.05)。說明托吡酯安全性高,依從性好。

綜上所述,本研究認(rèn)為托吡酯輔助治療干預(yù)氯氮平所致體重,糖、脂代謝紊亂均安全有效,方法簡(jiǎn)便易行,患者樂于接受,可在臨床推廣應(yīng)用。當(dāng)然,本研究隨訪時(shí)間還不夠長(zhǎng),療效能否持久,是否適用于其他抗精神病藥物所致的代謝紊亂,均有待在以后的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

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