谷藏言 尚占鐸 王 帥 韓 華 陳居奎 田惠玉

(河北省辛集市第一醫(yī)院ICU，河北 辛集 052360)

辛伐他汀對(duì)慢性心力衰竭患者血清對(duì)氧磷酶-1及氧化應(yīng)激水平的影響

谷藏言 尚占鐸1王 帥 韓 華 陳居奎1田惠玉2

(河北省辛集市第一醫(yī)院ICU，河北 辛集 052360)

目的 探討辛伐他汀對(duì)慢性心力衰竭患者血清對(duì)氧磷酶-1及氧化應(yīng)激水平的影響。方法選擇慢性心力衰竭、心功能Ⅳ級(jí)患者80例，隨機(jī)分為對(duì)照組(40例)和治療組(40例)，對(duì)照組給予常規(guī)三聯(lián)基礎(chǔ)療法，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予辛伐他汀20 mg，每日1次口服，2組均治療28 d。另選擇同期體檢正常者30例為正常對(duì)照組。觀察對(duì)氧磷酶-1(PON-1)、總抗氧化物(TAS)及過(guò)氧化脂質(zhì)(LPO)水平變化。結(jié)果 治療組和對(duì)照組治療前血清PON-1及TAS較正常對(duì)照組明顯降低，LPO明顯升高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);2組治療后血清PON-1及TAS水平均升高，LPO水平均下降，與本組治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);2組治療后治療組血清PON-1及TAS升高水平與LPO下降水平均優(yōu)于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 辛伐他汀可以提高血清對(duì)氧磷酶-1的水平，調(diào)節(jié)機(jī)體的氧化應(yīng)激水平，改善慢性心力衰竭的預(yù)后。

心力衰竭;慢性病;對(duì)氧磷酶-1

慢性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)作為各種心臟病的終末階段，嚴(yán)重威脅著患者生活質(zhì)量和生命健康，因此積極有效的干預(yù)對(duì)改善患者預(yù)后有重大意義。越來(lái)越多證據(jù)顯示，對(duì)氧磷酶-1(paraoxonase-1，PON-1)可以降低脂蛋白和細(xì)胞上氧化脂質(zhì)的生物學(xué)活性，在體內(nèi)具有抗氧化和抗炎作用［1］?，F(xiàn)代研究表明，PON-1活性降低和氧化應(yīng)激增強(qiáng)與心血管疾病密切相關(guān)?？偪寡趸?total antioxidant status，TAS)反應(yīng)機(jī)體抗氧化能力，過(guò)氧化脂質(zhì)(lipid hydroperoxide，LPO)反應(yīng)機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)，二者共同反應(yīng)機(jī)體的氧化應(yīng)激水平。辛伐他汀除具有調(diào)脂作用之外，還具有抑制炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化、改善內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)神經(jīng)體液反射、抗心室重構(gòu)等心血管系統(tǒng)多效性作用［2］，但是否對(duì)血清PON-1及氧化應(yīng)激水平變化產(chǎn)生影響，目前研究尚少。2008-06—2009-06，我們采用辛伐他汀聯(lián)合三聯(lián)基礎(chǔ)治療CHF患者40例，并與常規(guī)三聯(lián)基礎(chǔ)治療40例及同期體檢正常者30例對(duì)照組觀察，探討辛伐他汀對(duì)CHF患者血清PON-1、TAS及LPO水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例CHF患者均為我院內(nèi)科住院患者，隨機(jī)分為2組。治療組40例，男21例，女19例;年齡44～72歲，平均(58.9±9.7)歲;病程 6～17年，平均(9.0±6.5)年;原發(fā)病:原發(fā)性高血壓 13例，冠心病 19例，風(fēng)濕性心臟病8例。對(duì)照組40例，男23例，女17例;年齡45～67歲，平均(57.6±8.5)歲;病程5～18年，平均(10.0±5.4)年;原發(fā)病:原發(fā)性高血壓11例，冠心病 20例，風(fēng)濕性心臟病9例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。另外選擇本院同期體檢正常者30例作正常組，男18例，女12例;年齡44～72歲，平均(59.1 ±8.2)歲。

1.2 診斷及排除標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)“慢性心力衰竭診斷治療指南”［3］確診，且心功能按美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［3］為Ⅳ級(jí)者。排除3個(gè)月內(nèi)腦血管意外、嚴(yán)重肝腎疾病、急性心肌梗死、肺栓塞、感染性疾病、原發(fā)性醛固酮增多癥、甲狀腺功能亢進(jìn)及腫瘤等患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組予常規(guī)三聯(lián)基礎(chǔ)治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、利尿劑及洋地黃類制劑。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加辛伐他汀片(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010676)20 mg，每日1次口服。2組均連續(xù)治療28 d。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 儀器及試劑 PON-1、TAS及LPO試劑盒(96人份，南京建成生物研究所)，離心機(jī)B600A(保定白洋淀離心機(jī)廠)，電熱恒溫水浴箱(北京DR-HW-I型)，紫外線可見(jiàn)分光光度計(jì)(北京TU-1800PC型)，全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)產(chǎn)Backman DXC800)，辛伐他汀。

1.4.2 血清標(biāo)本采集及檢測(cè) 所有CHF患者均于治療前后、正常組于入選后次日隔夜空腹取外周靜脈血10 mL，置于密閉干燥管中，注入10%乙二胺四乙酸二鈉30 μL和抑肽酶 40 μL，混勻，2 h內(nèi)于 4 ℃、3 000 r/min離心10 min，分離血清，立即凍存于-80℃低溫冰箱中備用。用分光光度法測(cè)定對(duì)硝基酚(黃色化合物，在412 nm處有吸收峰)的生成量，反映PON-1的活性水平;TAS全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè);LPO采用氧化亞鐵-二甲酚橙分析法(FOX方法)進(jìn)行檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

3組PON-1、TAS及LPO水平變化比較見(jiàn)表1。

表13 組PON-1、TAS及LPO水平變化比較±s

表13 組PON-1、TAS及LPO水平變化比較±s

與正常組比較，*P ＜0.05;與本組治療前比較，△P ＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，#P ＜0.05

治療組(n=40)治療前 治療后 治療前 治療后 正常組(n=30)對(duì)照組(n=40)PON-1(U/L) 172.93 ±16.34* 224.54 ±13.52△# 167.91 ±15.89* 185.56 ±14.53△291.09 ±32.40 TAS(mmol/L) 1.12 ±0.09* 1.48 ±0.07△# 1.01 ±0.07* 1.21 ±0.05△ 1.64 ±0.08 LPO(mmol/L) 6.96 ±0.86* 4.05 ±0.36△# 6.74 ±0.64* 5.43 ±0.65△3.87 ±0.56

由表1可見(jiàn)，2組治療前PON-1、TAS及LPO水平與正常組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。2組治療后PON-1、TAS及LPO水平與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且2組治療后組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組改善優(yōu)于對(duì)照組。

3 討論

CHF是一種復(fù)雜的臨床癥狀群，為各種心臟病的嚴(yán)重階段，發(fā)病率高，危害性大，預(yù)后不良。氧化應(yīng)激是指機(jī)體活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)和活性氮簇(reactive nitrogen species，RNS)產(chǎn)生過(guò)多或清除能力下降，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致潛在性損傷的病理過(guò)程［4］。氧化應(yīng)激主要通過(guò)氧化作用誘導(dǎo)血管基因表達(dá)，促進(jìn)局部炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖，從多方面參與動(dòng)脈粥樣硬化及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生與發(fā)展。長(zhǎng)時(shí)間心肌缺血缺氧時(shí)，腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)生成減少，細(xì)胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)超載，單電子還原生成氧自由基增多;神經(jīng)內(nèi)分泌激活，兒茶酚胺產(chǎn)生增加，自氧化產(chǎn)生大量ROS;ATP降解產(chǎn)物增多，Ca2+依賴性蛋白水解酶激活，最終產(chǎn)生大量氧陰離子(O2-)。ROS的大量產(chǎn)生直接損傷心肌細(xì)胞及其超微結(jié)構(gòu)，破壞膜完整性，從而心肌舒縮功能障礙［5-6］，影響心力衰竭的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)代研究表明，心力衰竭伴隨著氧化應(yīng)激水平升高，二者呈正相關(guān)［7］。

PON-1又稱芳香基二烷基磷酸酯酶(aryldial-kylphosphate)，是高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C)的重要組成部分，主要在肝臟合成，能水解有機(jī)磷酸鹽、芳香酯、內(nèi)酯以及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)中脂質(zhì)過(guò)氧化物等多種底物［8］?，F(xiàn)代研究證實(shí)，PON-1可通過(guò)抑制HDLC脂質(zhì)過(guò)氧化，抑制泡沫細(xì)胞及粥樣斑塊的形成［9］，減少巨噬細(xì)胞煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶亞基p47phox向細(xì)胞膜易位，抑制NADPH氧化酶活性，減弱巨噬細(xì)胞釋放氧自由基和氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的能力［10］等機(jī)制降低機(jī)體氧化應(yīng)激水平。氧化應(yīng)激水平增強(qiáng)可減弱PON-1活性，二者相互作用，影響心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。

辛伐他汀是甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，不僅可以降低血清中膽固醇，尚具有降低金屬蛋白酶活力、抗感染、提高一氧化氮(NO)生物利用度、修復(fù)受損血管內(nèi)皮、抗血栓、改善纖溶和神經(jīng)保護(hù)等多效性作用［11］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，他汀類藥物能夠減少三磷酸鳥苷結(jié)合蛋白的異戊烯化，減少血管平滑肌和心肌細(xì)胞中NADPH氧化酶相關(guān)的ROS產(chǎn)生，從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)心肌細(xì)胞有保護(hù)作用［12］。

本研究結(jié)果顯示，CHF患者血清PON-1及TAS水平明顯降低，LPO水平明顯升高，應(yīng)用辛伐他汀治療后，患者血清PON-1及TAS水平升高，LPO水平下降，提示CHF患者機(jī)體處于氧化反應(yīng)增強(qiáng)狀態(tài)，而辛伐他丁可以提高機(jī)體的抗氧化能力。大量的LPO及ROS可以不斷地加速心力衰竭的進(jìn)展，而他汀類藥物通過(guò)其升高血清PON-1水平、降低氧化反應(yīng)來(lái)阻止 ROS的產(chǎn)生，從而改善心功能［13］。

［1］Aviram M，Rosenblat M.Paraoxonase 1，2，and 3，oxidative stress，and macrophage foam cell formation during atherosclerosis development［J］.Free Radic Biol Med，2004，37(9):1304-1316.

［2］Shanes JG，Minadeo KN，Moret A，et al.Statin therapy in heart failure:Prognostic effects and potential mechanisms［J］.Am Heart J，2007，154(4):617-623.

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).慢性心力衰竭診斷治療指南［J］.中華心血管病雜志，2007，35(12):1076-1095.

［4］李鵬.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病氧化應(yīng)激與抗氧化治療研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2009，15(10):1476-1479.

［5］Khatri JJ，Johnson C，Magid R，et al.Vascular oxidant stress enhances progression and angiogenesis of experimental atheroma［J］.Circulation，2004，109(4):520-525.

［6］羅義，查道剛，黃曉波，等.心肌頓抑中的氧化應(yīng)激作用及氨基胍干預(yù)的效果［J］.中華高血壓雜志，2007，15(8):670-674.

［7］閻書彩，田惠玉，連曉芳，等.血漿B型腦鈉肽和氧化應(yīng)激水平變化與慢性心力衰竭嚴(yán)重程度相關(guān)性的研究［J］.河北醫(yī)藥，2010，32(6):669-670.

［8］Thomàs-MoyàE，Nadal-Casellas A，Gianotti M，et al.Timedependent modulation of rat serum paraoxonase 1 activity by fasting［J］.Pflugers Arch，2007，453(6):831-837.

［9］Rosenblat M，Hayek T，Aviram M.Anti-oxidative effects of pomegranate juice(PJ)consumption by diabetic patients on serum and on macrophages［J］.Atherosclerosis，2006，187(2):363-371.

［10］Hayek T，Kaplan M，Kerry R，et al.Macrophage NADPH oxidase activation，impaired cholesterol fluxes，and increased cholesterol biosynthesis in diabetic mice:a stimulatory role for D-glucose［J］.Atherosclerosis，2007，195(2):277-286.

［11］趙紅寧，劉英.辛伐他汀對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和血脂的影響［J］.華北國(guó)防醫(yī)藥，2009，21(2):31-33.

［12］Franzoni F，Quinones-Galvan A，Regoli F，et al.A Comparative study of the in vitro antioxidant activity of statins［J］.Int J Cardiol，2003，90(2-3):317-321.

［13］常廣磊，張冬穎，劉劍.他汀類藥物治療慢性心力衰竭的研究進(jìn)展［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2009，30(3):518-521.

Effect of Simvastatin on serum paraoxonase-1 and oxidative stress levels in patients with chronic heart fail-ure

GU Cangyan*，SHANG Zhanduo，WANG Shuai，et al.*ICU，F(xiàn)irst Hospital of Xinji City，Hebei，Xinji052360

ObjectiveTo investigate the effect of Simvastatin on serum paraoxonase-1 and oxidative stress levels in patients with chronic heart failure.Methods80 chronic heart failure patients with cardiac function gradeⅣ were randomly divided into control group(n=40)and treatment group(n=40).The control group

of conventional triple basic therapy.Patients in treatment group were treated by Simvastatin，20 mg，once a day on the basis of treatment of control group.The course was 2 days in two groups.30 healthy volunteers at the same period were selected as normal control group.Serum paraoxonase-1(PON-1)was measured by spectrophotometry.Total antioxidant status(TAS)was detected by automated analyzer.Lipid peroxide(LPO)was measured by FOX before and after treatment.ResultsSerum PON-1 and TAS in treatment group and control group were lower than those in normal control group before treatment(P＜0.05).The level of LPO was higher(P＜0.05).The levels of serum PON-1 and TAS after treatment were increased as compared with those before treatment in treatment group and control group(P＜0.05).LPO was decreased after treatment(P＜0.05).The improvement of levels of PON-1，TAS and LPO in treatment group were superior to those in control group(P＜0.05).ConclusionSimvastatin may increase the level of serum paraoxonase-1，regulate the body＇s oxidative stress level，and improve the prognosis of chronic heart failure.

Myocardial failure;Chronic disease;Paraoxonase-1

R541.61;R345.61;R977.3

A

1002-2619(2011)11-1752-03

1 河北省辛集市第一醫(yī)院內(nèi)科，河北 辛集 052360

2 河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院ICU，河北 石家莊 050031

谷藏言(1966—)，女，副主任醫(yī)師，碩士。從事內(nèi)科臨床工作。

2011-09-02)