馬慧香 包志淑 徐朝霞 孫莉

單純皰疹病毒性角膜炎(Herpes simplex keratitis，HSK)是由單純皰疹病毒Ⅰ型(herpes simplex virus type 1，HSV-1)引起的角膜致盲性眼病之一，近年來發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)。HSK易反復(fù)發(fā)作、病程遷延，可供選擇的藥物較少。目前，臨床上應(yīng)用的抗HSV藥物絕大多數(shù)為針對(duì)單純皰疹病毒DNA聚合酶的核苷類衍生物，長期使用容易引起病毒的耐藥性和角膜上皮毒性，我們以中藥莪術(shù)油制成眼用凝膠治療HSK，取得了滿意的療效，報(bào)告如下。

1 實(shí)驗(yàn)器材

1.1 莪術(shù)油眼用凝膠的制備 取卡波姆940 NF(美國GF.古利德公司)，加入甘油、研磨、充分潤濕后加蒸餾水約200 ml，浸泡過夜;取莪術(shù)油(浙江瑞安制藥廠)2 ml置干燥燒杯中，加入吐溫80;另取氯化鈉、羥苯乙酯加入約200 ml熱注射用水中溶解，趁熱(約70℃)過濾至上述溶液中，再將其加入卡波姆凝膠基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢柘掠?.5 mol/L NaOH調(diào)pH至7.4，至凝膠狀，加入注射用水至全量，攪拌均勻后百級(jí)凈化環(huán)境下分裝。

1.2 刺激性實(shí)驗(yàn)

健康家兔6只，體重2～3 kg，將試品滴入其左眼內(nèi)，生理鹽水點(diǎn)入右眼內(nèi)。用藥后 1、2、4、8、24 h，48 h，72 h 觀察動(dòng)物

反應(yīng)并重復(fù)點(diǎn)眼試驗(yàn)。結(jié)果左眼未見角結(jié)膜充血、水腫、潰瘍、混濁等刺激性反應(yīng)。健康受試者5人，4次/d用試品點(diǎn)眼，連續(xù)一周，受試者眼部均無不適感。

1.3 資料與方法

1.3.1 一般資料 選擇2009年10月至2010年10月在我院門診就診的上皮型單純皰疹病毒性角膜炎患者68例68眼，其中男38例，女32例，平均年齡34.5±8.4(26～67)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①有感冒、發(fā)熱或特定的發(fā)病誘因;②角膜知覺減退，結(jié)膜輕中度充血;③角膜上皮呈樹枝狀或地圖狀改變，角膜基質(zhì)無明顯水腫混濁;④角膜熒光素染色陽性;⑤IFA檢測(cè)HSV-1陽性。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組34例，其中男20例、女14例，年齡26～64歲;對(duì)照組34例，其中男18例、女16例，年齡28～67歲;兩組患者年齡、性別、病程方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3.2 治療方法 隨機(jī)分組，雙盲法。治療組予莪術(shù)油眼用凝膠點(diǎn)眼;對(duì)照組予阿昔洛韋眼膏點(diǎn)眼，4次/d，療程2周。

1.3.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈:自覺癥狀及角膜刺激癥狀消失，熒光染色陰性;好轉(zhuǎn):上述各項(xiàng)指標(biāo)均有明顯減輕或好轉(zhuǎn);無效:用藥2周無明顯好轉(zhuǎn)，炎癥未減輕。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，兩組治愈率和有效率經(jīng)Fisher精確概率檢驗(yàn);計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效 治療組:34例中，治愈32例、好轉(zhuǎn)2例、無效0例，有效率100%，治愈率94.1%;對(duì)照組:34例中，治愈30例、好轉(zhuǎn)2例、無效2例，有效率94.1%，治愈率88.27%。兩組治愈率和有效率經(jīng)Fisher精確概率檢驗(yàn)，P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

2.2 療程 治療組:治愈療程最短天數(shù)7 d，最長天數(shù)14 d，平均9.77±2.03 d;對(duì)照組:治愈療程最短天數(shù)10 d，最長天數(shù)21 d，平均13.44±3.31 d。兩組療程經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，t=5.527，P＜0.001，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

表1 莪術(shù)油與ACV治療HSK療效比較

表2 莪術(shù)油與ACV治療HSK療程比較

2.3 不良反應(yīng) 治療組34例患者接受治療期間未見局部不良刺激感，點(diǎn)眼后潤滑舒適;臨床觀察治療中未見全身不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

單純皰疹病毒I型(HSV-1)引起的單皰病毒性角膜炎(Herpes simplex keratitis，HSK)反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致嚴(yán)重的視功能障礙［1］，是角膜病治療的難點(diǎn)和重點(diǎn)。HSV-1在角膜原發(fā)感染后能在三叉神經(jīng)節(jié)和角膜內(nèi)形成潛伏感染，當(dāng)機(jī)體在生理或心理應(yīng)激下免疫功能失調(diào)時(shí)，潛伏的病毒會(huì)重新開始復(fù)制，引起感染復(fù)發(fā)。目前HSK的治療主要以核苷類抗病毒藥物為主，但長期反復(fù)使用后，容易產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象和上皮毒性。已有大量文獻(xiàn)報(bào)道［2］從臨床標(biāo)本中分離出耐藥株，并可用藥物誘導(dǎo)的方法培養(yǎng)出耐藥株。

祖國醫(yī)學(xué)中有很多中藥有良好的抗HSV-1作用，且作用機(jī)理多靶點(diǎn)，同時(shí)中藥具有資源豐富、富含多種活性成分、可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、能阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞組織、對(duì)正常細(xì)胞毒性小等優(yōu)點(diǎn)，為研究和開發(fā)新的防治單純皰疹病毒的藥物提供了廣闊的前景。選用“溫郁金”中提煉出的莪術(shù)油為原料，卡波姆為賦形劑，制備了莪術(shù)油眼用凝膠，觀察其對(duì)HSK的治療作用。臨床上HSK分為上皮型、基質(zhì)型和內(nèi)皮型三種，后兩種類型HSK眼部體征復(fù)雜多變，且常伴有前節(jié)葡萄膜炎的病理表現(xiàn)，治療上除局部抗病毒外尚需輔以激素或全身抗病毒藥物的應(yīng)用，故我們選擇上皮型HSK，以便可單用莪術(shù)油凝膠點(diǎn)眼和阿昔洛韋眼膏點(diǎn)眼治療做對(duì)照研究，最大限度排除混雜因素的影響，取得了滿意的療效觀察結(jié)果。

莪術(shù)油主要成分莪術(shù)醇對(duì)病毒有直接抑制作用［3］，將其制成眼用凝膠用于治療HSK尚未見報(bào)道。臨床觀察顯示，莪術(shù)油眼用凝膠對(duì)上皮型 HSK治愈率為94.12%、有效率100%、平均療程9.77 d，治療效果等同于阿昔洛韋眼膏，但病程較對(duì)照組明顯縮短。分析原因，首先，莪術(shù)油抗病毒機(jī)制不同于阿昔洛韋(ACV)等目前常用的抗病毒化學(xué)藥物，當(dāng)因反復(fù)用藥造成病毒對(duì)阿昔洛韋耐藥時(shí)，對(duì)莪術(shù)油仍保持敏感，從而顯示其較強(qiáng)的抗HSV作用。莪術(shù)油還有止痛、消腫、活血化瘀作用，可在短時(shí)間消除結(jié)膜的充血和水腫癥狀，減輕感染的炎癥反應(yīng)［3］。其次，我們選用了卡波姆作為賦形劑。眼科局部滴眼制劑目前主要有水劑、油劑、眼膏等。這些劑型在某種程度上都存在著不足:水劑、油劑存在滯留時(shí)間短、生物利用度低等缺點(diǎn)，因此治療時(shí)需要頻繁點(diǎn)眼，且在眼深部組織難以獲得有效的藥物濃度［4］;眼膏劑型使用不舒適，有視覺模糊現(xiàn)象，患者依從性差。用卡波姆作為基質(zhì)制成眼用凝膠劑型，透明性好，用后不影響視線;能延長藥物在角膜的滯留時(shí)間，增加藥物的吸收，可維持穩(wěn)定的釋藥速度。此外卡波姆有很強(qiáng)的吸水性，可潤滑眼表，保持淚膜穩(wěn)定性，從而促進(jìn)損傷角膜上皮的修復(fù)。經(jīng)莪術(shù)油治療的病例未見不良反應(yīng)。

研究證實(shí)莪術(shù)油眼用凝膠治療HSK治愈率高且無毒副作用、見效快、療程短、消炎止痛、活血化瘀，在臨床推廣有明顯的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益，為臨床治療HSK提供了一種較理想的抗病毒藥物。

［1］鄭秀峰，韓金祥.單純皰疹病毒研究現(xiàn)狀.中國麻風(fēng)皮膚病雜志，2008，24(5):370-373.

［2］鄭波，王千秋.單純皰疹病毒耐藥的流行趨勢(shì)及其耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展.國際皮膚性病學(xué)雜志，2006，32(5):318-322.

［3］梁廣，黃志鋒，李校堃，楊樹林.莪術(shù)油的藥理學(xué)及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，26(12):1541-1543.

［4］ZHANG J J，GAO C F，WANG L Y.Occlar pharmacokinetics and bioavailability of 02%ganciclovirin-situ gelling eye drops.Chin.J.Ophthalmol，2006，42(7):637-641.

［5］寧黎麗.眼用即型凝膠特點(diǎn)及研發(fā)過程中需關(guān)注的問題.中國新藥雜志，2007，16(13):988-990.